Pruebas diagnósticas y Manejo de la Intolerancia a la Lactosa, Sobrecrecimiento Bacteriano e Insuficiencia Pancreática Exocrina

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1 Pruebas diagnósticas y Manejo de la Intolerancia a la Lactosa, Sobrecrecimiento Bacteriano e Insuficiencia Pancreática Exocrina Dra. Eva Marín Serrano Médico Adjunto del Servicio de Aparato Digestivo del Hospital Universitario La Paz de Madrid.

2 Actividad acreditada por la Comisión de Formación Continuada de las Profesiones Sanitarias de la Comunidad de Madrid con 3,8 créditos Examen disponible en SANED 2015 Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación podrá ser reproducida, almacenada o transmitida en cualquier forma ni por cualquier procedimiento electrónico, mecánico, de fotocopia, de registro o de otor tipo, sin el permiso de los editores. Sanida y Ediciones, S.L. Capitán Haya, Madrid. Tel: Fax: Antón Fortuny, Edificio B, 2º-2ª Esplugues de Llobregat (Barcelona). Tel: Fax: gruposaned@gruposaned.com Soporte válido: SVR 295

3 INTOLERANCIA A LA LACTOSA La lactosa es la principal fuente de azúcar de la leche y de los productos lácteos de los mamíferos, excepto del león marino. No obstante, la lactosa está presente en algunos productos industriales en forma de conservante o aditivo, por lo que se puede encontrar en carnes procesadas (salchichas, patés), margarinas, helados, salsas, algunos fiambres y embutidos, cereales enriquecidos, sopas instantáneas, alimentos y comidas preparadas, medicamentos, etc. Es decir, la lactosa está presente no solo en la leche, sino también en una gran cantidad de productos que se consumen a diario. FISIOPATOLOGÍA: DIGESTIÓN DE LA LACTOSA La lactosa es hidrolizada en glucosa y galactosa por la enzima lactasa-floricina-hidrolasa, situada en la superficie apical del borde en cepillo de los enterocitos, en especial del yeyuno medio. La lactasa, está codificada por el gen LCT localizado en el cromosoma 2 (2q21) y se caracteriza por mostrar dos sitios activos: el primero escinde lactosa en dos monosacáridos, glucosa y galactosa, haciéndolos absorbibles por la mucosa intestinal, y la segunda hidroliza floricina. (Figura 1). Cuando la actividad de la lactasa es inadecuada, la lactosa llega sin hidrolizar al colon, donde es fermentada por la flora intestinal con la consecuente producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y gas, fundamentalmente hidrógeno (H2), dióxido de carbono (CO2) y metano (CH4). Así, la lactosa no digerida que accede al intestino grueso puede dar lugar a diarrea osmótica y los productos de su digestión bacteriana a una diarrea secretora y gas. DEFINICIONES NO PERSISTENCIA DE LACTASA (NPL) o hipolactasia del adulto: en la mayoría de los humanos se produce una disminución o desaparición de la actividad de la lactasa en el ribete en cepillo de los enterocitos tras el Figura 1: Digestión de la lactosa TOLERANTE A LA LACTOSA INTOLERANTE A LA LACTOSA I.D. Lactosa lactasa glucosa galactosa Lactosa Agua Fermentación bacteriana I.G. Ácidos orgánicos + H 2 y/o CH 4 Síntomas de intolerancia a la lactosa El Médico Actualizaciones 3

4 PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y MANEJO DE LA INTOLERANCIA A LA LACTOSA SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO E INSUFICIENCIA PANCREÁTICA EXOCRINA destete (menos de 10 Unidades/g de lactasa intestinal). Puede demostrarse determinando la actividad de lactasa en biopsia intestinal (endoscópica) y/o por la detección de polimorfismos específicos en el gen MCM6 (promotor de la lactasa). PERSISTENCIA DE LACTASA (PL): persistencia de una elevada actividad de lactasa en el adulto que va a permitir la digestión de una gran cantidad de lactosa. MALABSORCIÓN DE LACTOSA (MAL): ineficiente digestión de lactosa debido a una NPL u otras patologías intestinales. Indica que una fracción de la lactosa ingerida alcanza el colon, donde es digerida por las bacterias endoluminales. Puede demostrarse mediante test de aliento (que mide H2 y metano en aire espirado) o glicemia tras sobrecarga oral de lactosa. MALASIMILACIÓN DE LACTOSA: ineficiente absorción de lactosa debido a una malabsorción de lactosa. INTOLERANCIA A LA LACTOSA (IL): indica la presencia de síntomas, como dolor abdominal, diarrea y/o meteorismo, asociados a MAL. Los síntomas de IL son inespecíficos y pueden ser confundidos con el Síndrome de intestino irritable (SII) o incluso con trastornos orgánicos como la enfermedad inflamatoria intestinal crónica o la enfermedad celiaca. Por consiguiente, es importante que contemos con test diagnósticos precisos que puedan identificar estos síntomas en relación a MAL. con la primera ingesta de leche tras el nacimiento. Por consiguiente, la alactasia obliga a la eliminación completa de los productos lácteos de la dieta. La hipolactasia primaria del adulto o NPL es la causa más frecuente de MAL y resulta del declinar fisiológico de la actividad de la lactasa. Teniendo en cuenta que la alimentación del ser humano es a base de leche exclusivamente durante los primeros meses de vida, la hipolactasia primaria del adulto debería ser considerada como un mecanismo de adaptación normal en el hombre. La hipolactasia secundaria a condiciones adquiridas o deficiencia reversible de lactasa se produce, bien por un daño en la mucosa intestinal que reduce la capacidad absortiva y/o disminuye la expresión de lactasa, o por un incremento significativo del tránsito yeyunal (Tabla 1). Por tanto, cualquier enfermedad del intestino delgado, como la enfermedad celiaca o de Crohn, puede provocarla, si bien las infecciones o los tratamientos Tabla 1: Causas de hipolactasia secundaria Intestino Delgado - Enteropatía VIH - Enfermedad de Crohn - Enteritis regional - Esprúe tropical y celiaco - Enfermedad de Whipple - Gastroenteritis severa CAUSAS DE LA DEFICIENCIA DE LACTASA La hipolactasia puede ser primaria, congénita o adquirida, y su consecuencia es el desarrollo de una MAL. La deficiencia congénita de lactasa o alactasia, es una rara condición autosómica recesiva que conduce a la pérdida completa y permanente de la enzima en la mucosa intestinal, provocando una diarrea acuosa severa Multisistémica - Síndrome carcinoide - Deficiencias inmunes - Fibrosis quística - Gastropatía diabética - Kwashiorkor - Síndrome de Zollinger-Ellison Iatrógena - Post-quimioterapia - Enteritis rádica 4 Actualizaciones El Médico

5 médicos son la causa más frecuente. Esta deficiencia de lactasa que es temporal y reversible requiere dieta sin lactosa hasta que la mucosa se restaure. GENÉTICA DE LA NPL La capacidad que tiene el adulto para digerir la lactosa divide a la humanidad en dos fenotipos: NPL y PL. La actividad de la lactasa en los mamíferos es máxima en el nacimiento, pero en una proporción variable de la población se produce tras el destete una reducción genéticamente programada de su síntesis que determina hipolactasia del adulto (NPL). La cinética de esta reducción de la actividad de la lactasa presenta una gran variabilidad étnica y poblacional. La explicación de estas diferencias está asociada a la costumbre cultural de tomar leche como un componente habitual de la dieta. La hipolactasia del adulto afecta a más de las ¾ partes de la población mundial. Se calcula que más del 90% de población asiática y que un 60-70% de la población afroamericana presenta una NPL. Sin embargo, entre los individuos de ancestros europeos este porcentaje es mucho menor, ya que en su mayoría siguen produciendo la enzima a lo largo de su vida adulta, como consecuencia de una mutación del gen de la lactasa que asegura su persistencia (PL). El genotipo de la PL solo se encuentra en el norte de Europa y en algunas tribus nómadas de África y Arabia. La prevalencia de NPL en el sur de Europa es del 30%. En nuestro país no existen datos recientes de prevalencia de hipolactasia, ya que la mayoría de los estudios se realizaron en la década de los 70. En un estudio llevado a cabo en Galicia con población pediátrica se detectó una prevalencia de NPL del 32,5% y en el estudio realizado en ancianos por Varela-Moreiras y cols. la prevalencia fue del 36 %. La NPL suele manifestarse en el adolescente o el adulto joven y usualmente no conduce a la carencia total de la enzima. La reducción de la actividad lactasa es un proceso multifactorial regulado a nivel de la transcripción de genes que conduce a una menor síntesis, retraso del transporte intracelular o maduración de la enzima lactasa-floricina-hidrolasa. La NPL tiene un carácter autosómico recesivo y dado que está presente en la mayoría de la población debería considerarse normal y no patológica. Recientemente se han identificado tres variantes genéticas que determinan el fenotipo PL o NPL. La expresión del gen de la lactasa (LCT) está regulada por tres polimorfismos de nucleótido único (SNP) (C/T_13910, G/A_22018 y C/G_13907) situados en regiones intrónicas del gen MCM6 localizado en la región cromosómica 2q21. La variante C/T_13910 es la principal determinante de PL/NPL en Europa y poblaciones nómadas de África. El genotipo C/C_13910 define al fenotipo NPL (lactasa residual del 10% comparada con los niveles al nacer), el genotipo TT_13910 a la PL y la presencia de un C/T_13910 a una expresión intermedia de lactasa (PL). En el adulto homocigótico para la PL, los niveles de Ez en el borde en cepillo del yeyuno son 10 veces superiores que para los homocigotos con NPL, mientras que los heterocigotos muestran niveles intermedios. El polimorfismo G/A_22018 se sitúa en el intrón 9 del MCM6 y el alelo A se asocia a PL. Este polimorfismo se encuentra en fuerte desequilibrio de ligamiento con el anterior. Otras variantes, como el polimorfismo C/G_13907, parecen ser importantes en algunas poblaciones de África. INTOLERANCIA A LA LACTOSA La NPL condiciona que la lactosa no sea hidrolizada en el intestino delgado y alcance íntegra el colon donde será fermentada por la flora intestinal. Esta MAL puede generar dolor abdominal, diarrea y meteorismo, si bien la gran mayoría de los sujetos con NPL perma- El Médico Actualizaciones 5

6 PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y MANEJO DE LA INTOLERANCIA A LA LACTOSA SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO E INSUFICIENCIA PANCREÁTICA EXOCRINA necen asintomáticos. Por consiguiente, es importante saber que la MAL en pacientes con fenotipo NPL no necesariamente conduce a una IL. Los síntomas típicos de la IL son diarrea, defecación explosiva, enrojecimiento perianal, náuseas, meteorismo, borborigmos, distensión y dolor abdominal. Estos síntomas aparecen unos 45 minutos tras la ingesta de lactosa, alcanzan la intensidad máxima a las 4-8 horas y pueden durar hasta 12 horas. Se han descrito también síntomas sistémicos como alteraciones cutáneas, reumatológicas, fatiga crónica y retraso del crecimiento en los niños, si bien el concepto de intolerancia a la lactosa sistémica es controvertido. El desarrollo de síntomas en los pacientes con MAL va a depender de diversos factores: Cantidad y concentración de lactosa ingerida en la dieta. Consumo de lactosa junto a otros alimentos. Motilidad gastrointestinal. Distribución y capacidad fermentativa de la flora bacteriana intestinal. Capacidad absortiva de la mucosa colónica. Presencia de otras enfermedades intestinales. Sensibilidad del intestino a estímulos químicos o mecánicos. Percepción, impacto psicológico y social del dolor. La mayor parte de la clínica atribuida a la maldigestión de lactosa, en especial la diarrea, se debe al incremento del tránsito intestinal generado por la carga osmótica que provoca la presencia de lactosa sin digerir en la luz intestinal y a su posterior fermentación colónica. Sin embargo, sabemos que en ausencia de un consumo masivo de leche, la malabsorción de lactosa es poco probable que sea la única causa de una diarrea severa, ya que incluso en los pacientes con NPL, una pequeña parte de la lactosa es escindida por la lactasa. Es más, los productos de la fermentación bacteriana de la lactosa suelen ser rápidamente absorbidos por la mucosa colónica, por lo que más que agravar la diarrea, la previenen. Sin embargo, He y col. encuentran que los pacientes con NPL e IL presentan un menor aclaramiento de los AGCC (acetato, propionato y butirato) procedentes de dicha fermentación, en relación a aquellos con NPL sin IL. Por tanto, la clínica desarrollada por algunos pacientes con NPL podría atribuirse a la presencia de una microbiota alterada, la cual podría modularse como veremos más adelante mediante la exposición regular a productos lácteos. La sensación de meteorismo, la distensión abdominal y/o el dolor abdominal por la producción de gas, son síntomas más comunes que la diarrea en la IL. Sin embargo, el CO2 es rápidamente absorbido o utilizado por otras bacterias para producir acetato, y el H2 se absorbe menos pero es eficientemente consumido por otras bacterias, de forma que solo una pequeña parte del gas producido es eliminado por el recto. El dolor abdominal ocasionado por la distensión abdominal no solo va a depender del gas generado, del tipo de fermentación bacteriana y/o de los caracteres de la flora intestinal, sino también de la sensibilidad visceral y de la percepción del dolor por parte del paciente. Otro dato a tener en cuenta en pacientes con MAL con IL es el vaciado gástrico y el tiempo de tránsito intestinal. Así, se ha observado que durante la gestación se produce una mejoría de la clínica derivada de la malabsorción de lactosa ya que la progesterona induce una disminución del peristaltismo intestinal. También sabemos que la lactosa disuelta en líquido es evacuada rápidamente por el estómago, provocando un tránsito rápido por el intestino delgado que va a limitar su hidrólisis (especialmente en pacientes con NPL) y la llegada de una gran cantidad de lactosa no hidrolizada al colon. Por el contrario, el consumo de lactosa mezclada con otros alimentos enlentece el vaciado gástrico y el tránsito intestinal, favorece la hidrólisis de lactosa, conduce a una liberación más lenta de lactosa en el colon y ralentiza el metabolismo bacteriano. 6 Actualizaciones El Médico

7 Por todo lo anteriormente expuesto, para no sobreestimar el diagnóstico de IL en pacientes con MAL, deberíamos exigir una sostenida y significativa desaparición de los síntomas (alivio) tras 12 semanas de dieta sin lactosa. En la actualidad no contamos con un test estándar de oro para el diagnóstico de MAL, ya que los métodos disponibles evalúan aspectos diferentes del problema. El estudio de la actividad de la lactasa en el borde en cepillo mediante la toma de biopsias duodenales debería ser el método de referencia para detectar MAL primaria o secundaria, pero tiene la desventaja del coste, la invasividad, la escasa disponibilidad del test y la posibilidad de falsos negativos por la expresión parcheada de la lactasa en el intestino delgado. Los test genéticos determinan la NPL en pacientes caucásicos. El genotipo *T muestra un VPN del 98% en este grupo de población. Así, la demostración de un genotipo CC es un buen predictor de la pérdida de actividad de la lactasa intestinal, mientras que un genotipo heterocigoto debe ser considerado como negativo, ya que la MAL es una condición recesiva. El test de este genotipo en África tiene un uso limitado, ya que la PL puede estar ligada a otros polimorfismos. Claramente este test debe ser negativo en la MAL secundaria y al no ofrecer información acerca de la clínica, no puede diagnosticar la IL. La determinación genética presenta ventajas de simplicidad y de interpretación (el resultado es claramente positivo o negativo) que la hace atractiva para su uso clínico. Sin embargo, tiene sus limitaciones: el genotipo C/C_13910 no necesariamente implica MAL, ya que el switch off del gen pudiera ocurrir a edades variables y además, cabe la posibilidad de que existan otros genotipos asociados al fenotipo MAL. La principal desventaja del método genético es su escasa disponibilidad, la necesidad de laboratorios especializados y su alto costo. La posibilidad de obtener ADN de muestras de saliva o de un frotis de mucosa oral, mejoraría aún más su aceptación y promovería la reducción de costes. DIAGNÓSTICO DE MAL Y DE IL Los pacientes con genotipo CC_13910, presentan un test de aliento positivo tras 50 g de lactosa en el 90% de las ocasiones y en un 75% desarrollan síntomas durante dicho test. Diversos estudios demuestran que hay una excelente concordancia entre el genotipo CC y la positividad del test de aliento. Por tanto, es aceptable que en la práctica clínica habitual se use más el test de aliento que el test genético para el diagnóstico de la NPL. En el test de tolerancia a la lactosa se le ofrece al paciente una carga oral de lactosa (20-50 g de lactosa, que corresponden aproximadamente con 400 a 1000 ml de leche de vaca) y se mide la glucosa en sangre a intervalos predefinidos. La pérdida de un incremento >20 mg/dl de la glucemia en 3 horas implica fallo en la absorción de lactosa y entonces un resultado anormal. Este método es un método indirecto, que tiene un problema y es que el pico de glucemia puede verse influenciado por diversos factores distintos a la absorción de la glucosa, como el vaciado gástrico o las interacciones hormonales. El test de aliento detecta el hidrógeno producido por las bacterias intestinales en el aire espirado. Es el método más utilizado actualmente para el diagnóstico de MAL con una sensibilidad y especificidad que ronda entre el 76-94% y el 77-96%, respectivamente. Es superior al test de la tolerancia a la lactosa en el diagnóstico de MAL y expone al paciente a una carga oral de lactosa tras haber medido los niveles basales de H2 en el aliento. El resultado es considerado anormal si se demuestra una elevación del H2 en el aliento >20 ppm, en relación a los niveles basales. A pesar de su amplia difusión, hay problemas de interpretación. Los falsos positivos ocurridos en el test El Médico Actualizaciones 7

8 PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y MANEJO DE LA INTOLERANCIA A LA LACTOSA SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO E INSUFICIENCIA PANCREÁTICA EXOCRINA de aliento se deben a sobrecrecimiento bacteriano, mientras que los falsos negativos pueden deberse a la presencia en el colon de bacterias no productoras de H2, hecho que ocurre entre el 2-43% de los individuos (<10% en la mayoría de los estudios) y que puede suplirse si medimos en el aire espirado H2 y metano. Otra causa de falso negativo es la adaptación colónica completa a la ingestión de lactosa, donde repetidas dosis de lactosa favorecen selectivamente el crecimiento de flora bacteriana que rápidamente fermenta lactosa sin producir H2; algunos autores recomiendan por ello una dieta baja en lactosa en los días previos a la realización del test. El test de aliento con lactosa puede usarse para el diagnóstico de MAL con IL, pero no puede diagnosticar las causas de la deficiencia de lactosa. Para ello necesitamos realizar otros test, como una biopsia intestinal o un test genético. El protocolo utilizado para el diagnóstico de IL mediante el test de aliento con H2 y CH4 está resumido en la Tabla 2. En la Tabla 3 se expone un ejemplo gráfico del test de aliento con H2 y CH4 utilizando lactosa en un paciente sano (a) y en dos pacientes con una MAL (b). La gaxilosa es un disacárido sintético formado por galactosa y xilosa que carece de efectos farmacológicos y puede usarse para el diagnóstico de MAL. Tras la administración oral de este carbohidrato, la gaxilosa, que no es absorbida en el tracto digestivo, es transformada por acción de la lactasa en galactosa y D-xilosa. Esta última es absorbida y metabolizada parcialmente, alrededor del 50% de la fracción absorbida, y el resto es eliminada con la orina de forma inalterada, aproximadamente el 48% de la xilosa administrada. La cantidad total de xilosa presente en la orina se correlaciona con la actividad enzimática de la lactasa intestinal. Para una cantidad administrada de 450 mg de gaxilosa, se considera que una persona tiene unos niveles normales de lactasa (personas normolactásicas) cuando la cantidad total de xilosa en la orina recogida en las 5 horas siguientes a la administración de gaxilosa es Tabla 2: Protocolo para el diagnóstico de la IL mediante test de aliento con H2 y CH4. SUSTRATO DURACIÓN MATERIALES PROCEDIMIENTO 1 g de lactosa por cada kilogramo de peso corporal del paciente (hasta un máximo de 25 g) disueltos en 250 ml de agua vía oral. El tiempo total de la prueba es de 3 horas. - Un sobre de lactosa de 25 gramos. - 8 Tubos Exetainer para la recogida de aliento: 1 tubo para la muestra basal (0 min) y 7 tubos para la muestra POST (25, 50, 75, 100, 125, 150 y 175 min). - Pajitas para introducir el aliento dentro de los tubos de vidrio. El paciente puede utilizar la misma pajita para todo el test. - Antes de ingerir el sustrato, el paciente debe soplar en el primer tubo para adquirir la muestra de aliento basal, colocando la pajita en el fondo del tubo. *Se recomienda que se contenga el aliento durante aproximadamente 30 segundos para que la concentración de CO2, H2 y/o CH4 en el aliento sea la máxima. El tubo debe taparse rápidamente mientras se continúa soplando con el fin de evitar pérdidas de la muestra de aliento. - Después de tomar el sustrato, se empieza a contar el tiempo y se toman las muestras en los tubos post cada 25 minutos durante casi 3 horas, tal y como se indica en la tabla anterior. *Para evitar pérdidas de aliento, se debe colocar la pajita en el fondo del tubo, espirar, y tapar los tubos rápidamente mientras se continúa soplando. 8 Actualizaciones El Médico

9 Tabla 3: Ejemplo de evaluación en un paciente sano (a) y en dos pacientes con MAL (b) Normal (a) La lactosa no alcanza el intestino grueso porque se divide en galactosa y glucosa, y es absorbida en el intestino delgado, por tanto los valores de H2 y CH4 no aumentan. La gráfica representa el caso de pacientes saludables, cuando la absorción de la glucosa y la galactosa por parte del intestino delgado es total. CONCENTRACIÓN DE HIDRÓGENO Y METANO EN FUNCIÓN DEL TIEMPO Concentración (ppm) H2 (ppm) CH4 (ppm) Tiempo (min) Patológico (b) A continuación se exponen dos gráficos de pacientes con MAL constatada mediante test de aliento con H2 y CH4. En estos ejemplos, la lactosa no es metabolizada, no se divide en los monosacáridos constituyentes y en consecuencia, no puede ser absorbida en el intestino delgado. De esta manera, el sustrato llega íntegro al intestino grueso, donde es fermentado por la flora bacteriana, con la consecuente producción de hidrógeno y/o metano. Estos gases son absorbidos por la mucosa intestinal, difunden hacia el torrente circulatorio y son eliminados a nivel pulmonar a través del aire espirado. Ejemplo 1 Concentración (ppm) CONCENTRACIÓN DE HIDRÓGENO Y METANO EN FUNCIÓN DEL TIEMPO H2 (ppm) CH4 (ppm) Tiempo (min) En este caso se constata una elevación de H2 hasta de 75 ppm a los 125 minutos de haber administrado el sustrato El Médico Actualizaciones 9

10 PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y MANEJO DE LA INTOLERANCIA A LA LACTOSA SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO E INSUFICIENCIA PANCREÁTICA EXOCRINA Continuación Tabla 3 Ejemplo 2 Concentración (ppm) CONCENTRACIÓN DE HIDRÓGENO Y METANO EN FUNCIÓN DEL TIEMPO H2 (ppm) CH4 (ppm) Tiempo (min) En este caso se constata una elevación de CH4 hasta de 50 ppm a los 125 minutos de haber administrado el sustrato (malabsorción de lactosa en paciente con flora metanógena). De forma paralela el paciente presentó dolor abdominal y flatulencia coincidiendo con el incremento de CH4. Interpretación de los resultados: - Si la concentración de H2 se incrementa en más de 20 ppm y/o la concentración de CH4 aumenta en más de 12 ppm, con respecto al valor del tubo basal o al valor más bajo de la gráfica, se considera que puede haber una malabsorción de lactosa. Si el test es patológico y durante el procedimiento el paciente desarrolla síntomas, como dolor abdominal, diarrea o flatulencia, podemos diagnosticar al paciente de una intolerancia a la lactosa. En el ejemplo 1, el paciente es diagnosticado de una MAL, mientras que en el ejemplo 2 el paciente es diagnosticado de una IL secundaria a una MAL. igual o superior a 37,87 mg; por debajo de este valor, la persona se considera hipolactásica. La eficacia diagnóstica y la seguridad clínica de la gaxilosa han sido adecuadamente contrastadas mediante varios ensayos clínicos, en los que se estudió la dosis y tolerabilidad de los test de gaxilosa en orina y sangre, determinándose los límites inferiores normales cutoff de xilosa para dichos test. Asimismo, se investigó su comportamiento diagnóstico utilizando la medida de lactasa en biopsia intestinal como referencia, comparándose con los test de hidrógeno y glucemia capilar. El test de gaxilosa ha demostrado tener tasas de sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivo y negativo mayores del 90%, superiores a los encontrados para los test de hidrógeno y glucemia. No obstante, un metaanálisis realizado sobre 19 estudios realizados para determinar la precisión diagnóstica del test de hidrógeno y la glucemia capilar en el diagnóstico de la intolerancia a la lactosa, encontró para estas pruebas diagnósticas valores medios de sensibilidad del 88% y del 94%, respectivamente, y del 85% y 90% para la especificidad. Estos valores son, en general, mayores que los encontrados en el ensayo clínico pivotal con gaxilosa 73,2% y 69,4% de sensibilidad, y 85,6% y 78,4% de especificidad. En cualquier caso, el test de gaxilosa 10 Actualizaciones El Médico

11 ha demostrado ser un método preciso, sencillo y seguro para el diagnóstico no invasivo de la hipolactasia, convirtiéndose en una interesante alternativa en este campo. TRATAMIENTO El tratamiento de la IL va encaminado a mejorar los síntomas digestivos. En la actualidad se recomienda la reducción de la ingesta de lactosa, más que una dieta restrictiva, ya que la mayoría de los pacientes con IL pueden tolerar unos 12 g de lactosa sin experimentar clínica. Así, deberíamos suprimir la lactosa de la dieta según el grado de intolerancia (ver en el apartado: cantidad de lactosa tolerada por los pacientes con IL). Una dieta sin lactosa mejora los síntomas gastrointestinales en aquellos pacientes sintomáticos con MAL. El grado de alivio está relacionado con el nivel de actividad de la lactasa y la cantidad de lactosa ingerida. Así, en aquellos pacientes que siguen sintomáticos a pesar de la dieta sin lactosa es posible que tengan otro problema de salud y que la MAL sea por tanto secundaria. La reducción del consumo de leche precisa consumir suplementos o alimentos ricos en calcio como sardinas, salmón, gambas, espinacas, tofu, judías, brócoli y exponerse al sol para favorecer la absorción de vitamina D. Hay que tener en cuenta que los alimentos precocinados, como pasteles, sopas, cremas instantáneas, etc., así como medicamentos pueden contener lactosa, por lo que es importante leer el etiquetado de los productos y los prospectos de los fármacos. La segunda opción es usar suplementos orales con lactasa para mejorar la digestión y reducir los síntomas; si bien estos provocan un cambio de sabor en la comida (más dulce) que para algunos pacientes no es tolerable. Estos suplementos con lactasa son adyuvantes a la dieta sin lactosa y se recomiendan preferiblemente en casos esporádicos, por ejemplo en celebraciones o comidas fuera de casa, con alta sospecha de ingerir alimentos con lactosa. Estudios observacionales han demostrado una mejoría de las molestias abdominales con esta estrategia hasta en el 85% de los pacientes con SII (Síndrome de Intestino Irritable) y MAL; sin embargo, en ensayos randomizados no se han encontrado beneficios, ni con la dieta, ni con el aporte enzimático. Esta pérdida de eficacia podría deberse a que la lactosa es tan solo uno de los carbohidratos fermentables de difícil digestión de la dieta. Así, hay autores que defienden que una dieta pobre en FODMAPS (oligo-di- y monosacáridos fermentables y polioles) podría mejorar los síntomas en el 86% de los pacientes con SII, en comparación con el 49% con una dieta estándar de intervención. Otra estrategia a valorar son los probióticos que alteran la flora intestinal y podrían ser beneficiosos para los pacientes con IL al mejorar los síntomas pero no la malabsorción. No obstante, los estudios disponibles tienen importantes limitaciones y no permiten su recomendación de manera concluyente. Los probióticos son microorganismos vivos que administrados a una cantidad adecuada confieren beneficios a la salud del huésped. El uso de probióticos en el caso de la IL, principalmente el yogur, podría mejorar los síntomas. En el estudio de Almeida y col. el consumo de yogur con Lactobacillus casei Shirota y Bifidobacterium breve Yacult por pacientes con IL, reduce significativamente la producción de H2 y mejora la clínica tras 4 semanas de tratamiento, manteniéndose dicho efecto durante 3 meses tras el cese de la intervención. Sin embargo, en otro estudio, el uso de la combinación de 8 probióticos, VSL#3, no logra mejorar el test de aliento tras una carga oral de lactosa de 50 g ni logra mejorar la clínica tras 17 días de tratamiento. La razón de la disparidad de estos El Médico Actualizaciones 11

12 PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y MANEJO DE LA INTOLERANCIA A LA LACTOSA SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO E INSUFICIENCIA PANCREÁTICA EXOCRINA resultados se desconoce, pero es muy probable que se relacione con el tipo de bacterias administradas, la duración del tratamiento y la forma de administración del probiótico. La lactosa del yogur se digiere más eficientemente que la lactosa procedente de otros productos lácteos, ya que las bacterias contenidas en este producto lácteo mejoran la digestión de la lactosa. La lactasa bacteriana resiste la acidez gástrica al estar físicamente protegida por la pared celular y por el propio efecto buffer del yogur. La digestión de la lactosa del yogur por la lactasa bacteriana parece producirse en el yeyuno e íleon, y menos probablemente en el colon. Así, más del 90% de la lactosa del yogur es digerida en el intestino delgado en función del ph y favorecida por una reducción del peristaltismo intestinal. Por consiguiente, la autodigestión de la lactosa del yogur puede prevenir los síntomas en pacientes con IL. Los yogures comercializados son bien tolerados por los pacientes con MAL ya que contienen Lactobacillus bulgaricus y Streptococcus thermophilus en cantidad suficiente (108 bacterias/ml) y funcionan como un verdadero suplemento enzimático de lactasa. Aunque la expresión de lactasa no se puede estimular, lo que sí se puede es inducir tolerancia mediante repetidas dosis de lactosa para provocar una adaptación de la flora intestinal. Las bacterias colónicas se adaptan a la exposición crónica de lactosa incrementando la actividad beta-galactosidasa fecal y descendiendo la producción de H2 como consecuencia de la proliferación de bacterias fermentadoras de lactosa como las Bifidobacterias que no producen H2. Sin embargo, los estudios realizados no aportan evidencias que soporten esta estrategia como efectiva en la IL. En la actualidad, la lactosa al igual que la lactulosa podría estar considerada como un prebiótico. Los prebióticos son carbohidratos mal digeridos que alcanzan el colon donde son fermentados selectivamente por bacterias productoras de ácido láctico (bifidobacterias y lactobacilos) que alteran el metabolismo y proporcionan así beneficios al huésped (Tabla 4). Se ha demostrado en sujetos con PL que hasta un 8% de la lactosa alcanza el íleon terminal sin digerir. El ácido acético y láctico son los principales productos metabólicos de bifidobacterias y lactobacilos. La presencia de ácido láctico en el colon estimula el crecimiento y metabolismo de bacterias butirogénicas, siendo el butirato el principal metabolito para los colonocitos. En la actualidad sabemos que el consumo regular de lactosa en sujetos con NPL reduce la producción de H2 en el test de aliento y que esto se correlaciona con una mejoría de los síntomas. Estudios in vitro han de- Tabla 4: Beneficios aportados por los prebióticos en el huésped Aumento del volumen fecal Enlentecimiento del tránsito intestinal Sustrato microbiano para la producción de AGCC Modulación de la respuesta inmune Estimulación selectiva de bacterias productoras de ácido láctico y en consecuencia de aquellas productoras de butirato Facilitan la absorción de calcio 12 Actualizaciones El Médico

13 mostrado que la fermentación de la lactosa se asocia con una expansión de bifidobacterias y lactobacilos en modelos colónicos, así como a una disminución de la producción de amonio al reducir el crecimiento de bacteroides y clostridium. El índice prebiótico de la lactosa (ratio entre la suma de bacterias productoras de ácido láctico y de bacteroides/clostridium) es 5,75, similar al de la lactulosa. Por tanto, la fermentación bacteriana de la lactosa podría mejorar la IL como consecuencia de la modificación de la flora bacteriana y su metabolismo. Así, los pacientes con NPL que consumieran regularmente lactosa sufrirían una adaptación colónica como consecuencia de los cambios inducidos por la lactosa en la flora bacteriana y su metabolismo, que lograría mejorar los síntomas derivados de la maldigestión de la lactosa y en consecuencia permitiría un mayor consumo de lactosa. En la actualidad se desconoce el tiempo de exposición a la lactosa que es necesario para inducir dicha adaptación colónica, la duración de la respuesta tras el cese a la exposición de lactosa y si los cambios inducidos por los productos lácteos en la flora y su metabolismo podrían alterar el riesgo de enfermedad. De demostrarse lo anteriormente expuesto, deberíamos promover el consumo de productos lácteos en adolescentes con NPL para favorecer el desarrollo óseo y/o para evitar el desarrollo de enfermedades específicas (como el cáncer colorrectal) en las que el consumo de productos lácteos es beneficioso. CANTIDAD DE LACTOSA TOLERADA POR LOS PACIENTES CON IL La evidencia disponible sugiere que el adulto y el adolescente que ha sido diagnosticado de una MAL podría ingerir al menos 12 g de lactosa administrada en una única dosis (lactosa contenida en una vaso de leche) y en ayunas con ningún o pocos síntomas. Además, se ha visto que si se ingieren productos lácteos sólidos o con otros nutrientes se pueden llegar a tolerar hasta 18 g de lactosa al día (1,5 tazas de leche). No obstante, cuando el consumo de lactosa excede de 20 g/día, la posibilidad de clínica es significativa. Por tanto, pequeñas cantidades de leche, queso duro, yogur, sobre todo si se ingieren con otros alimentos y distribuidos a lo largo del día, pueden ser una buena estrategia para mejorar la tolerancia a la lactosa en el paciente con NPL. En la Tabla 5 queda reflejada la concentración de lactosa en diversos productos lácteos. La mantequilla y los quesos duros tienen muy Tabla 5: Contenido de lactasa en diversos productos lácteos Producto Cantidad Lactosa Calcio Leche entera Leche desnatada 250 ml 250 ml 12 g 13 g 285 mg 340 mg Yogur Yogur desnatado 200 g 200 g 9 g 12 g 340 mg 420 mg Helado 2 bolas (50 g) 3 g 55 mg Queso duro Queso para untar 30 g 30 g 0.02 g 0.1 g 260 mg 22 mg Mantequilla 1 cucharadita 0.03 g 1 mg Excipientes g/pastilla El Médico Actualizaciones 13

14 PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y MANEJO DE LA INTOLERANCIA A LA LACTOSA SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO E INSUFICIENCIA PANCREÁTICA EXOCRINA poca lactosa, ya que la lactosa está en la fase líquida de la leche. La lactasa bacteriana del yogur mejora la digestión de la lactosa y reduce los síntomas en pacientes con NPL. Otra posibilidad sería consumir productos suplementados con lactasa para mejorar la tolerancia. Como curiosidad, las mujeres con MAL suelen mejorar la tolerancia a la lactosa durante el embarazo, pero después del parto reducen nuevamente la actividad de la lactasa intestinal. Como hemos visto con anterioridad, hay datos que sugieren que la ingesta rutinaria de lactosa incrementa la cantidad de lactosa tolerada en sujetos con NPL IMPLICACIÓN EN LA SALUD DE LAS DIETAS CON RESTRICCIÓN DE LECHE La leche y sus derivados son las principales fuentes de calcio de la dieta. El calcio es necesario para el normal crecimiento y desarrollo de los huesos y para mantener una adecuada densidad y masa ósea. Las actuales guías recomiendan una ingesta de calcio de mg/ día en adultos, mg/día en adolescentes y mg/día en mayores de 50 años. Para lograr un aporte óptimo de calcio se recomienda consumir 3 tazas de leche al día. A pesar de estas indicaciones, el consumo de calcio en la población general suele ser menor y en ocasiones se debe a la decisión personal de limitar el consumo de leche para evitar síntomas gastrointestinales atribuidos a una posible IL. Así, el aporte de calcio y de otros micronutrientes como la vitamina D, va a depender de si se suplen con otras fuentes de nutrientes en cantidad suficiente. Hay que considerar que la absorción de calcio no se ve alterada por la presencia de lactosa y/o por su malabsorción y por tanto, que el principal factor limitante de su aporte es la dieta. Los pacientes con IL consumen menos calcio y están en mayor riesgo de presentar fracturas y osteoporosis. La dieta sin lactosa puede ocasionar otros problemas de salud. Así, en diversos estudios se ha visto que los suplementos de calcio pueden disminuir las cifras tensionales al mejorar la contractilidad cardiaca y del músculo liso vascular y, se han relacionado con un menor riesgo de desarrollo de adenomas colónicos; no obstante, se desconoce si estos suplementos impactan significativamente sobre el riesgo cardiovascular o el desarrollo de cáncer colorrectal, respectivamente. La ingesta de lactosa tiene otros beneficios, ya que incrementa la producción de ácidos grasos de cadena corta, como el butirato, que promueven la reparación mucosa y reducen la inflamación intestinal. Actualmente se cree que el butirato es el principal componente protector de la fibra dietética en la carcinogénesis colorrectal, al inducir detención de crecimiento, diferenciación y apoptosis. Sin embargo, se necesitan más estudios para determinar el mecanismo exacto de acción molecular. CONTROVERSIAS EN EL MANEJO DE LA IL La decisión más sencilla ante una IL en nuestra práctica habitual consistiría en evaluar la respuesta clínica a la supresión de lactosa en la dieta. Así, si los síntomas desaparecieran no se necesitarían más pruebas para confirmar el diagnóstico de IL. Sin embargo, la supresión de lactosa es difícil de sostener en sujetos con alta apetencia por la leche y la respuesta clínica es a veces incompleta o inconsistente. Además, hay una compleja relación entre síntomas y dieta en pacientes con trastornos funcionales digestivos que puede originar una innecesaria supresión de lácteos en una alta proporción de la población. Es más, las guías advierten sobre el riesgo de osteoporosis por un inadecuado consumo 14 Actualizaciones El Médico

15 de calcio y vitamina D en estos pacientes. Por consiguiente, todas estas afirmaciones sugieren la conveniencia de confirmar el diagnóstico de IL. La MAL es una condición necesaria pero no es suficiente para definir la IL, ya que para su diagnóstico se requiere la presencia de síntomas durante el test de aliento. Así, en la práctica habitual, la no aparición de síntomas en pacientes con test de aliento patológico excluye la IL, dado su elevado VPN. Por el contrario, el test de aliento tiene una utilidad limitada cuando aparecen síntomas, ya que la posibilidad de respuesta a placebo no debería ser ignorada, especialmente en aquellos pacientes sin MAL, con (SII) o IL autorreportada. Es decir, el problema es saber si los síntomas que se producen durante el test de aliento son realmente producidos por la MAL, al tratarse de síntomas muy poco específicos, comunes a otros procesos y altamente susceptibles a factores psicológicos del paciente. Por tanto, mientras que contamos con test sensibles y específicos para evaluar la deficiencia de lactasa, el diagnóstico de la IL es menos definitivo ya que requiere evaluar la digestión de lactosa y los síntomas. única y el momento del día; si el paciente toma muy poca leche, menos de una taza al día, la IL es altamente improbable que sea la responsable de los síntomas, ya que los síntomas de IL son muy raros por debajo de 10 g de lactosa en sujetos sanos e incluso poco comunes en pacientes con SII y NPL. Si el paciente tiene diarrea, en ausencia de un consumo masivo de leche (>1.5 l/día), la diarrea moderada/severa no debe ser atribuida a la MAL. En la práctica clínica resultaría muy útil conocer la dosis de lactosa que da lugar a síntomas en un paciente con MAL. Es más, si esta dosis inductora fuera menor al consumo de lactosa habitual del paciente, la IL dejaría de ser un problema. En consecuencia, deberíamos aconsejar una restricción de lactosa en la dieta en función de la cantidad de lactosa tolerada y evitar así los problemas carenciales derivados de una dieta con bajo aporte de calcio. Sin embargo, en la actualidad hay pocas evidencias que nos permitan llevar a cabo esta aseveración. Tan solo hay un estudio que evalúa a doble ciego la tolerancia de distintas dosis de lactosa a lo largo del día. La mayoría de los sujetos con NPL están asintomáticos o toleran dosis diarias de lactosa equivalentes a una taza de leche (12 g), mientras que la mayoría de los sujetos que autorreportan intolerancia a lácteos no presentan realmente una MAL. Es decir, la IL autorreportada es más frecuente que la MAL con IL. Los síntomas atribuibles a la ingesta de leche son inespecíficos y admiten diversas interpretaciones. La IL en la NPL y los trastornos digestivos funcionales (TDF) comparten el mismo complejo sintomático y pueden coexistir. Comparados con población sana, la IL es más frecuente en sujetos con TDF, mientras que la frecuencia de NPL es la misma. Existe poca correlación entre los síntomas y el resultado de métodos diagnósticos objetivos. En la práctica clínica habitual podríamos investigar acerca de la cantidad de lactosa ingerida como dosis Por consiguiente, se necesitarían llevar a cabo estudios controlados y ciegos con test de aliento y dosis múltiples de lactosa. Por una parte, si en estos estudios se demostrara una clara evidencia de efecto dosis-respuesta, se eliminaría cualquier duda acerca de la causa y además, podríamos determinar la dosis de lactosa tolerada por el paciente y así guiar su dieta, haciendo especial hincapié en la población pediátrica, adolescentes, mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. Por último, es importante no solo diferenciar la IL de otras entidades con síntomas gastrointestinales (GI), sino recordar que en enfermedades gastrointestinales, como la enfermedad celiaca, puede aparecer una MAL secundaria y reversible con IL. En estos casos deberemos recomendar una dieta con restricción de lácteos hasta que el proceso de base cure. El Médico Actualizaciones 15

16 PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y MANEJO DE LA INTOLERANCIA A LA LACTOSA SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO E INSUFICIENCIA PANCREÁTICA EXOCRINA PUNTOS CLAVE La lactosa está presente en los productos lácteos y en una gran variedad de productos que se consumen a diario en forma de aditivo o conservante. La lactosa es hidrolizada en glucosa y galactosa por la lactasa, que está situada en el vértice de las vellosidades intestinales, en especial del yeyuno. Cuando la actividad de la lactasa intestinal es inadecuada, la lactosa llega al colon sin hidrolizar, donde es fermentada por la flora intestinal. por un incremento significativo del tránsito yeyunal, dando lugar a una deficiencia temporal y reversible de lactasa que requiere dieta sin lactosa hasta que la mucosa se restaure. La NPL suele manifestarse en el adolescente o el adulto joven y usualmente no conduce a la carencia total de la enzima. La MAL no necesariamente se acompaña de clínica (intolerancia a la lactosa- IL). Es más, la mayoría de los pacientes con NPL permanecen asintomáticos. La hipolactasia puede ser primaria, congénita (alactasia) o adquirida, y su consecuencia es el desarrollo de una malabsorción de lactosa (MAL). La capacidad de digestión de la lactosa en el adulto divide a la humanidad en dos fenotipos distintos: NPL y PL A partir del destete se produce una reducción genéticamente programada de la actividad de lactasa (hipolactasia primaria del adulto) que afecta a más de las ¾ partes de la población mundial. La prevalencia de NPL en el sur de Europa es del 30%. Hay sujetos capaces de seguir produciendo lactasa a lo largo de su vida adulta como consecuencia de una mutación del gen de la lactasa que asegura su persistencia (PL). El genotipo de la PL solo se encuentra en el norte de Europa y en algunas tribus nómadas de África y Arabia. La variante genética C/T_13910 es la principal determinante de PL/NPL en Europa y poblaciones nómadas de África. El genotipo C/C_13910 define al fenotipo NPL, el genotipo TT_13910 a la PL y la presencia de un C/T_13910 a una expresión intermedia de lactasa (PL). La hipolactasia secundaria a condiciones adquiridas se produce por la lesión de la mucosa intestinal y/o El desarrollo de síntomas en los pacientes con MAL va a depender de diversos factores: cantidad y concentración de lactosa ingerida en la dieta, consumo de lactosa junto a otros alimentos, motilidad gastrointestinal, distribución y capacidad fermentativa de la flora bacteriana intestinal, capacidad absortiva de la mucosa colónica, presencia de otras enfermedades intestinales, sensibilidad del intestino a estímulos químicos o mecánicos y, percepción e impacto psicológico y social del dolor Los síntomas típicos de la IL (diarrea, defecación explosiva, meteorismo, borborigmos, distensión y dolor abdominal) son inespecíficos y pueden aparecer en otras muchas enfermedades digestivas. Por tanto, necesitamos test diagnósticos precisos para identificar los síntomas relacionados con la MAL. El diagnóstico de NPL requiere la realización de un test genético y/o una biopsia intestinal para determinar la actividad de lactasa. Sin embargo, el coste y la escasa disponibilidad de estos métodos diagnósticos limitan su uso en la práctica clínica habitual. El test de aliento es el método más utilizado actualmente para el diagnóstico de MAL con una sensibilidad y especificidad que ronda entre el 76-94% y el 77-96%, respectivamente. En la actualidad se recomienda la medición de H2 y CH4 en el aire espirado 16 Actualizaciones El Médico

17 para evitar los falsos negativos debidos a la presencia de una flora metanógena no productora de H2. una vaso de leche) y en ayunas con ningún o pocos síntomas. En la actualidad se recomienda investigar y confirmar el diagnóstico de IL ya que la clínica es superponible a otros procesos digestivos, tanto funcionales como orgánicos, y la recomendación empírica de una dieta sin lactosa puede tener graves consecuencias para la salud del paciente. La IL se diagnostica cuando un paciente con MAL desarrolla clínica durante la realización del test de aliento con lactosa. El tratamiento de la IL va encaminado a mejorar los síntomas. Deberíamos aconsejar una restricción de lactosa en la dieta en función de la cantidad de lactosa tolerada y evitar así los problemas carenciales derivados de una dieta con bajo aporte de calcio. La ingesta de pequeñas cantidades de leche, queso duro, yogur, sobre todo si se ingieren con otros alimentos y distribuidos a lo largo del día, puede ser una buena estrategia para mejorar la tolerancia a la lactosa en el paciente con NPL. La lactasa bacteriana del yogur mejora la digestión de la lactosa y reduce los síntomas en pacientes con NPL. Se recomienda el uso adyuvante de suplementos orales de lactasa en casos esporádicos, como celebraciones, en los que se prevea un mayor consumo de lactosa. La lactosa está considerada como un prebiótico que puede inducir cambios en la flora intestinal y su metabolismo para proporcionar beneficios al huésped. Se ha demostrado que el paciente diagnosticado de una MAL puede ingerir al menos 12 g de lactosa administrada en una única dosis (lactosa contenida en La ingesta rutinaria de lactosa podría inducir adaptación colónica e incrementar la cantidad de lactosa tolerada en sujetos con NPL. El Médico Actualizaciones 17

18 PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y MANEJO DE LA INTOLERANCIA A LA LACTOSA SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO E INSUFICIENCIA PANCREÁTICA EXOCRINA INTOLERANCIA A LA FRUCTOSA/SORBITOL INTRODUCCIÓN La fermentación bacteriana en el colon de azúcares no absorbidos como fructosa y/o sorbitol genera ácidos grasos de cadena corta (AGCC), gases y una carga osmótica en la luz intestinal. Como veremos a continuación, la malabsorción de estos azúcares puede considerarse fisiológica y por consiguiente no es necesaria su investigación. Sin embargo, hay un grupo de pacientes con trastornos funcionales que son intolerantes a la malabsorción de fructosa-sorbitol en los que sería útil solicitar un test de aliento e implementar medidas dietéticas.. FRUCTOSA La fructosa es un monosacárido que puede ingerirse de tres formas: como monosacárido puro (Figura 2), como sacarosa o disacárido compuesto por fructosa y glucosa, o en forma de polímeros de fructosa o fructanos. La fructosa está presente en la fruta y en los vegetales, pero también puede ser sintetizada a partir del maíz como sirope y usada como edulcorante de productos dietéticos, al poseer una alta capacidad endulzante, menos calorías que la glucosa y sacarosa, así como un índice glucémico bajo. En general, el consumo diario de fructosa varía ampliamente alrededor del mundo y depende sobre todo de los hábitos y del uso de la fructosa como endulzante. En EEUU el consumo de fructosa se ha incrementado ampliamente por su uso como edulcorante, siendo el consumo medio de fructosa de 54.7 g/día en la población general y de 73 g/día en adolescentes. Esto supone un incremento del consumo de fructosa de casi el 50%, en relación a los datos estimados de finales de la década de los 70. En la Unión Europea no se ha producido la sustitución de sacarosa por fructosa a gran escala y por tanto se consume mucho menos fructosa. Así, por ejemplo el consumo medio de fructosa repor- Figura 2: La fructosa es una cetohexosa (6 átomos de carbono) cuya fórmula molecular es C6H12O6 HO O OH H HO H HO H OH 18 Actualizaciones El Médico

19 tado en Finlandia es de 17 g/día, en su mayoría procedente de frutas y verduras. Los fructanos son polímeros de fructosa (fructo-oligosacaridos) que podemos encontrar en plantas, particularmente en aquellas procedentes de las gramineae (centeno, trigo, avena, cebada), liliaceae (cebollas, puerros, espárragos) y compositae (alcachofa, lechuga, girasol), y que consisten en varias fructosas unidas a un residuo común de glucosa. SORBITOL El sorbitol o glucitol es un alcohol azúcar que se encuentra de forma natural en las algas rojas y en las hojas y frutos de las plantas de la familia rosaceae como son las peras, manzanas, ciruelas, membrillos, ciruelas, melocotones y otros duraznos (como los albaricoques). Se usa como edulcorante, espesante y humectante, destacando su alta capacidad de endulzar aportando pocas calorías (el sorbitol es un 60% tan dulce como la sacarosa y aporta 2.6 kcal/g, frente a las 4 kcal de sacarosa y otros carbohidratos) sin elevar la glucemia. Por tanto, es fácil encontrarlo en productos dietéticos, zumos comerciales, medicamentos, chicles y gominolas, bollería industrial, galletas, etc. No sabemos con certeza cuanto sorbitol consumimos, si bien debemos asumir que la mayor cantidad procede de fuentes añadidas. FISIOPATOLOGÍA FRUCTOSA La absorción de la fructosa se lleva a cabo mediante difusión facilitada; es decir, el transporte se realiza de forma pasiva y a favor de gradiente de concentración pero requiere una proteína transportadora. La proteína responsable de la mayor parte del transporte apical de fructosa es un miembro de la familia de transportadores de monosacáridos llamado GLUT5, presente en el borde en cepillo con la misión de introducir específicamente fructosa desde la luz del intestino delgado. Cuando la fructosa es ingerida en grandes cantidades, la capacidad del intestino para absorber fructosa es sobrepasada, desarrollándose malabsorción de fructosa y a veces síntomas de malabsorción. El mecanismo de absorción de la fructosa es aún más complejo, ya que interviene otro transportador no específico compartido con la glucosa y galactosa denominado GLUT2. Esta proteína está presente en la membrana basolateral del enterocito para transportar fructosa, glucosa y galactosa, desde la célula a la sangre. Este transporte se lleva a cabo de forma pasiva y dependiente de la concentración de glucosa en la célula intestinal y la sangre, así como de los niveles de insulina liberada. Por otra parte, bajo determinadas circunstancias GLUT-2 tambien puede ser expresado en la membrana apical del enterocito, resultando en una vía de baja afinidad y elevada capacidad para la absorción de glucosa, fructosa y galactosa. Así, unos niveles elevados de glucosa en la luz intestinal y por tanto en el enterocito, estimulan al GLUT2 y facilitan además de forma significativa el transporte de fructosa. Por consiguiente, en presencia de glucosa se pueden absorber altas cantidades de fructosa sin dificultad, pero sin glucosa la absorción de fructosa disminuye considerablemente. Así, la mezcla de glucosa y fructosa en la luz intestinal y por tanto, después en el enterocito, facilita la actuación de los transportadores de fructosa de una forma significativa, permitiendo que los pacientes intolerantes a la fructosa puedan consumir sin problemas sacarosa o azúcar común. En resumen, la fructosa es bien absorbida en presencia de glucosa equimolar intraluminal, mientras la fructosa libre es lentamente absorbida a lo largo del intestino delgado. Los fructanos son casi malabsorbidos en su totalidad, ya que el intestino de los mamíferos no con- El Médico Actualizaciones 19

20 PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y MANEJO DE LA INTOLERANCIA A LA LACTOSA SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO E INSUFICIENCIA PANCREÁTICA EXOCRINA tiene hidrolasas que puedan escindir los enlaces de fructosa-fructosa. Una vez en el colon, los fructanos son selectivamente hidrolizados por las ß-fructofuranosidasas producidas por bacterias residentes, incluyendo bifidobacterium y lactobacillus. Por tanto, los fructanos son considerados como prebióticos al reportar beneficios al huésped y promocionar la salud. SORBITOL No se ha descrito un sistema de trasporte específico para la absorción del sorbitol. Sin embargo, la capacidad de absorción de este azúcar parece relacionarse con la absorción de fructosa. Así, se ha comprobado que cuando se ingiere conjuntamente sorbitol y fructosa, el sorbitol dificulta exclusivamente la absorción de fructosa en forma de monosacárido. Por ello, se ha postulado que el sorbitol compita con la fructosa libre por el GLUT5, si bien esto no se ha demostrado. La absorción de sorbitol se produce por difusión pasiva en función del gradiente de concentración y va a depender de la integridad de la mucosa intestinal. Sin embargo, el sorbitol, como otros polioles, resulta un obstáculo para la digestión y la absorción debido al grupo alcohol que reemplaza el grupo carbonilo y la aparición de enlaces distintos a ß1-4 y ß1-6 presentes en almidones y sacarosa. De hecho, el intestino delgado puede absorber una cantidad limitada de sorbitol estimada que se estima en el 25% del sorbitol ingerido. Así, la ingestión de solo 5 g de sorbitol aumenta el hidrógeno en el aliento y la de 20 g produce diarrea casi en la mitad de las personas sanas. Por consiguiente, fructanos, fructosa y sorbitol malabsorbidos son fermentados por la flora colónica dando lugar a AGCC (acetato, propionato, y butirato) y gases (hidrogeno, dióxido de carbono y metano). Los AGCC son el sustrato energético preferido del epitelio colónico, regulan el crecimiento y la diferenciación de las células epiteliales colonicas, influyen en el intercambio de agua y sodio, estimulan la motilidad colónica, alteran el ph intraluminal y proporcionan energía para el huésped desde su absorción. MALABSORCIÓN E INTOLERANCIA A FRUCTOSA-SORBITOL Existen dos tipos fundamentales de malabsorción de azúcares: primaria y secundaria. La malabsorción primaria se produciría por un déficit de la enzima transportadora y se cree que va mediada genéticamente, desarrollándose a lo largo de la vida. La malabsorción secundaria no está codificada genéticamente y se debe a la presencia de una enfermedad intestinal que daña el borde en cepillo de la mucosa intestinal de forma transitoria, aunque también puede ser permanente. Así, es común en las gastroenteritis, sobrecrecimiento bacteriano, enfermedad inflamatoria intestinal, enteritis por radiación y celiaquía. Se desconoce la frecuencia real de estos tipos de malabsorción hidrocarbonada, pero se calcula que en mayor o menor medida puede afectar entre un 40 y un 60% de la población, sin que se identifiquen claros factores geográficos o raciales como ocurre en la intolerancia a la lactosa. La malabsorción de fructosa-sorbitol debería ser considerada como un evento fisiológico, ya que promueve cambios en la microflora intestinal beneficiosos para el huésped y su prevalencia es similar en población sana que en pacientes con Síndrome de Intestino Irritable (SII). Por consiguiente, la malabsorción de fructosa y/o sorbitol no es una condición patológica. No obstante, hay que considerar como veremos más adelante que en sujetos intolerantes puede provocar síntomas indistinguibles de aquellos atribuidos a trastornos funcionales digestivos. Hemos de tener en cuenta que en un estudio realizado en un grupo de pacientes con malabsorción aislada de fructosa no pudo detectarse ningún defecto en el gen que codifica el transportador luminal de fructosa (GLUT5). Por tanto, es improbable que los pacientes 20 Actualizaciones El Médico