Servicio del Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. España Desde la época de Galeno, hace ya más de 2.000 años, se conoce que la leche puede inducir diarrea y otros síntomas gastrointestinales en determinadas personas. Las primeras observaciones de que la lactosa producía diarrea en perros datan de 1860 y fue en 1958 cuando Durand describió que la intolerancia a la lactosa se asociaba con diarrea crónica en el lactante. Estudios posteriores confirmaron que esta malabsorción se debía a una deficiencia de las enzimas que desdoblan los azúcares y en 1963 se publicaron las primeras observaciones sobre la malabsorción de lactosa en adultos. En la actualidad, se estima que las dos terceras partes de la población adulta mundial son intolerantes a la lactosa 1. LACTOSA Y LACTASA La lactosa es un disacárido compuesto por galactosa y glucosa, que se encuentra en la leche de los mamíferos con una concentración inversamente relacionada con su contenido graso y proteínico. Para su absorción, la lactosa precisa de un primer paso de hidrólisis, que se lleva a cabo en el intestino delgado por una beta-galactosidasa, la lactasa-florizina hidrolasa, más conocida como lactasa. La lactasa se localiza en el borde de cepillo del epitelio intestinal, con una actividad máxima en el yeyuno y en zonas más bajas en el duodeno y el íleon. Situada en la superficie de las vellosidades, es más vulnerable al daño mucoso que otras disacaridasas localizadas en la profundidad 2. La actividad lactasa está genéticamente determinada; el gen que la codifica se localiza en el brazo largo del cromosoma 2, y presenta un típico patrón durante la vida de los mamíferos 3. En el desarrollo prenatal la lactasa aparece a partir de la octava semana, para alcanzar valores propios del adulto casi al final del embarazo. En el intestino del lactante y del niño pequeño todas las disacaridasas tienen valores similares a los del adulto. A partir de los 2 años, al igual que ocurre en los mamíferos, la actividad de la lactasa desciende bruscamente para llegar hasta el 5-10% de los valores del lactante en la época escolar y la adolescencia 4. La persistencia de la actividad de la lactasa pasada esta edad se observa en determinadas etnias y zonas geográficas. En concreto, en el norte y centro de Europa, el norte de África y Arabia, donde ancestralmente se continuó la toma de leche tras el destete, la actividad de la lactasa se mantiene en la edad adulta 5,6. Por el contrario, en las culturas sin relación con animales productores de leche, como la china, la japonesa, la india, etc., la proporción de intolerancia a la lactosa es mayor. La lactosa no es una enzima inducible por el sustrato, y las evidencias actuales disponibles indican que la persistencia o no de la actividad de la lactasa en los adultos depende de un polimorfismo genético que determina las expresiones del ARN mensajero elevadas o bajas 7. DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN La alactasia implica una ausencia total de actividad de la lactasa, mientras que la hipolactasia se refiere a la presencia de una muy baja actividad enzimática en la mucosa yeyunal. Los términos malabsorción y mala digestión de lactosa describen una escasa capacidad hidrolítica de ésta, que casi siempre implican hipolactasia. La intolerancia a la lactosa es la respuesta sintomática al consumo de lactosa, de diferente consideración e intensidad, que se produce en los pacientes con hipolactasia. Existen tres formas de intolerancia a la lactosa en función de su origen: Deficiencia congénita de la lactasa De carácter autosómico recesivo, se caracteriza por la ausencia total o una reducción importante de la lactasa desde el nacimiento y permanece durante toda la vida. Es una rara entidad con muy pocos casos documentados en el mundo, la mayoría de ellos en Finlandia. Se manifiesta con vómitos, distensión abdominal y diarrea ácida grave desde el período neonatal. El diagnóstico se basa en el déficit selectivo y permanente de la actividad de la lactasa con normalidad histológica de la mucosa intestinal 8. Deficiencia primaria de la lactasa Es la forma más frecuente y aparece generalmente después de los 2 años de edad, por lo que también se la denomina hipolactasia del adulto. El momento o la edad en la que la actividad enzimática comienza a declinar parece estar genéticamente determinado 6. En las poblaciones en que la prevalencia de hipolactasia en los adultos es alta, se ha observado que ésta comienza a manifestarse entre los 2-3 años de vida, mientras que en las poblaciones en que las cifras son inferiores podría prolongarse hasta los 11-14 años. En los grupos poblacionales de raza blanca en los que la prevalencia no supera el 25%, la actividad de la lactasa continúa hasta los 20 años de edad, el descenso comienza más tarde que en otras poblaciones, aunque nunca antes de los 4-5 años 9,10. Deficiencia secundaria de la lactasa Tiene lugar en individuos con una actividad enzimática activa, en los que la lesión difusa de la mucosa intestinal, por diversas causas (gastroenteritis, enfermedad celíaca, resección intestinal, etc.), se acompaña de una reducción de la actividad de todas las disacaridasas, aunque la lactasa es la enzima que más se afecta. La evolución de esta intolerancia secundaria dependerá de la gravedad y la duración del daño originado en la mucosa y, generalmente, es reversible una vez resuelta la enfermedad de base 11,12 (tabla I). 46 JANO 19-25 MARZO 2004. VOL. LXVI N.º 1.512 (956)
100 80 60 40 20 Intolerancia a la lactosa TABLA I Causas de hipolactasia secundaria Enteritis aguda Alergia a proteínas de leche de vaca Enfermedad celíaca Sprue tropical Enfermedad de Whipple Parasitosis intestinal (ascaridiasis, giardiasis) Alergia alimentaria Enfermedad inflamatoria intestinal Tuberculosis intestinal Enteritis necrosante Síndrome de asa ciega Linfoma intestinal Abetalipoproteinemia Síndrome del intestino corto Fármacos (neomicina, citostáticos, colchicina) Alcoholismo crónico 0 Figura 1 H 2 O Na CI Asiáticos de EE.UU. Indios de EE.UU. Negros de EE.UU. Italianos Españoles Blancos de EE.UU. Holandeses Prevalencia de intolerancia a la lactosa en el adulto. Yeyuno Lactasa Ileon nómadas africanas o Arabia Saudí), las cifras superan el 70%, e incluso llegan al 100% de la población en algunos casos 13-15. Diferentes estudios han demostrado que la prevalencia de malabsorción entre los inmigrantes de Estados Unidos refleja la frecuencia de hipolactasia de las áreas geográficas de las que emigraron, y en las poblaciones mixtas la prevalencia es intermedia entre los dos grupos parentales. En nuestro país, la prevalencia de hipolactasia es similar al resto de Europa, con cifras que oscilan entre el 13-15% observado en Barcelona hasta el 32,5% en Galicia 16,17. Los factores que determinan las cifras de prevalencia parecen estar en relación con el consumo de leche, que facilita una selección natural en favor del gen de persistencia de lactasa en los lugares de elevado consumo. En este sentido, si se comparan las áreas consumidoras de leche y las no consumidoras en el mundo, con el mapa de persistencia/deficiencia de lactasa, se observa que las áreas no consumidoras de leche coinciden con las de deficiencia de la enzima, y viceversa. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Figura 2 H 2, CO 2, CH 4 Ácidos grasos de cadena corta Heces acuosas Dolor abdominal Flatulencia H 2 Agua Colon Fisiopatología de la malabsorción de lactosa. PREVALENCIA DE HIPOLACTASIA En términos globales, se estima que dos terceras partes de la población adulta mundial son intolerantes a la lactosa, con una distribución muy variable entre las diferentes razas y áreas geográficas, e incluso entre subpoblaciones y tribus (fig. 1). En general, entre los europeos blancos y sus descendientes (norteamericanos y australianos), la prevalencia de malabsorción es habitualmente inferior al 30%, y sólo en algunos casos supera el 60%, mientras que entre las poblaciones asiáticas y africanas, con la excepción de determinadas subpoblaciones (beduinos en Jordania, algunas tribus En la raza blanca, la intolerancia de la lactosa suele manifestarse entre los 5 y los 70 años, con una máxima incidencia en la tercera y cuarta décadas de la vida. Los síntomas comienzan alrededor de una hora después de la ingestión del umbral de lactosa con espasmos intestinales, dolor y distensión de grado leve-moderado, que ceden al cabo de un período breve con la expulsión de flatos y heces líquidas. El patrón y la gravedad de los síntomas son variables según la cantidad y la frecuencia del consumo de lactosa. Esta sintomatología tiene lugar cuando el contenido de lactosa en la dieta excede la capacidad hidrolítica de la lactasa. La lactosa no hidrolizada permanece en el yeyuno, donde ejerce un efecto osmótico, y pasa al colon, donde las bacterias de la flora intestinal la fermentan, por lo que se producen gases y ácidos grasos de cadena corta (AGCC) que aumentan la carga osmótica 18 (fig. 2). Estos AGCC son absorbidos en el colon junto con sodio y agua, pero si se excede la capacidad de absorción del colon se produce la diarrea. También tiene lugar una dilatación de la luz intestinal que induce un incremento de la motilidad que frena aún mas la hidrólisis, al disminuir el tiempo de contacto entre la lactosa y la lactasa residual. Parece que la flatulencia y la hinchazón abdominal tienen lugar cuando la velocidad de producción de los gases excede la capacidad de utilización y absorción por las diferentes bacterias de la flora intestinal 19-21. El aumento de la velocidad del vaciamiento gástrico y del tránsito intestinal también influye en la metabolización de la lactosa y, por tanto, en el desarrollo de los síntomas. Otro factor determinante es la dosis de lactosa, si bien no hay consenso de la dosis mínima que se puede tolerar. Se ha constatado (957) JANO 19-25 MARZO 2004. VOL. LXVI N.º 1.512 47
que la ingestión de 50 g de lactosa determina síntomas en el 80-100% de los pacientes con hipolactasia; en cambio, incluso en pacientes que se consideran muy intolerantes, la ingesta de 200-250 ml de leche (5 g) puede no asociarse casi con síntomas 22. Igualmente, se desconoce por qué algunos individuos con actividad enzimática conservada presentan síntomas abdominales tras la ingestión de lactosa y, en cambio, ciertos pacientes con hipolactasia no desarrollan ningún síntoma. 60 40 20 Eliminación de H 2 en el aliento (partes por millón) Leche Yogur DIAGNÓSTICO La hipolactasia es una entidad común y benigna que determina, como hemos visto, síntomas abdominales inespecíficos. En primer lugar, es importante realizar una detallada historia clínica. Si el paciente nos relaciona su sintomatología con la toma de leche, la respuesta sintomática tras la retirada de ésta puede ser suficiente, ya que la confirmación del laboratorio no está indicada en todos los pacientes. La selección del método diagnóstico depende de las características del paciente, del objetivo terapéutico y de los medios disponibles (tabla II). En los sujetos intolerantes, tras la toma de lactosa, las deposiciones son ácidas, por lo que el análisis del ph de las heces (menor de 5,5) es un indicador altamente sugestivo pero no sensible de malabsorción de lactosa. La biopsia peroral de la mucosa yeyunal y el estudio enzimático posibilitan la determinación directa de disacaridasas. Es diagnóstica de hipolactasia cuando la actividad de la lactasa es inferior a 10 U/g con una mucosa intestinal normal. Es la prueba de referencia para el resto de los métodos diagnósticos, pero al precisar de un procedimiento agresivo de biopsia (cápsula de Crosby o endoscopia) y de un laboratorio especializado cada vez se utiliza menos. La prueba de tolerancia, o curva de lactosa, valora la actividad de la lactasa midiendo la elevación de la glucemia cada 20 o 30 min durante 2 h, tras la toma de 50 o 100 g de lactosa. Se considera normal una elevación de 20 mg/dl sobre la cifra basal. Es una prueba sencilla y poco costosa, pero que tiende a dar resultados equívocos y que resulta molesta para el paciente, por lo que en la actualidad ha sido reemplazada por las pruebas del aire espirado. La prueba de hidrógeno espirado es hoy la técnica más utilizada. Se basa en el hecho de que la lactosa no hidrolizada es metabolizada en el colon, y produce diferentes metabolitos además de CO 2 y H 2. Ambos se absorben y son eliminados por los pulmones, por lo que se puede determinar el H 2 mediante cromatografía de gases y lectores electroquímicos. Tras la toma de 50 g de lactosa diluidos en 250 ml de agua se miden los valores de hidrógeno a los 30, 60, 90 y 120 min. Un aumento por encima de 20 partes por millón sobre el valor basal se considera una prueba positiva indicadora de malabsorción de lactosa. También es positiva en situaciones de sobrecrecimiento bacteriano e infecciones respiratorias y puede variar con el consumo de tabaco, el sueño, el ejercicio y las situaciones de hiperventilación. La aparición de diarrea tras la toma de la lactosa o el tratamiento previo con antibióticos puede inducir falsos negativos. Es una prueba sencilla e inocua, con una sensibilidad del 96-98% y una especificidad del 69%, que ha condicionado su utilización como prueba de elección en la práctica clínica. La determinación de la excreción urinaria de galactosa tras la ingesta de lactosa oral es otro método indirecto que podemos utilizar para evaluar la digestión de lactosa 23-25. TRATAMIENTO 0 Figura 3 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Horas Eliminación de H 2 en el aliento de pacientes con déficit de lactasa. Tomado de Kolars et al 30. TABLA II Métodos diagnósticos de hipolactasia Test en heces ph fecal, cuerpos reductores Métodos invasivos Determinación directa de disacaridasas Test de tolerancia a la lactosa En sangre Curva de lactosa Test de tolerancia a lactosa con etanol En aire espirado Test de hidrógeno espirado tras la ingesta de lactosa Determinación de 14 CO 2 tras la ingesta de 14 C-lactosa Determinación 13 CO 2 tras la ingesta de 13 C-lactosa En orina Determinación de galactosa urinaria total o cocientes galactosa/creatinina y lactosa/galactosa La base del tratamiento de la hipolactasia es la restricción de la lactosa en la dieta, que depende del grado de intolerancia, si bien algunos estudios recientes han observado que la ingesta de una taza de leche o de la cantidad equivalente de lactosa no desencadena manifestaciones sintomáticas en las personas que presentan malabsorción 26. La leche es la fuente principal de la lactosa, pero también está presente en cantidades considerables en otros productos lácteos, como los helados y el requesón, entre otros, y se incluye, además, como excipiente en la composición de una variedad amplia de productos alimentarios y medicamentos. Las estrategias que se contemplan en el tratamiento dietético de la intolerancia a la lactosa incluyen, en algunos casos, restricciones en el consumo de leche y su sustitución por fuentes alternativas de calcio; en otros, la adición de lactasa comercial a la leche y su posterior incubación durante varias horas, y en otros, la ingestión de lactasa con estabilidad suficiente para superar la acidez gástrica 27. La mayoría de los pacientes con hipolactasia toleran 100-200 ml de leche, lo que corresponde a unos 5-10 g de lactosa. Esto implica, como se ha demostrado en un reciente estudio, que la intolerancia a la lactosa no es un impedimento para la ingesta diaria de unos 1.500 mg de calcio 28. Además, se puede conseguir una mejor tolerancia con un retraso del vaciamiento gástrico, inducido con la adición de diferentes sustancias sólidas o la ingesta de ésta durante una comida, si se consume mayor cantidad de grasa (leche entera en vez de desnatada), si se aumenta la osmolaridad (añadiendo chocolate), o se consume mejor caliente que fría. Si los síntomas persisten en pacientes con una dieta muy restrictiva (inferior a 3 g de lactosa diaria) habrá que descartar que los síntomas puedan deberse a otra entidad. En caso de intolerancias graves, los productos lácteos fermentados y los no fermentados que contienen cultivos activos con una fuente exógena de lactasa son recomendables como sustitutos de la leche y, además de mejorar la digestión de la lactosa, son una importante fuente de proteínas y calcio. El yogur 48 JANO 19-25 MARZO 2004. VOL. LXVI N.º 1.512 (958)
es un producto de leche coagulada obtenido por fermentación láctica mediante la acción de Lactobacillus bulgaricus y Streptococcus thermophilus. Numerosos estudios han puesto de manifiesto la mejor tolerancia de estos productos lácteos fermentados 29. La cantidad de lactosa contenida en la leche y el yogur es muy similar, pero se ha comprobado mediante el test de hidrógeno en aire espirado que los sujetos con hipolactasia absorben mejor la lactosa aportada por el yogur que por la leche 30 (fig. 3). Además, el yogur produce una excelente mejoría de la capacidad tampón favorecida por la formación de micelas de caseína, el fosfato cálcico y el ácido láctico, y retrasa el tiempo de vaciamiento gástrico. En este sentido, la adición de microorganismos vivos como probióticos puede tener una enorme utilidad, por lo que son precisos más estudios para delimitar qué especies y cepas tienen mayor capacidad enzimática para la hidrólisis de la lactasa 31,32. En el tratamiento del paciente con intolerancia secundaria es crucial eliminar el agente causal del daño de la mucosa intestinal. La actividad de la lactasa se recuperará a las pocas semanas o meses, cuando se regeneren las vellosidades. Bibliografía 1. Vesa TH, Marteau P, Korpela R. Lactose intolerance. A J Clin Nutr 2000;19:165-75. 2. Arola H, Tamm A. Metabolism of lactose in the human body. Scand J Gastroenterol 1994;202(Suppl):21-5. 3. Boll W, Wagner P, Mantei N. Structure of the chromosomal gene and cdna coding for lactase-phlorizin-hydrolase in humans with adult type hypolactasia or persistence of lactase. Am J Hum Genet 1991;48:889-902. 4. Fajardo O, Naim H, Lacey S. The polimorphic expression of lactase in adults is regulated at the messenger RNA level. Gastroenterology 1994;106:1233-41. 5. Arola H. Metabolism of lactose in the human body. Scand J Gastroenterol 1994;202(Suppl):21-5. 6. Sahi T. Genetics and epidemiology of adult-type hypolactasia. Scand J Gastroenterol 1994b;202(Suppl):7-20. 7. Harvey CB, Wang Y, Hughes LA, Swallon DM, Thurrell WP, Sams VR, et al. Studies on the expression of intestinal lactase in different individuals. Gut 1995;36:28-33. 8. Asp NG, Dahlqvist A, Kuitunen P, Launiala K, Visakopp JK. Complete deficiency of brush-border lactase in congenital lactose malabsorption. Lancet 1973;2:329-30. 9. Sahi T. Hypolactasia and lactase persistence. Historical review and the terminology. Scand J Gastroenterol 1994;202(Suppl):1-6. 10. Lebenthal E, Antonowicz I, Shwachman H. Correlation of lactase activity, lactose tolerance and milk consumption in different age groups. Am J Clin Nutr 1975:28:595-600.
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