CIRROSIS BILIAR PRIMARIA. Dra. María Elena Sixto Definición: La cirrosis biliar primaria es una enfermedad hepática colestásica crónica progresiva que afecta a los conductos biliares interlobulillares e intraseptales. Descripción: La cirrosis biliar primaria es una enfermedad hepática crónica, potencialmente fatal, que afecta sobre todo a las mujeres en la 5ª década de su vida. Se caracteriza por una destrucción crónica de las células epiteliales de los conductos biliares intrahepáticos ( colangiocitos) y un elevado título de anticuerpos antimitocondriales. En sus estadios finales, se desarrolla fibrosis, cirrosis e hipertensión portal que pueden llevar a una muerte temprana a menos que se lleve a cabo un tratamiento eficaz o un transplante de hígado. La enfermedad es poco común, con una prevalencia estimada de 50 a 150 casos por millón. Más del 90% de los casos se observan en mujeres de unos 50 años de edad. Etiopatogenia: No se conoce con exactitud la etiopatogenia de ésta enfermedad, aunque existen evidencias a favor de un origen autoinmune. En efecto, son hallazgos característicos de la enfermedad anormalidades de los sistemas inmunológicos humorales y celulares ( niveles séricos aumentados de inmunoglobulinas IgM, múltiples tipos de anticuerpos circulantes, granulomas en el hígado y en los nódulos linfáticos regionales, alteraciones de la distribución y reactividad de linfocitos B y T y, por último, la presencia concomitante de alguna otra enfermedad autoinmune como tiroiditis autoinmune, fenómeno de Raynaud, esclerodermia, queratoconjuntivitis seca o síndrome CREST). Como consecuencia de la destrucción de las células epiteliales son igualmente destruidos los conductos biliares de tamaño pequeño y mediano, estableciéndose una colestasis crónica. Una vez destruidos, no es posible la regeneración de dichos conductos. Síntomas Clínicos: En el 25% de los casos, la cirrosis biliar primaria se descubre accidentalmente al llevar a cabo una analítica sanguínea de rutina observándose un aumento de la fosfatasa alcalina. Aunque inicialmente asintomática, al progresar los pacientes muestran fatiga ( 65% de los casos ) que puede llevar a ser discapacitante y que puede ir acompañada de depresión y de un desorden obsesivo-compulsivo. Se desconoce el mecanismo por el cual aparece la fatiga, aunque algunos sugieren que puede deberse a anormalidades del eje hipotalámico-pituitario-adrenal, a una reducción de la liberación de serotonina y a un aumento de la producción de citokinas proinflamatorias. El prurito se presenta en el 55% de los casos y no parece relacionarse con el curso de la enfermedad.
A medida que la enfermedad progresa pueden aparecer otros síntomas como ictericia, hepatomegalia, xantelasmas y hepatoesplenomegalia. Además pueden presentarse otras manifestaciones clínicas inespecíficas, como anorexia ( 22% ), pérdida de peso y dolores osteomusculares difusos ( 16% ) así como manifestaciones del compromiso hepático: hemorragias digestivas por sangrado de várices esofágicas, ascitis, esteatorrea, osteoporosis, encefalopatía, etc. La cirrosis biliar primaria puede ocasionar una serie de complicaciones, de las cuales las más importantes son la osteopenia, el prurito, la deficiencia de vitaminas liposolubles. Muchos de los pacientes con cirrosis biliar primaria muestran una osteopenia, en la que la osteoporosis es superior a la osteomalacia. En algunos casos, la mineralización defectuosa del hueso se debe a una malabsorción de la vitamina D, pero las causas de la osteoporosis son inciertas. De igual forma son inciertas las causas del prurito: algunos investigadores lo atribuyen a la acumulación de ácidos biliares en la piel, mientras que otros lo relacionan con la liberación de opiáceos endógenos. La deficiencia de vitaminas liposolubles es común en los pacientes con cirrosis biliar primaria, en particular de vitaminas A, D y K, con aparición de hipotrombinemia en éste último caso. En el 85% de los pacientes se observa hipercolesterolemia e hiperlipidemia, aunque no parece haber en mayor riesgo de arteriosclerosis. También es frecuente la esteatorrea que puede deberse a distintas causas, como son la disminución del aporte de ácidos biliares o a una insuficiencia pancreática exócrina. Diagnóstico: Las pruebas del laboratorio muestran clara evidencia de colestasis. La fosfatasa alcalina alcanza un nivel muy elevado ( + 400-600 mu/ml.). La gammaglutamiltransferasa se eleva considerablemente; la bilirrubina y las transaminasas sólo se elevan discretamente. Puede observarse niveles de inmunoglobulinas de tipo IgM, muy elevados, aunque dado que éste hallazgo no es constante no tiene valor diagnóstico. El marcador serológico más importante es la presencia de anticuerpos antimitocondriales, que se encuentran presentes en casi el 100% de los pacientes. Esta presencia es diagnóstica para cirrosis biliar primaria. La histología se caracteriza por la destrucción progresiva del epitelio biliar; las células epiteliales están aumentadas de volumen, y son irregulares y más eosinófilicas. De acuerdo con los hallazgos, la histología permite clasificar la enfermedad en cuatro estadios denominados de Ludwing: En el estadio I hay una destrucción inflamatoria de los conductos biliares intrahepáticos de un tamaño de hasta 100 um. El parénquima hepático no suele estar afectado. ( estadio portal de Ludwing )
Durante el estadio II, la inflamación se extiende desde el tracto portal hasta el parénquima hepático. Puede verse la destrucción de conductos biliares con proliferación de conductillos biliares. ( estadío periportal de Ludwing ) En el estadio III la característica más importante es la fibrosis y cicatrización con compromiso linfocítico de las áreas portales y periportales ( estadio septal de Ludwing ) El estadio IV es una cirrosis con tabiques fibrosos y nódulos regenerativos. En los estadios más avanzados se observa la desaparición de los conductillos biliares. Tratamiento: No existe un tratamiento que lleve a cabo la curación o remisión completa de la enfermedad. El fármaco más eficaz es el acido ursodesoxicólico, aunque también algunos fármacos inmunosupresores han mostrado resultados prometedores. El ácido ursodesoxicólico o ursodiol es un fármaco muy beneficioso para los pacientes con cirrosis biliar primaria, en particular cuando están en los estadios I Y II: Las dosis de éste fármaco de 13 a 15 mg/kg/ día están asociadas a una mejoría significativa de la supervivencia sin transplante y mejorías clínica y bioquímica. Recientemente se ha publicado varios estudios en el que el ácido ursodesoxicólico fue administrado con fenofibrato o bezafibrato, dos derivados del ácido fíbrico que se utilizan en el tratamiento de las hiperlipidemias. Aunque el número de pacientes en éstos estudios es limitado y la duración de los estudios breves, parece ser que la combinación de ácido ursodesoxicólico y bezafibrato ( 600mg + 400 mg/ día respectivamente ) o de ácido ursodesoxicólico y fenofibrato ( 600 mg + 100 mg/día, respectivamente ) pueden ser consideradas como alternativas interesantes cuando el ácido ursodesoxicólico sólo no es suficiente para detener la progresión de la enfermedad. Inmunosupresores: Se han utilizado con resultados poco consistentes fármacos inmunosupresores como la azatioprina, la ciclosporina, la D-penicilamina, el metotrexato o la colchicina. Los corticoides parecen mejorar los parámetros histológicos y bioquímicos, pero su uso puede verse limitado por sus efectos óseos. Transplante hepático: El transplante de hígado es el tratamiento de elección en los pacientes con cirrosis biliar avanzada. El transplante debe ser considerado cuando los niveles de bilirrubina sérica son mayores a 8.5 mg/dl. o cuando los pacientes muestran
evidencias de una enfermedad hepática descompensada. El pronóstico después del transplante hepático es excelente, con una supervivencia al cabo de un año de más del 90% y a los 3-5 años de un 70%. Tratamiento de las complicaciones: La osteoporosis postmenopáusica en mujeres con cirrosis biliar primaria las hace muy propensas a las fracturas. En éstas enfermas, los estrógenos son útiles para corregir la osteoporosis aunque éstos fármacos deben manejarse con suma precaución dado que pueden inducir colestasia. Los bifosfonatos como el alendronato o etidronato han mostrado resultados prometedores, aunque la experiencia clínica es todavía limitada. La calcitonina, que inhibe la resorción ósea no parece producir ningún beneficio a quienes presentan osteoporosis colestásica. El tratamiento del prurito se basa fundamentalmente en el uso de antihistamínicos, pero estos solo alivian este síntoma en el 50% de los casos. La colestiramina, ha sido utilizada con frecuencia, pero las dosis son muy elevadas ( 3 a 12 g/día ) y para muchos enfermos éste fármaco es difícil de usar y produce muchas reacciones adversas. La rifampicina, en dosis de 300 a 600 mg/ día por vía oral administradas en varias tomas puede ser muy útil, por ser sus efectos muy rápidos y prolongados. Desgraciadamente este fármaco puede producir aplasias de la médula ósea, por lo que muchos autores no recomiendan su uso. Finalmente, la deficiencia de vitaminas liposolubles se corrigen mediante la administración de suplementos vitamínicos. Evolución natural y pronóstico: La evolución natural de ésta enfermedad es lenta y la progresión se manifiesta a lo largo de muchos años. Los determinantes más fiables del pronóstico de los pacientes con cirrosis biliar primaria son los niveles de bilirrubina y el índice de riesgo R de la clínica Mayo. Los datos obtenidos de numerosas publicaciones indican que cuando los valores de la bilirrubina están constantemente por encima de 2, la supervivencia es de 4.1 años, mientras que si estos valores son de más de 6 mg/dl y mayor de 10 mg/dl, la supervivencia cae a 2.1 y 1.4 años respectivamente. Referencias: YHOo, J Neuberger. Options for Treatment of Primary Biliary Cirrosis. Drugs 2004; 64 (20); 2261-2271 Ja Talwalkar, KD Lindor: Primary biliary cirrhosis. Lancet, 7/5/2003, Vol, 362 Issue 9377, p-53-62 MI Prince, DEJ Jones: Classic diseases revisited; Primary biliary cirrhosis; new perspectives in diagnosis and treatment. Postgrad Med.J. ( 2000) 76, 199-206
MM. Kaplan: Primary biliary cirrhosis. New England J.Med. ( 1996 ) Volume 335 Number 21 p 1570-1580. Kazufumi Dohmen, Toshihiko Mizuta, Makoto Nakamuta, Naoya Shimohashi, Hiromi Ishibashi, Kyosuke Yamamoto. Fenofibrate for patients with asymptomatic primary biliary cirrhosis. World J Gastroenterol. 2004 March 15;10(6): 894-898. Actualización a cargo de la Dra. SIXTO MARIA ELENA. Médica Gastroenteróloga Mat.Esp. 01703994