Manejo de la infección por el GT1 del VHC en la era libre de Interferón Inmaculada Fernández Vázquez Servicio de Aparato Digestivo
Historia natural de la Hepatitis C Curación 22-30% Hepatocarcinoma 1-4%/año Exitus Hígado sano Infección aguda Hepatitis Crónica 60-85% Cirrosis Hepática 20% Fibrosis F0 F1 F2 F3 F4 Manifestaciones extrahepáticas : crioglobulinemia, GNMP, linfoma.. Descompensación 4%/año Trasplante hepático 20-30 años Constituye la primera causa de cirrosis descompensada, carcinoma hepatocelular, trasplante hepático y muerte por causa hepática Vivian and Saab, Clinical Gastroenterol and Hepatol 2011
Virus hepatitis C-Epidemiología 170-200 millones infectados Prevalencia en Europa 3% En España 2,5 % ( 800.000 personas) Mühlberger et al. BMC Public Health 2009 Vivian and Saab. Clinical Gastroenterol and Hepatol 2011 WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000
Hepatitis C en España Distribución de genotipos 2,7% G2 12,3% G3 7,4% G4 0,4% G5 76,6% G1 Distribución del estadio de fibrosis (n=726) F3-F4 (43,3%) F0 F1 F2 F3 F4 27% 16% 10% 24% 23% Buti M, et al. Gastroenterol Hepatol 2013
La RVS mejora el pronóstico de los pacientes con fibrosis avanzada por VHC Van der Meer A, et al, JAMA 2012
RVS (%) Tratamientos para la hepatitis C genotipo 1 con interferón 100 80 60 75% 60 40 40 45% 50 55% 20 5 10% 15 20% 0 1990 1998 2001 2003 2012 IFN 24 sem IFN 48 sem IFN + RBV Peg-IFN + RBV BOC/TVR + PR+RBV Poordad F et al. N Engl J Med 2011 Bacon BR et al. N Engl J Med 2011 Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011 Sherman KE, et al. New Engl J Med 2011 Zeuzem S, et al. New Engl J Med 2011.
Eficacia limitada de la triple terapia antiviral en algunos grupos de pacientes SVR (%) 100 80 75-83 [1,2] 68-75 [3,4] 60 42-62 [3,4] 53-62 [3,4] 40-59 [1,2] 40 29-40 [1,5] 20 14 [6] * 0 Relapser Naive White/ Nonblack Naive Cirrhotic Naive Black Partial Responder Null Cirrhotic Responder Null Responder Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011 Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011 Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011 Poordad F, et al. N Engl J Med 2011 Bronowicki J, et al. EASL 2012. ABS 11 Zeuzem S, et al. EASL 2011. ABS 5 *Pooled TVR arms of REALIZE trial.
Hepatitis C De un año a tres meses y sin efectos secundarios Las nuevas moléculas acortan los tiempos de tratamiento y reducen los efectos adversos Actualizado: 27/12/2013 11:12 horas
Genoma del VHC, productos protéicos e inhibidores asvir previr buvir ER Feeney and RT Chung. BMJ 2014
Fármacos disponibles en España Autorizaciones Sofosbuvir Ledipasvir Harvoni Telaprevir Boceprevir Sofosbuvir Sovaldi Simeprevir Olysio Daclatasvir Daklinza Paritaprevir Ombitasvir Viekirax Dasabuvir Exviera Enero 2012 Julio 2014 Abril 2015 F3, F4 Circunstancias especiales Comité Hepatitis F4 avanzado En lista de Tx Tx mala evolución Plan Nacional F2, F3, F4 Pacientes Tx Circunstancias especiales
ESTRATEGIA TERAPÉUTICA PARA LA HEPATITIS CRÓNICA CAUSADA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C EN EL SISTEMA NACIONAL DE SALUD Recomendaciones generales y pautas actuales de tratamiento Septiembre 2015 Paciente con fibrosis hepática significativa (rigidez hepática >7 kpa o BH F2-F4) Paciente en lista de espera de trasplante hepático o no hepático Paciente trasplantado hepático o no hepático Paciente que no ha respondido a triple terapia con inhibidores de proteasa de primera generación Paciente con fibrosis nula o leve (FO-F1): a. Paciente con manifestaciones extrahepáticas clínicamente relevantes: - Crioglobulinemia mixta con manifestaciones clínicas - Afectación renal - Linfoma no Hodking - Porfiria cutánea tarda - Liquen plano extenso - Diabetes Mellitus b. Mujer menor de 40 años con deseo de embarazo c. Paciente con riesgo elevado de transmisión de infección: - Personal sanitario en contacto directo con pacientes - Usuarios de drogas por vía parenteral - Varones con actividades sexuales de riesgo Pacientes con historia de hepatocarcinoma inactivo
Opciones libres de interferón en pacientes con GT1 2015 Sofosbuvir + Simeprevir Sofosbuvir + Daclatasvir Sofosbuvir + Ledipasvir RBV (12-24 sem) RBV (12-24 sem) RBV (8-24 sem) Paritaprevir/R + Ombitasvir + Dasabuvir RBV (12-24 sem)
Lawitz et al. Lancet 2014 Sofosbuvir + simeprevir RBV en pacientes con GT1 Estudio COSMOS RVS 12
RVS 4 (%) Sofosbuvir + Simeprevir ± RBV en la vida real Estudio HCV-TARGET - pacientes con GT1 Jensen et al. AASLD 2014, ABS 45
Daclatasvir + Sofosbuvir ± RBV Pacientes naïve con genotipo 1 125 pacientes. Cirrosis <20% 0 12 24 36 Sem. N=41 N=41 N=14 N=14 N=15 DCV + SOF + RBV DCV +SOF SOF 7 días y DCV + SOF DCV + SOF DCV +SOF + RBV RVS12 : 95%* RVS12 : 100% RVS12 : 100% RVS12 : 100% RVS12 : 100% EAs más comunes: fatiga (29%-50%); náuseas (16-32%); cefalea (16-38%). No retiradas del tratamiento por EAs relacionados con los fármacos *: 1 relapse por probable reinfección Sulkowski et al. New Engl J Med 2014
Daclatasvir + Sofosbuvir RBV Pacientes con fracaso a PR+BOC o PR+TVR GT 1a 80% F4 23% N = 21 N = 20 SOF + DCV SOF + DCV + RBV 0 24 semanas Sulkowski et al. New Engl J Med 2014
SVR12 (%) Sofosbuvir + Ledipasvir ± RBV Pacientes naïve y con fracaso a PR o PR+IP 1ª generación ION-1 ION-2 ION-3 100 80 99 97 98 99 94 96 99 99 94 93 95 60 40 20 n/n = 0 211/ 212 S/L 211/ 217 S/L+R 212/ 217 S/L 215/ 217 S/L+R 102/ 109 S/L 107/ 111 S/L+R 108/ 109 S/L 110/ 111 S/L+R 202/ 215 201/ 216 206/ 216 S/L S/L+R S/L 12 Wks [1] 24 Wks [1] 12 Wks [2] 24 Wks [2] 8 Wks [3] 12 Wks [3] Pac. naive Pac. Pretratados (PR y PR+IP) 8 semanas adecuado para pacientes no cirróticos naïve. RBV no aporta eficacia (ION-3) No se observaron resistencias a SOF; la mayoría de los fracasos mostraron resistencia a LDV Afdhal N, et al. N Engl J Med 2014 Afdhal N, et al. N Engl J Med 2014 Kowdley KV, et al. N Engl J Med 2014
Sofosbuvir + Ledipasvir ± RBV Pacientes fracaso a PR+IP cirróticos - SIRIOUS Fracasos a IP + cirrosis Brouliere M et al. Lancet Infect Dis 2015
RVS12, % de pacientes Paritaprevir/R + Ombitasvir + Dasabuvir Estudios SAPPHIRE I y II; PEARL II y III RBV - GT1b sin cirrosis 100 100 100 100 100 98,3 98,9 98,5 98,1 95,6 301 301 562 572 210 210 357 361 33 33 67 68 Overall Naïve* Recidiva Respuesta parcial Respuesta nula 26 26 52 53 32 32 Previamente tratados con PegIFN/RBV 86 90 Feld J, et al. N Engl J Med 2014 Zeuzem P, et al. N Engl J Med 2014 Ferenci P, et al. N Engl J Med 2014
RVS12, % de pacientes Paritaprevir/R + Ombitasvir + Dasabuvir Estudios SAPPHIRE I y II; PEARL IV RBV - GT1a sin cirrosis p=0.004 p=0.006 100 96 96 95,4 90,1 94 90,1 Mayor tasa de RVS12 en pacientes naïve tratados con 3D + RBV vs 3D RVS12 del 94-100% en pacientes pretratados sin cirrosis tratados con 3D + RBV 182 202 569 593 182 202 403 420 47 50 36 36 83 87 Overall Naïve Recidiva RP RN RP: respuesta parcial; RN: respuesta nula. Previamente tratados con PegIFN/RBV Feld J, et al. N Engl J Med 2014 Zeuzem P, et al. N Engl J Med 2014 Ferenci P, et al. N Engl J Med 2014
RVS12, % de pacientes Paritaprevir/R + Ombitasvir + Dasabuvir Estudios TURQUOISE-II RBV - GT1a con cirrosis compensada 3D + RBV Brazo de 12 semanas Brazo de 24 semanas 92 93 93 100 100 100 80 93 La estratificación de pacientes con GT1a según la respuesta terapéutica previa muestra que los sujetos con GT1a con respuesta nula anterior son los que logran una RVS inferior 59 64 52 56 14 15 13 13 11 11 10 10 40 50 39 42 Sin tratamiento previo Respuesta de recidiva previa Respuesta parcial previa Respuesta nula previa 12 sem 24 sem Nº respondedores al final del tratamiento 135 113 AFP* < 20 ng/ml + plaquetas 90 x 10 9 /l + albúmina 35 g/l Sí 1% 0% Poordad F et al. N Engl J Med 2014 No 21% 2%
% Pacientes % Patients con RVS Paritaprevir/R + Ombitasvir + Dasabuvir Estudios TURQUOISE-III RBV - GT1b con cirrosis compensada 100 80 100 100 100 100 Los 60 pacientes eliminaron el ARN del VHC (<LLOQ) en la semana 4 de tratamiento 60 Todos los pacientes completaron el tratamiento 40 20 0 60 60 60 60 n 60 60 60 60 N RVR EOTR RVS4 RVR EOTR SVR4 SVR12 RVS12 El 100% de los pacientes alcanzaron RVS12 Feld J, et al. 15th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease, 2015
Efectos adversos AADs Cefalea 20-30% Astenia 30% Simeprevir Fotosensibilidad 4% Insomnio 12-20% Nausea 11-18% Diarrea 10% Prurito 10% Irritabilidad 8% Ribavirina Anemia 10-30% Hiperbilirrubinemia 8% Excepcional la suspensión por AEs relacionados con el tratamiento en los grupos sin ribavirina La ribavirina incrementa el nº de AE y la modificación/interrupción de la medicación, especialmente en los pacientes con cirrosis Gane EJ. N Engl J Med 2013 Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2013 Lawitz E, et al. N Engl J Med 2013 Lawitz E, et al. Lancet 2014 Hézode C, et al. Gut 2014 Sulkowski MS, et al. N Engl J Med 2014 Feld J, et al. N Engl J Med 2014 Zeuzem P, et al. N Engl J Med 2014 Ferenci P, et al. N Engl J Med 2014
Interacciones Farmacológicas Sofosbuvir Simeprevir* 3D/2D* Daclatasvir Metabolism o vía CYP3A4 No Sí Múltiples fármacos no recomendados Sí Múltiples fármacos no recomendados Sí Ajustar dosis de atazanavir/ritonavir efavirenz Metabolism o vía P-gp Sí Evitar: rifampicina, carbamacepina, fenitoína Sí http://www.hep-druginteractions.org/ *Necesario ajustar la dosis de inmunosupresores (ciclosporina o tacrólimus) EASL Recomendations. J Hepatol 2014
Poblaciones especiales Pacientes VIH Pacientes con cirrosis descompensada Pacientes trasplantados hepáticos Pacientes con insuficiencia renal
50 th International Liver Congress 2015, April 22-26, Vienna, Austria. P-835
Pts (%) Paritaprevir/R + Ombitasvir + Dasabuvir + RBV - GT1 en coinfección VHC/VIH Estudios TURQUOISE-I 100 97 97 94 91 OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 12 wks 80 60 OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 24 wks 40 20 n/n = 0 30/31 31/32 29/31 29/32 EOTR SVR12 65% pacientes naives en grupo de 12 sem y 69% en el de 24 sem 19% pacientes con F4 Sulkowski M, et al. JAMA. 2015
Pacientes concirrosis descompensada y pacientes con trasplante hepático Sofosbuvir + Ledipasvir + RBV SOLAR-2 50 th International Liver Congress 2015, April 22-26, Vienna, Austria
50 th International Liver Congress 2015, April 22-26, Vienna, Austria
50 th International Liver Congress 2015, April 22-26, Vienna, Austria
Función hepática tras el tratamiento antiviral SOF/LED + Ribavirina SOLAR 2 SOF/DACLA + Ribavirina ALLY 1 50 th International Liver Congress 2015, April 22-26, Vienna, Austria
Pacientes con insuficiencia renal Paritaprevir/R + Ombitasvir + Dasabuvir RBV RUBY-I Inclusion Criteria Chronic kidney disease with estimated glomerular filtration rate (egfr) <30 ml/min/1.73 m2 Treatment-naïve patients with HCV genotype 1 infection Open-label Treatment SVR4 SVR12 GT1b 3D GT1a 3D + RBV Day 1 Week 12 Week 24 3D: Co-formulated OBV/PTV/r (25/150/100 mg QD) and DSV (250 mg BID) For GT1a: RBV 200 mg QD (RBV was dosed 4 hours prior to start of hemodialysis) For GT1b: No RBV 50 th International Liver Congress 2015, April 22-26, Vienna, Austria
Pacientes con insuficiencia renal Paritaprevir/R + Ombitasvir + Dasabuvir RBV RUBY-I La carga viral descendió rápidamente durante el tratamiento No ha habido fallos virológicos hasta la fecha Todos los pacientes que alcanzaron RV sem 4 tuvieron RVS en sem 4 Patient 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 GT* 1a 1a 1a 1a 1b 1a 1a 1a 1a 1a 1b 1a 1a 1a 1b 1b 1b 1b 1b 1a Renal Stage 4 4 5 5 5 5 5 4 5 5 5 5 4 4 5 4 5 5 5 5 BASE (x1000) 746 25300 17100 3520 2980 429 1730 43300 12600 6670 9820 292 6980 2570 3680 383 1230 6500 1850 4210 W1 W2 W4 W8 W12EOT PTW4 PTW12 PTW24 *3D: GT1b; 3D+RBV: GT1a HCV RNA: 25 IU/mL < 25 IU/mL No detectable 50 th International Liver Congress 2015, April 22-26, Vienna, Austria
Change from Baseline (g/dl) Pacientes con insuficiencia renal Paritaprevir/R + Ombitasvir + Dasabuvir RBV RUBY-I Niveles de Hgb [g/dl] durante el tratamiento 3 2 Interrupción RBV 1 0-1 -2-3 -4-5 BASE W2 W4 W6 W8 W12/EOT PTW4 8/13 GT1a pacientes suspendieron RBV durante el tratamiento 1 hemoglobina < 8 g/dl No hubo ninguna trasfusión De los 8 pacientes que suspendieron RBV, 4 recibieron EPO 50 th International Liver Congress 2015, April 22-26, Vienna, Austria
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 Genotipo 1 European Association for the study of the liver- Pacientes monoinfectados o coinfectados VHC/VIH, sin cirrosis, naives o no respondedores a biterapia Pacientes Sofosbuvir + Ledipasvir Paritaprevir-Rt + ombitasvir + dasabuvir Sofosbuvir + simeprevir Sofosbuvir + daclatasvir Genotipo 1a 8*-12 semanas sin RBV 12 semanas con RBV 12 semanas sin RBV 12 semanas sin RBV Genotipo 1b 12 semanas sin RBV * La guía americana no contempla 8 semanas de tratamiento con SOF + LED EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2015
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 Genotipo 1 European Association for the study of the liver- Pacientes monoinfectados o coinfectados VHC/VIH, con cirrosis compensada, naives o no respondedores a biterapia Pacientes Sofosbuvir + Ledipasvir* Paritaprevir-Rt + ombitasvir + dasabuvir Sofosbuvir + simeprevir Sofosbuvir + daclatasvir Genotipo 1a Genotipo 1b 12 semanas con RBV o 24 semanas sin RBV o con RBV (fact pronósticos -) 24 semanas con RBV 12 semanas con RBV* 12 semanas con RBV O 24 semanas sin RBV 12 semanas con RBV O 24 semanas sin RBV *: AASLD recomienda en los pacientes naives cirróticos 12 sem de sofosbuvir + ledipasvir (sin ribavirina) y en cirrosis 1b (navive o retratados) recomienda 3D sin ribavirina. EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2015
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 Genotipo 1 European Association for the study of the liver- Pacientes monoinfectados o coinfectados VHC/VIH no respondedores a los AADs Tratamiento previo Sofosbuvir + Ledipasvir Paritaprevir-Rt + ombitasvir + dasabuvir Sofosbuvir + simeprevir Sofosbuvir + daclatasvir PEG-RBV TEL o BOC PEG-RBV Sofosbuvir Simeprevir Ledipasvir Daclatasvir Paritaprevir-Rt + ombitasvir + dasabuvir Pauta recomendada: 12 semanas con RBV o 24 semanas con RBV si F3-F4 EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2015
AASLD/IDSA Guidance for Pts With Decompensated Cirrhosis Referir al paciente a centros con experiencia (idealmente, centros con trasplante hepático) Evitar IFN, TVR, BOC, SMV, OMV/PTV/RTV + DSV, o monoterapia con RBV or AAD Paciente RBV Eligible RBV Ineligible DCV + SOF LDV/SOF DCV + SOF GT1 12 sem + Dosis baja de RBV* 12 sem + Dosis baja de RBV* 24 sem GT1, fallos SOF No recomendado 24 sem + Dosis baja RBV* No recomendado *Dosis inicial of 600 mg/d, aumentar si se tolera AASLD/IDSA. HCV guidelines. http://www. HCVguidelines.org
Por vuestra atención