Elección del tratamiento farmacológico. Terapia farmacológica combinada.

Elección del tratamiento farmacológico. Terapia farmacológica combinada. Dr. José Manuel Iglesias Sanmartín Unidad Especializada Tabaquismo Área Sanitaria IV

ELECCION DEL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO. Terapia Combinada Experienci a previa Enfermedad es previas Evidencia científica Embarazo y lactancia Fenotipos Contraindic aciones Efectos adversos

OBJETIVOS Reconocer opciones de primera línea. Aplicar prácticas de prescripción de farmacoterapia de acuerdo con la evidencia actual.

JUSTIFICACIÓN DE LA TERAPIA FARMACOLÓGICA Bloquear los efectos de refuerzo: Refuerzo positivo. Refuerzo negativo. Reducir los deseos de fumar. Romper el vínculo entre los efectos de la nicotina y los desencadenantes ambientales. Encontrar estrategias para cambiar el comportamiento de fumar.

Primera línea Bupropion. TSN: Chicle. Comprimidos. Inhalador. Parche. Spray nasal. Vareniclina. Combinación de medicamentos. Am J Prev Med. 2008 August ; 35(2): 158 176. doi:10.1016/j.amepre.2008.04.009.

ENFERMEDAD ES PREVIAS

IDEAS CLAVE: ENFERMEDAD CARDIACA TSN: Segura en enfermedad cardiaca estable. Evento reciente o mal controlados: acordar el tratamiento con el paciente y complementarlo con terapia conductual. Bupropión: Seguro y eficaz en enfermedad cardiaca estable. Vareniclina: Incertidumbre en enfermedad aguda e inestable.

IDEAS CLAVE: ENFERMEDAD MENTAL Los tratamientos son eficaces y sin provocar desestabilización mental. TSN o la terapia conductual son eficaces en depresión. En enfermedad mental grave: TSN, bupropión y terapia individual o grupal, eficaces y no empeoran el estado mental en pacientes estables.

IDEAS CLAVE: NIÑOS Y ADOLESCENTES No usar vareniclina ni bupropión en menores de 18 años. TSN: Se podría emplear en fumadores entre 12 y 18 años. Complementar con terapia conductual.

IDEAS CLAVE: EMBARAZO Primera línea: Consejo antitabaco, material de autoayuda, terapia cognitivo-conductual o apoyo motivacional. Si esto no es eficaz: TSN preferentemente chicles o pastillas frente parches. No usar bupropión o vareniclina por ausencia de estudios.

CARACTERÍST ICAS DEL TABAQUISMO. Fenotipos

3672 fumadores Edad media: 48,11 51,5% mujeres Int J Clin Pract, December 2014, 68, 12, 1530 1539 Objetivos. Definir fenotipos entre los fumadores. Analizar eficacia de diferentes tratamientos.

Int J Clin Pract, December 2014, 68, 12, 1530 1539 Variables Test de Fagerström Baja dependencia Moderada dependencia Alta dependencia Tiempo primer cigarillo <5min 5-30min >30 min Variables Tipo de recompensa: Positiva Negativa Tipo tratamiento Sin tratamiento farmacológico TSN Bupropion Vareniclina

Condición >18 años 1º cig. antes 5 min >18 años 1º cig. después 30 min < 20 años Dependencia moderada 1º cig. antes de 30 min Int J Clin Pract, December 2014, 68, 12, 1530 1539 Tratamiento Elección Vareniclina Todos eficaces Resistentes al tratamiento fármacos Mujeres alta dependencia Parches no eficaces A mayor edad Refuerzo positivo Mejor Bupropion y Vareniclina Menor posibilidad con fármacos

BIOMARCAD ORES. Nicotine Metabolites Ratio (NMR)

1.246 pacientes fumadores - 662 metabolizadores lentos - 584 metabolizadores normales Parche placebo y comprimido placebo Parche activo y comprimido placebo Parche placebo y comprimido vareniclina El objetivo principal fue comparar la eficacia del parche de nicotina frente a vareniclina en función del NMR (metabolizadores lentos versus normales).

BIOMARCADORES: NICOTINE METABOLITE RATIO (NMR) El metabolismo de la nicotina esta regulado geneticamente por la enzima CYP 2A6. Nicotina --------------- Cotinina -------------- 3-OH-Cotinina NMR Metabolizadores normales: NMR 0.3 Metabolizadores lentos: NMR 0.3

TASAS DE ABANDONO POR GRUPO DE TRATAMIENTO Lentos : - Jóvenes, - Sexo masculino. - Consumo menor cig/día. Eficacia Vareniclina vs TSN Normal: OR 2,17 (IC 95%:1,38-3,42) Lento: OR 1,13 (IC 95%:0,74-1,71) Limitaciones: - Coste: 50 dólares. - Muestra sangre. - No significativo 12 meses - No psiquiátricos Extraído de http://dx.doi.org/10.1016/s2213-2600(14)70294-2.

EVIDENCIA CIENTIFICA

Terapia sustitutiva Nicotina (TSN)

Concentración nicotina ( ng/ml ) Fumar produce niveles de nicotina mucho más altos y mucho más rápido TSN 14 12 10 8 6 4 2 0 5 10 15 20 25 30 Cigarrillo Chicle 4 mg Chicle 2 mg Parche 42 mg Inhalador Spray nasal Parche 21 mg Minutos Fuente: Balfour DJ,Fagerström KO. Pharmacol Ther 1996 72:51-81.

NICOTINA CIGARRILLOS VS TSN Picos concentraciones de nicotina mantenedores de la adicción Valles concentraciones de nicotina desencadenantes craving y S. abstine

TERAPIA SUSTITUTIVA NICOTINA (TSN) Todas efectivas

COMPARACIÓN TIPOS TSN VS PARCHE Mejor parche (ns) Stead LF, Perera R, Bullen C, Mant D, Hartmann-Boyce J, Cahill K, Lancaster T.Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 11. Art. No.: CD000146.DOI: 10.1002/14651858.CD000146.pub4.

DURACIÓN PARCHE: 16 VS 24 HORAS 24 horas Stead LF, Perera R, Bullen C, Mant D, Hartmann-Boyce J, Cahill K, Lancaster T.Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 11. Art. No.: CD000146.DOI: 10.1002/14651858.CD000146.pub4.

PARCHE NICOTINA (DOSIS) La dosis del parche de nicotina debe "coincidir" con la intensidad de fumar Cotinina Cig/día Dosis parche <200 ng/ml < 15 14-21 mg/d 200-300 ng/ml 16-40 21-35 mg/d >300 ng/ml > 40 35-42+ mg/d 1 mg [Cochrane systematic review 2009]

PARCHE DE NICOTINA DURACIÓN TRATAMIENTO Stead LF, Perera R, Bullen C, Mant D, Hartmann-Boyce J, Cahill K, Lancaster T.Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 11. Art. No.: CD000146.DOI: 10.1002/14651858.CD000146.pub4.

PARCHE NICOTINA 8 SEMANAS VS 6 MESES Schnoll R A et al. Ann Intern Med 2010;152:144-151

ADHERENCIA A LA TSN Solo el 28.6% TSN completaron las 8 semanas recomendadas de tratamiento La mayoría abandonó prematuramente porque creían que el medicamento no estaba funcionando, tenía efectos secundarios no deseados o creían que ya no necesitaban tratamiento. Balmford J et al. Nicotine&Tobacco Research 2011;13:94-102

Cuando usamos correctamente el parche de nicotina es 100% efectivo

IDEAS CLAVE: PARCHES NICOTINA El tratamiento con parches de nicotina más allá de las 8 semanas no parece proporcionar un beneficio adicional para la abstinencia. La mayoría de los pacientes desean suspender TSN demasiado pronto. No diferencias entre el parche de 16 y 24 horas. Evaluar el riesgo de recaída: Si aumenta: tratar durante 24 semanas Si no se incrementa: el tratamiento durante 8-12 semanas La adherencia peor tratamiento 52 semanas (32%) en comparación 8 semanas (38%) y 24 semanas (47%).

BUPROPIO N

BUPROPION Hughes JR, Stead LF, Hartmann-Boyce J, Cahill K, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 1. Art. No.: CD000031.DOI: 10.1002/14651858.CD000031.pub4.

BUPROPION Y DEPRESIÓN En comparación con la TSN, Bupropión es más efectivo en fumadores con antecedentes de depresión. Stapleton J, West R, Hajek P, et al. Randomized trial of nicotine replacement therapy (NRT), bupropion an NRT plus bupropion for smoking cessation: effectiveness in clinical practice. Addiction 2013;108:2193-2201.

EFECTOS ADVERSOS SERIOS BUPROPION Convulsiones 1/1000 tratados. 7/6409 sujetos en terapia activa en ECA. Contraindicaciones: Convulsión conocida. Anomalía cerebral estructural. TCE.

VARENICLI NA

VARENICLINA MECANISMO ACCIÓN Receptor de acetilcolina nicotínico (nachr) Antagonista Bloquea receptor disminuye refuerzo Nicotina Vareniclina Dopamina Agonista: Estimula receptor disminuye ansia abstinencia Adaptado de Dr Richard Hurt: Mayo Clinic

COMPARACIÓN ENTRE TRATAMIENTOS Odds Ratio (IC 95%) TSN vs Placebo Bupropion vs Placebo Vareniclina vs Placebo Bupropion vs TSN Vareniclina vs TSN Vareniclina vs Bupropion 1,84 (1,71-1,99) 1,82 (1,6-2,06) 2,88 (2,4 3,47) 0,99 (0,86-1,13) 1,57 (1,29-1,91) 1,59 (1,29 1,96) Cahill K, Stevens S, Perera R, Lancaster T. Pharmacological interventions for smoking cessation: an overview and network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 5.Art.No.:CD009329.DOI: 10.1002/14651858.CD009329.pub2.

EFICACIA RELATIVA TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Anthenelli RM, Benowitz NL, West R, St Aubin L, McRae T, Lawrence D, Ascher J, Russ C, Krishen A, Evins AE. Neuropsychiatric safety and efficacy of varenicline, bupropion, and nicotine patch in smokers with and without psychiatric disorders (EAGLES): a double-blind, randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet. 2016 Jun 18;387(10037):2507-20. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30272-0. Epub 2016 Apr 22.

DIFERENCIAS DE RIESGO ENTRE GRUPOS TRATAMIENTO Anthenelli RM, Benowitz NL, West R, St Aubin L, McRae T, Lawrence D, Ascher J, Russ C, Krishen A, Evins AE. Neuropsychiatric safety and efficacy of varenicline, bupropion, and nicotine patch in smokers with and without psychiatric disorders (EAGLES): a double-blind, randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet. 2016 Jun 18;387(10037):2507-20. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30272-0. Epub 2016 Apr 22.

CONCLUSIONES EAGLES VARENICLINA Vareniclina, bupropion y parches de nicotina son más efectivos que placebo para ayudar a dejar de fumar en pacientes con o sin historia de desorden psiquiátrico. La vareniclina es más efectiva que el bupropion y la TSN en cohortes psiquiátricas y no psiquiátricas. Tasas más altas de efectos adversos neuropsiquiátricos son observados en fumadores con enfermedad psiquiátrica. Ni la vareniclina ni el bupropión aumentaron efectos adversos neuropsiquiátricos comparados con TSN o placebo en fumadores con o sin enfermedad psiquiátrica.

EFECTOS SECUNDARIOS Vareniclina (n=692) Bupropio n (n=669) Placebo (n=684) Naúseas 28% 10% 9% Dolor de cabeza 14% 11% 12% Insomnio 14% 22% 13% Sueños anormales 12% 6% 5% Sequedad de boca 6% 8% 4% Interrupción tratamiento Efectos secundarios 10% 14% 8% Jorenby, D.E., et al. JAMA; 296:56-63, 2006

FARMACOTERAPIA PARA LA DEPENDENCIA DEL TABACO: ENFOQUE GENERAL Dosis contínua Parches: TSN 1 mg parche x 1 cig / día Dosis a demanda Chicle Inhalador Spray nasal Comprimido No TSN Bupropion SR o Vareniclina 43

TERAPIA FARMACOL ÓGICA COMBINADA

TERAPIA COMBINADA (TSN) + Chicle Nicotina Parche nicotina Comprimid o Nicotina

TSN SOLA O COMBINADA? Cahill K, Stevens S, Perera R, Lancaster T. Pharmacological interventions for smoking cessation: an overview and network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 5.Art.No.:CD009329.DOI: 10.1002/14651858.CD009329.pub2.

TSN SOLA O COMBINADA? Cahill K, Stevens S, Perera R, Lancaster T. Pharmacological interventions for smoking cessation: an overview and network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 5.Art.No.:CD009329.DOI: 10.1002/14651858.CD009329.pub2.

IDEAS CLAVE: TSN COMBINADA Usar TSN combinado para la mayoría de los fumadores. Usar dosis de parche de nicotina combinado acorde con la severidad de dependencia.

TSN + BUPROPION No diferencias tasas de abstinencia 6 meses entre bupropión (27.9%), TSN (24.2%) y combinación (24.2%) Stapleton J, West R, Hajek P, et al. Randomized trial of nicotine replacement therapy (NRT), bupropion an NRT plus bupropion for smoking cessation: effectiveness in clinical practice. Addiction 2013;108:2193-2201.

TSN + BUPROPION Hughes JR, Stead LF, Hartmann-Boyce J, Cahill K, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 1. Art. No.: CD000031.DOI: 10.1002/14651858.CD000031.pub4.

VARENICLINA + BUPROPION Ebbert J O et al. JAMA. 2014;311(2):155-163. doi:10.1001/jama.2013.283185

VARENICLINA + BUPROPION Ebbert J O et al. JAMA. 2014;311(2):155-163. doi:10.1001/jama.2013.283185

VARENICLINA + PARCHE NICOTINA Coenraad et al JAMA. 2014;312(2):155-161. doi:10.1001/jama.2014.7195.

VARENICLINA + PARCHE NICOTNA Chang et al. BMC Public Health (2015) 15:689 DOI 10.1186/s12889-015-2055-0

VARENICLINA + PARCHE NICOTINA Coenraad et al JAMA. 2014;312(2):155-161. doi:10.1001/jama.2014.7195.

VARENICLINA EN COMBINACION Fumadores 10-19 cigarrillos/día Vareniclina sola. Vareniclina más cualquier TSN. Fumadores> 20 cigarrillos/día Vareniclina + Parche + comprimidos / chicle TSN. Vareniclina + bupropión. Tabaco sin humo Vareniclina + parche + comprimidos / chicle TSN.

TERAPIA COMBINADA Usar en fumadores más severos y adictos y / o tener un tratamiento de agente único fallido. Fumadores con enfermedades mentales graves o abuso de sustancias en el pasado. Combinaciones efectivas: Parche de nicotina + TSN de acción corta. Vareniclina + Parche nicotina. Vareniclina + Bupropion SR.

CONCLUSIONES La farmacoterapia de agente único para la dependencia del tabaco es efectiva. Las combinaciones múltiples de farmacoterapia de primera línea son más efectivas que el tratamiento con un solo agente. Maximiza el uso de la farmacoterapia: Tratamiento combinado. Mayor duración. Dosis más alta.