Clase 19. División celular. Ciclo celular 1. División celular 2. Mitosis 3. Meiosis 4. Control del ciclo celular 5. Muerte celular programada 6. Cáncer: Proliferación celular descontrolada El ciclo vital de las células La dinámica de una célula se comprende mejor si se examina el curso de su vida. Casi todas las células de un organismo pluricelular se dividen durante toda la vida pero a ritmos diferentes dependiendo del tipo celular. Cada uno de nosotros producimos muchos millones de células cada segundo sólo para sobrevivir. 1. División celular Una célula diploide da lugar a dos células hijas diploides dividiéndose por un proceso llamado Todas las células proceden de la división de otras células MITOSIS La formación de los óvulos y de los espermatozoides se lleva a cabo mediante un mecanismo llamado MEIOSIS. El resto de las células se producen por otro proceso diferente llamado MITOSIS. Una célula diploide da lugar a cuatro células hijas haploides dividiéndose por un proceso llamado MEIOSIS Cualquiera de los dos fenómenos inicia un programa de replicación celular que está codificado en el ADN. Primero se replica el ADN y se duplica el tamaño celular (tienen que duplicarse todos los orgánulos y el citoesqueleto) luego se produce la división celular, cuyo resultado es la aparición de células hijas. Una célula se reproduce llevando a cabo una secuencia ordenada y regulada de procesos conocido por CICLO CELULAR. El ciclo se subdivide en cuatro fases. La división del núcleo (mitosis) y la escisión de la célula en dos (citocinesis) forman la fase M. Entre dos fases M se pasa por una etapa llamada interfase que comprende las tres fases siguientes del ciclo celular. 1
2. MITOSIS En la mitosis los cromosomas duplicados se reparten de manera equitativa entre las células hijas. Aunque los acontecimientos de la mitosis transcurren de manera continua, por convención se los divide en cuatro subetapas que representan las fases de los movimientos cromosómicos. Al principio de la mitosis: 1. Las mitocondrias se duplican y los grandes orgánulos (RE y A.Golgi) se fragmentan para distribuirse en las células hijas. 2. Los centrosomas se duplican. Cada par de centrosomas se separan hacia polos opuestos formando los dos polos del huso mitótico. 3. A partir de los centrómeros crecen los microtúbulos, alguno de los cuales interactúan con microtúbulos procedentes del otro polo constituyendo los microtúbulos polares del huso METAFASE Prometafase 3 Profase Comienza a formarse el huso mitótico.. La célula duplica su centrosoma. Los centrosomas hijos se separan en polos opuestos moviéndose sobre los microtúbulos (gastan ATP). Cada centrosoma organiza sus microtúbulos formándose el huso mitótico. Comienza con la desorganización de la envoltura nuclear (fosforilación y desensamblaje de filamentos intermedios de la membrana nuclear). Prometafase: los cromosomas se unen al huso mitótico : los cromosomas se alinean en el ecuador del huso mitótico Los microtúbulo del huso se unen a los cromosomas mediante complejos de proteínas situados sobre los cromosomas (CINETOCOROS) 2
Anafase: Se segregan los cromosomas hijos Las conexiones entre las cromátidas hermanas son rotas por enzimas hidrolíticas. Se dirigen a polos opuestos Telofase: Se recompone la envoltura nuclear. Citocinesis Se forma un surco perpendicular al eje mayor de huso mitótico. Las membranas, citoesqueleto, orgñanulos y proteínas solubles son distribuídos entre las dos células hijas, equitativamente o no. De una célula diploide se forman 4 haploides. Tipo de división que se produce en los organismos con reproducción sexual. 3. Meiosis Un anillo contráctil (actina y miosina) procedente del córtex divide a la célula en dos. En la división meiótica II la célula se divide sin replicar su DNA. Los cromosomas homólogos replicados materno y paterno se aparean uno al lado del otro antes de alinearse en el huso. Se producen dos divisiones celulares en lugar de una. La primera profase meiótica puede durar años. Los cromosomas homólogos están íntimamente unidos a lo largo mediante proteínas que forman complejo sinaptonémico Cuando la separación entre cromátidas no se realiza correctamente se pueden formar gametos anómalos diploides que son los responsables de las trisomías (Down...) 3
4. Control del ciclo celular Los puestos de control del ciclo celular son sensibles a las señales provenientes del medio extracelular (matriz extracelular, señales de otras células, etc ). La INTERFASE comprende las fases: G 1 (gap = intervalo), S (síntesis de DNA y otras macromoléculas) y G 2 : la célula se prepara para la fase mitótica (M). Las células que no se dividen abandonan el ciclo normal y entran en el estado latente G 0. El avance a lo largo del ciclo es controlado por puestos de control estratégicos que comprueban el estado de la célula. Cuando se cumplen ciertas condiciones, la célula progresa hacia el siguiente puesto de control. El sistema de control del ciclo celular trabaja de forma muy parecida a como lo hace el sistema de control de una lavadora automática. La lavadora funciona siguiendo una serie de pasos: entrada de agua, mezcla del agua con el jabón, lavado de la ropa, aclarado, centrifugado Un regulador central desencadena cada uno de los procesos siguiendo una secuencia determinada. En ciertos puntos críticos del ciclo, el controlador se regula a sí mismo por retroalimentación de los procesos que se están iniciando. En el caso de la lavadora, por ejemplo, los sensores controlan los niveles de agua y envían señales de retorno al controlador para impedir que el siguiente proceso empiece antes de que el proceso anterior haya finalizado. Sin una retroalimentación como ésta, la interrupción o el retraso de alguno de los procesos podrían resultar desastrosos. Dos puntos de control del ciclo celular. T Tanto la retroalimentación de los procesos intracelulares del ciclo celular como las señales procedentes del entorno de la célula determinan si el sistema de control superará determinados puntos de control. Dos importantes puntos de control son G 1, donde el sistema de control determina si la célula continúa hacia la fase S, y el otro en G 2, donde el sistema de control determina si la célula continúa hacia la mitosis. 4 El sistema de control del ciclo celular está basado en proteínas quinasas y fosfatasas activadas cíclicamente. PROTEÍN KINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS, Cdk. Al complejo Cdk-ciclina se le conoce como MPF (factor promotor de la fase M). Las ciclinas son unas proteínas cuyas concentraciones bajan y suben cíclicamente. 5 La ciclina es una proteína reguladora que se une a la kinasa para activarla. 4
El MPF fosforilando proteínas clave consigue condensar cromosomas, deshacer la envoltura nuclear (por desensamblaje de filamentos intermedios), fosforila proteínas asociadas a microtúbulos para que formen los husos mitóticos. La subida y caída de la concentración de ciclina durante la mitosis es el resultado de la rápida destrucción de la ciclina por el sistema proteolítico dependiente de ubiquitina. Varias moléculas de ubiquitina se unen covalentemente a cada una de las moléculas de ciclinas, marcando la ciclina para su degradación en proteosomas. El proceso de ubiquitinación es activado por la propia activación de la Cdk. Activación del MPF. El complejo ciclina-cdk no presenta actividad enzimática cuando se forma Posteriormente, la Cdk es fosforilada en lugares necesarios para su actividad y en otros lugares decisivos que regulan su actividad. El MPF permanece inactivo Finalmente el MPF es activado por una fosfatasa que elimina los grupos fosfatos inactivadores. 6 La activación del MPF se produce de manera explosiva Una vez activada, la MPF quinasa fosforila más fosfatasa activadora, la cual puede, su vez, activar más MPF. Distintos complejos ciclina-cdk desencadenan diferentes pasos del ciclo celular Existen muchas variedades de ciclinas y muchas variedades de Cdk Aquí tenemos dos complejos ciclina-cdk que actúan en etapas distintas del ciclo celular 7 5
La regulación de la 9 actividad de las Cdk se realiza mediante la degradación del las ciclinas. Ejemplo de cómo una señal intracelular regula el ciclo a través de las ciclinas El ciclo celular puede ser detenido en G1 por proteínas inhibidoras de las Cdk Cuando el DNA está dañado, la proteína p53 aumenta y se activa. La p53 activa estimula la transcripción del gen que codifica la proteína p21 que se une al complejo Cdk-ciclina de la fase S y la inactiva, de modo que el ciclo celular se detiene en fase G1. Las mutaciones en el gen p53 que permiten que se dividan las células con el DNA dañado participan de forma importante en el desarrollo de muchos cánceres humanos 10 Decisiones de control en el punto G 1 La célula puede decidir completar otro ciclo celular, descansar transitoriamente hasta que las condiciones sean favorables o retirarse del ciclo celular definitivamente y entrar en G 0. La proliferación, la supervivencia y la muerte celular están reguladas por señales procedentes de otras células, y por programas intrínsecos para cada célula en particular. 6
Ejemplo de cómo una señal extracelular regula el ciclo a través de las ciclinas Las señales extracelulares actúan superando los La proteína Retinoblastoma (Rb), mecanismos intracelulares de freno que tienden abundante a restringir el en crecimiento los núcleos celular celulares y bloquean de los la vertebrados, progresión a través se une del a ciclo determinadas celular. proteínas reguladoras de genes, impidiendo que estimulen la transcripción de los genes necesarios para que se produzca proliferación celular. Señales extracelulares como los factores de crecimiento, conducen a la activación de los complejos Cdk-ciclinas de G 1. Estos complejos desencadenan cascadas de señalización intracelular que llevan a la fosforilación de la proteína Rb que cambia su forma y libera a las proteínas reguladoras de genes que estaban unidas a ellas, las cuales ahora pueden activar a los genes necesarios para que se produzca la proliferación celular. 11 Modelo simplificado sobre cómo estimulan la proliferación celular los factores de crecimiento. 5. Muerte celular programada. Si a las células se les priva de las señales procedentes de otras células (factores de supervivencia) las células activan un programa intracelular de suicidio y mueren por un proceso denominado muerte celular programada. La acción de genes que controlan la muerte celular programada en nemátodo. La muerte celular programada requiere de la acción de los genes ced-3 y ced-4 y es inhibida por el gen ced-9. Si este gen está activo en una célula, la célula no puede entrar en apoptosis. Parece que en células que no mueren la proteína ced-9 previene que la proteína ced- 4 active la síntesis de la proteína ced-3. La proteína ced-3 es un apoenzima que, cuando es activada, da lugar a una caspasa, un tipo de proteasa relacionada con la apoptosis. En mamíferos los genes Bcl-2 son similares al ced-9. Como en nemátodos, en mamíferos un homólogo de ced-3 codifica una caspasa, que comienza una cascada proteolítica que lleva a la muerte celular. 37 7
Durante el desarrollo del sistema nervioso más de la mitad de las células formadas sufren apoptosis. En la formación de una mano (pata de ratón en este caso) la apoptosis sirve para que se formen los dedos. Esto no es un despilfarro? para qué sirve esta muerte? El organismo, por lo general, mantiene un tamaño constante mediante la regulación tanto de la velocidad de muerte como de la velocidad de nacimiento de sus células. En el caso del sistema nervioso la muerte iguala el número de células nerviosas a los requerimientos de sus dianas. Para evitar la apoptosis las células necesitan señales procedentes de otras células. La apoptosis es una muerte limpia. No se ven afectadas las células vecinas. El citoesqueleto se colapsa, la envoltura nuclear se rompe y el ADN se fragmenta. La superficie celular se altera, presentando propiedades que provocan que la célula moribunda sea fagocitada por otras células. La muerte celular programada está bajo control génico. Requiere de la síntesis de ARN y de proteínas. La muerte celular programada está mediada por una cascada proteolítica 12 6. Cáncer: Proliferación celular descontrolada Una vez activada, cada molécula de caspasa puede romper muchas moléculas de proenzima, activándolas y éstas, a su vez, pueden activar todavía más moléculas de caspasas produciéndose una cascada explosiva de síntesis de proteasas. 8
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