ANTIVIRALES DIRECTOS PARA VHC EN PACIENTES MONO Y COINFECTADOS. Dr. Carlos Martín Ruiz Medicina Interna Complejo Hospitalario de Cáceres

ANTIVIRALES DIRECTOS PARA VHC EN PACIENTES MONO Y COINFECTADOS Dr. Carlos Martín Ruiz Medicina Interna Complejo Hospitalario de Cáceres

- Algunos datos epidemiológicos - Del descubrimiento del virus a los AAD - Una breve historia del tratamiento de la hepatitis C - El insólito caso de la hepatitis C en España - Tratamiento de la hepatitis C (hoy : 12-11-2015) - y en los infectados por VIH? - y en el futuro?

algunos datos - 170-185 x 10 6 infectados en el Mundo (3%) - 8 x 10 6 infectados en Europa En países desarrollados, VHC es responsable de : 10% de las hepatitis agudas 70% de las hepatitis crónicas 40% de los casos de enfermedad hepática terminal 60% de los hepatocarcinomas 30% de los transplantes hepáticos

K Ly et al. Ann Intern Med 2012 ; 156 : 271-8

algunos datos Fuente : Plan estratégico para el abordaje de la hepatitis C en el Sistema Nacional de Salud. 21 de mayo de 2015 (http//www.mssi.gob.es)

Evolución de marcadores para VHC + por 100.000 donaciones Fuente : Sistema de información del Sistema Nacional para la Seguridad Transfusional (SNST) (http//www.mssi.gob.es)

Fuente : Plan estratégico para el abordaje de la hepatitis C en el Sistema Nacional de Salud. 21 de mayo de 2015 (http//www.mssi.gob.es)

En el mejor de los casos, el 60% de los pacientes con hepatitis crónica por VHC están sin diagnosticar

El problema Históricamente se ha recomendado screening de ac anti VHC si - aminotransferasas elevadas - antecedentes de riesgo...pero 30% de los casos AST/ALT normales 25% de los casos ALT < 2 veces la normalidad 40% de los casos no antecedentes de riesgo claros Las estrategias basadas en el riesgo fallan en la detección de más del 50% de los infectados.

Hepatology 2015 ; 62 : 932-54

A quién solicitar serología para VHC?.al menos, en mi opinión a todos los pacientes con aminotransferasas elevadas a todas las personas con factores de riesgo (UDI y ex-udi ; HSH ; transfusiones, tatuajes, hemodializados, transplantados..) a todas las personas nacidas entre 1945 y 1965 (tengan o no antecedentes de riesgo y tengan o no las aminotransferasas elevadas)

Virus de las hepatitis - 60s : VHB (B. Blumberg. H. Alter. A. Prince. S. Dane) - 1973 : VHA (S. Feinstone) hepatitis noa nob - 1983 : VHE ( M. Balayan) hepatitis noa nob parenterales?

Factor VIII Hemofílico con hepatitis noanob TI RNA Plasma infectado DNA proteinas genoteca proteinas proteinas

- 1989 Isolation of a cdna clone derived from a blood-borne non-a, non-b viral hepatitis genome. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Science 1989; 244 : 359-62 Test de Ac anti VHC

Virus de la hepatitis C (VHC) Familia : Flaviviridae Género : Hepacivirus Virus RNA monocatenario Heterogéneo : 7 genotipos (1-7), 80 subtipos Causa hepatitis aguda y crónica, cirrosis y HCC

Inh. Proteasa NS3/4A previres Inh. Proteasa NS5A asvires Inh. Polimerasa NS5B buvires

NS3/A4 previres NS5A asvires NS5B buvires disponibles Boceprevir Telaprevir Simeprevir Paritaprevir Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir Sofosbuvir Dasabuvir Fase III Grazoprevir Asunaprevir Elbasvir Velpatasvir Beclabuvir Danoprevir Vedroprevir Vaniprevir Sovaprevir GS-9857 ACH 2684 Samatasvir PPI-461 PPI-668 GSK2336805 ACH-310 Mericitabina ALS-2200/VX-135 ACH-3422 Deleobuvir Lomibuvir Filibuvir Setrobuvir Tegobuvir TMC647055 GS-9669

Combinaciones autorizadas Sovaldi + Olysio con/sin RBV Sovaldi + Daklinza con/sin RBV Harvoni con/sin RBV Exviera + Viekirax con/sin RBV Viekirax + Ribavirina Olysio + Daklinza con/sin RBV

Próximas combinaciones disponibles Merck : Grazoprevir/Elbasvir : Zepatier Gilead : Sofosbuvir/Velpatasvir BMS : Asunaprevir/Daclatasvir/Beclabuvir

Tasas de RVS (curación) de hepatitis C Genotipo 1 100 90 80 70 60 50 40 30 20 1991 6% 16% 1998 34% 42% 2001 55% RVS 10 0 IFN (24s)IFN (48s) IFN-RBV (24s) IFN-RBV (48s) PEG-RBV PR-IP DAA

Efectos secundarios del tratamiento con IFN Síntomas de tipo gripal Cefalea Fatiga o astenia Mialgia, artralgia Fiebre, escalofríos Náuseas Anorexia Diarrea Síntomas psiquiátricos Depresión Insomnio Alopecia Reacción en el punto de inyección Leucopenia Tiroiditis Autoinmunidad Trombocitopenia En especial, en cirróticos, citopenias y descompensación

Efectos secundarios del tratamiento con RBV Anemia hemolítica Teratogenicidad Tos y disnea Erupciones y prurito Insomnio Anorexia

Tasas de RVS (curación) de hepatitis C Genotipo 1 100 90 2011 80 70 60 50 40 30 20 1991 6% 16% 1998 34% 42% 2001 +70% 55% RVS 10 0 IFN (24s)IFN (48s) IFN-RBV (24s) IFN-RBV (48s) PEG-RBV PR-IP DAA

Efectos secundarios del tratamiento con IP de 1ª generación Boceprevir (Victrelis ) Disgeusia Anemia Neutropenia Telaprevir (Incivo ) Más los de PEG-IFN y RBV Exantema Anemia Hemorroides/disconfort anorectal

Terapias libres de IFN con combinaciones de AAD

SAPPHIRE-1 ION-1 SAPPHIRE-2 ION-2

Feld JJ et al. New Engl J Med 2014 ; 370 : 1594-1603

Afdhal N et al. New Engl J Med 2014 ; 370 : 1889-98

SAPPHIRE-II : Ombitasvir-Paritaprevir-Ritonavir y RBV en pretratados Zeuzem S et al. N Engl J Med 2014;370:1604-1614.

Patients (%) with SVR 12 Ledipasvir-Sofosbuvir +/- Ribavirin in Treatment-experienced HCV GT 1 ION-2 Study: Results ION-2: SVR12 by Treatment Regimen and Liver Disease 100 80 95 86 Without Cirrhosis With Cirrhosis 100 99 100 99 100 82 60 40 20 0 83/87 19/22 89/89 18/22 86/87 22/22 88/89 22/22 LDV-SOF LDV-SOF + RBV LDV-SOF LDV-SOF + RBV 12-Week Treatment 24-Week Treatment Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-93.

Sulkowski MS et al. N Engl J Med 2014 ; 370 : 211-21

COSMOS : Sofosbuvir-Simeprevir en GT-1 RVS en pacientes nulos F0-F2* RVS en pacientes naive y nulos F3-F4* 100 93 96 100 93 93 80 80 60 60 40 40 20 0 20 13/14 26/27 13/14 25/27 0 Lawitz E et al. Lancet 2014 ; 384 : 1756-65

Tasas de RVS (curación) de hepatitis C Genotipo 1 100 90 >95% 80 70 60 55% +70% 50 40 34% 42% RVS 30 20 10 6% 16% 0 IFN (24s)IFN (48s) IFN-RBV (24s) IFN-RBV (48s) PEG-RBV PR-IP DAA

Terapias libres de IFN con combinaciones de AAD Tasas de curación > 95% - en naives y en pretratados - con o sin cirrosis

Afdhal N et al. New Engl J Med 2014 ; 370 : 1889-98

SAPPHIRE I y II : Efectos adversos Feld JJ et al. New Engl J Med 2014 ; 370 : 1594-1603 Zeuzem S et al. N Engl J Med 2014;370:1604-1614.

COSMOS : Sofosbuvir-Simeprevir en GT-1 12 weeks 24 weeks Patients, % SMV + SOF + RBV (n=54) SMV + SOF (n=28) SMV + SOF + RBV (n=54) SMV + SOF (n=31) Any AE 46 (85.2) 20 (71.4) 50 (92.6) 28 (90.3) Grade 3-4 AEs 6 (11.1) 1 (3.6) 4 (7.4) 4 (12.9) SAEs* 0 0 2 (3.7) 1 (3.2) AEs leading to permanent 0 0 2 (3.7) 2 (6.5) treatment discontinuation** Deaths during treatment 0 0 1 (1.9) 0 Lawitz E et al. Lancet 2014 ; 384 : 1756-65

040 : Sofosbuvir-Daclatasvir en GT-1,2 y 3 Sulkowski MS et al. N Engl J Med 2014 ; 370 : 211-21

Terapias libres de IFN con combinaciones de AAD Tasas de curación > 95% - en naives y en pretratados - con o sin cirrosis y casi sin efectos adversos

(10-12-2014) Terapia con antivirales directos (sin IFN) - Cirrosis descompensada - En lista de espera de transplante y contraindicaciones para IFN - Transplantados hepáticos con cirrosis - Contraindicaciones absolutas del IFN

Prof. Rafael Esteban Mur (El País) 19-12-2014 - es anónimo, no lo firma nadie - el que lo haya hecho desconoce la situación - documento impresentable - recomienda tratamientos desfasados - es un fraude de ley y un insulto a la razón

Journal of Hepatology 2015 ; 63 : 199-236

EASL Guidelines 2015 Evaluación previa Datos clínicos - naives o pretratados (con/sin AAD) - Cirrosis descompensada, clínica extrahepática - Comorbilidades. Medicación concomitante - Coinfección VIH o VHB Datos virológicos - Genotipo. Subtipo. Nivel de viremia Fibrosis - biopsia/ fibroscan/ índices serológicos : F0-F4 Otros datos - polimorfismo IL 28 B?

Pacientes sin cirrosis ( naives o pretratados con PEG-RBV) SOF-LDV SOF-SIM SOF-DCV 3D 2D GT 1a 8-12 s Sin RBV 12 s Sin RBV 12 s Sin RBV 12 s Con RBV GT 1b 8-12 s Sin RBV 12 s Sin RBV 12 s Sin RBV 12 s Sin RBV GT 2 12 s Sin RBV GT 3 12 s Sin RBV GT 4 12 s Sin RBV 12 s Sin RBV 12 s Sin RBV 12 s Con RBV GT 5 o 6 12 s Sin RBV 12 s Sin RBV Adaptado de EASL Guidelines. Journal of Hepatology 2015 ; 63 : 199-236

Pacientes con cirrosis compensada (Child-Pugh A) ( naives o pretratados con PEG-RBV) SOF-LDV SOF-SIM SOF-DCV 3D 2D GT 1a 12 s con RBV 24 s con/sin RBV 12 s con RBV 24 s sin RBV 12 s con RBV 24 s sin RBV 24 s con RBV GT 1b 12 s con RBV 24 s sin RBV 12 s con RBV 24 s sin RBV 12 s con RBV 24 s sin RBV 12 s con RBV GT 2 12 s sin RBV GT 3 24 s con RBV GT 4 12 s con RBV 24 s sin RBV 12 s con RBV 24 s sin RBV 12 s con RBV 24 s sin RBV 24 s Con RBV GT 5 o 6 12 s con RBV 24 s sin RBV 12 s con RBV 24 s sin RBV Adaptado de EASL Guidelines. Journal of Hepatology 2015 ; 63 : 199-236

Tasas de RVS (curación) de hepatitis C Genotipo 1 en naives 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 IFN-RBV PEG-RBV PR-TPV PR-SMV VHC VIH-VHC

Ensayos pivotales con AAD ensayo fármacos VIH + ION-I Sofos-Ledi Criterio de exclusión ION-II Sofos-Ledi Criterio de exclusión ION-III Sofos-Ledi Criterio de exclusión SAPPHIRE-I PTVr/OBT/DAS Criterio de exclusión SAPPHIRE-II PTVr/OBT/DAS Criterio de exclusión PEARL-II PTVr/OBT/DAS Criterio de exclusión PEARL-III PTVr/OBT/DAS Criterio de exclusión PEARL-IV PTVr/OBT/DAS Criterio de exclusión TURQOISE-II PTVr/OBT/DAS Criterio de exclusión COSMOS Sofos-Sime Criterio de exclusión ALLY-I Sofos-Daclas Criterio de exclusión

TURQUOISE-I : Paritaprevir/r, Ombitasvir y Dasabuvir en coinfectados GT-1 RVS12 en 51/56 pacientes (91.1%) con HCV GT1a y 7/7 pacientes (100%) con HCV GT1b Sulkowski M et al JAMA 2015 ; 313 : 1223-1231

RVS12 (%) RVS12 (%) ION-4 : SOF-LDV 12 semanas en coinfectados VIH y VHC (GT 1 y 4) Total Según tratamiento previo Según cirrosis 100 96 95 97 96 94 80 60 40 20 0 321/335 142/150 179/185 258/268 63/67 321/335 SOF/LDV 12 semanas 142/150 179/185 258/268 63/67 No tratados Tratamiento previo No cirrosis Cirrosis Naggie S, et al. N Engl J Med 2015 ; 373 : 705-13 63

Porcentaje con RVS12 ALLY-2 : DCV+SOF 12 semanas en coinfectados VIH y VHC (GT 1,2,3 y 4) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Naive 12 semanas Naive 8 semanas Previamente tratados 12 semanas 96.4 a 75.6 (89.8, 99.2) 80 83 (59.7, 87.6) 31 41 Genotipo 1 97.7 97.0 (88.0, 99.9) 43 44 (91.6, 99.4) 98 101 76.0 (61.8, 86.9) 38 50 Total 98.1 (89.7, 100) 51 52 Wyles D et al. N Engl J Med 2015 ; 373 : 714-25

Ensayos con AAD en coinfección fármacos resultados EA ION-IV Sofos-Ledi = monoinfectados = monoinfectados ALLY-2 Sofos-Daclas = monoinfectados = monoinfectados TURQOISE-I PTVr/OBT/DAS = monoinfectados = monoinfectados Datos en vida real (CROI 2015) fármacos n resultados EA Marks (644) Sofos-Sime 15 = monoinfectados = monoinfectados Gilmore (645) Sofos-Sime 37 = monoinfectados = monoinfectados Del Bello (647) Sofos-Sime 80 = monoinfectados = monoinfectados Christensen (646) Sofos-Otros 125 = monoinfectados = monoinfectados

Interacciones de AAD y antiretrovirales SMV LDV SOF DCV 3D EFV NVP ETR RPV DRVr ATVr LPVr RAL DTG Cobi MRV 2D No interacciones Precaución Contraindicado

y en el futuro? Qué cirrosis son reversibles? Trataremos a todos los infectados? Con qué trataremos los fracasos a AAD?

NS3/A4 previres NS5A asvires NS5B buvires disponibles Boceprevir Telaprevir Simeprevir Paritaprevir Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir Sofosbuvir Dasabuvir Fase III Grazoprevir Asunaprevir Elbasvir Velpatasvir Beclabuvir Danoprevir Vedroprevir Vaniprevir Sovaprevir GS-9857 ACH 2684 Samatasvir PPI-461 PPI-668 GSK2336805 ACH-310 Mericitabina ALS-2200/VX-135 ACH-3422 Deleobuvir Lomibuvir Filibuvir Setrobuvir Tegobuvir TMC647055 GS-9669

y en el futuro? Qué cirrosis son reversibles? Trataremos a todos los infectados? Con qué trataremos los fracasos a AAD? El estudio de resistencias a los AAD formará parte de la rutina? Nos llevaremos algún susto más?

y en el futuro? Qué cirrosis son reversibles? Trataremos a todos los infectados? Con qué trataremos los fracasos a AAD? El estudio de resistencias a los AAD formará parte de la rutina? Nos llevaremos algún susto más? Qué haremos con los pacientes que se reinfecten por persistir en las prácticas de riesgo? Y con la hepatitis aguda? Y con la hepatitis aguda nosocomial?

Resumen y conclusiones - Es fundamental establecer estrategias de cribado para detectar a todos los infectados - Los AAD contra VHC permitirían curar a casi todos los infectados, pero las limitaciones presupuestarias nos obligan a priorizar a determinados pacientes. - Los AAD contra VHC en desarrollo probablemente permitirán rescatar a casi todos los fracasos. - Los coinfectados por VIH se tratan igual. Desaparecen como grupo diferenciado (salvo por las interacciones). - Desconocemos la historia natural de los pacientes con cirrosis avanzada con la infección curada

Lo que distingue al hombre de los otros animales son las preocupaciones financieras Jules Renard (1864-1910)