Tratamiento farmacológico del tabaquismo

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1 C&AP 2007; 2: Revisión Tratamiento farmacológico del tabaquismo Manuel Almendro 1, Víctor López 2 1 Cardiólogo Adjunto 2 Jefe Clínico y Profesor Asociado de Cardiología Servicio de Cardiología. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla INTRODUCCIÓN Conocemos actualmente que la nicotina es el componente del humo del tabaco que ejerce los principales efectos moduladores que favorecen la dependencia 1,2. Estos efectos derivan de la capacidad que tiene la nicotina para favorecer la liberación de dopamina, un neurotransmisor fundamental del sistema mesolímbico, el cual modula la dependencia a muchas substancias psicoactivas 3. Por tanto, la capacidad adictiva de la nicotina va a depender de la capacidad de ésta para unirse a receptores nicotínicos específicos en el núcleo accumbens y promover la liberación de dopamina 4. El conocimiento de estas vías que fortalecen la dependencia ha favorecido la investigación en busca de fármacos que permitan disminuir los síntomas de abstinencia. Facilitar de deshabituación tabáquica ha demostrado ser coste/efectivo y así lo recomiendan las distintas sociedades científicas 5-8. Ya que el principal componente del tabaco que favorece su capacidad adictiva es la nicotina, el tratamiento de la dependencia a la nicotina va a ser el pilar fundamental de las directrices dirigidas a abandonar el consumo de tabaco. Entre las distintas modalidades del tratamiento de deshabituación, la farmacológica resulta esencial y debe recomendarse a todo paciente que pretenda dejar el tabaco 9. El arsenal farmacológico de que disponemos actualmente es amplio: El bupropión y la terapia sustitutiva de nicotina (TSN), han demostrado hace tiempo en diversos ensayos aumentar la tasa de abstinencia así como mantenerla a largo plazo 5,7, pero en los últimos años se han ido añadiendo al arsenal farmacológico nuevos principios, algunos que fueron ideados con otros propósitos y otros que han sido diseñados para uso exclusivo de favorecer la deshabituación tabáquica entre los que destaca la vareniclina. que ha recibido la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) e incluso es recomendada en la Guía de Práctica Clínica para el Tratamiento de la Hipertensión Arterial TERAPIA SUSTITUTIVA CON NICOTINA (TSN) Actualmente la TSN se considera un fármaco de primera línea para conseguir la deshabituación tabáquica. Consiste en suministrar cantidades controladas de nicotina de forma distinta al humo del tabaco, de modo que se asegure un suministro continuo en cantidad suficiente para evitar los síntomas del síndrome de abstinencia, pero en concentración insuficiente para ocasionar síntomas de dependencia. El fin primordial de la TSN, como cualquier medida encaminada a tratar la dependencia a la nicotina, es cesar el consumo de tabaco, evitar o minimizar el craving o deseo imperioso de consumo, así como los síntomas clínicos y psicológicos de abstinencia y, por último, que estos efectos se mantengan en el tiempo. Existen distintas formas de presentación: chicles, parches, spray, inhaladores bucales y comprimidos para chupar. En una revisión reciente Silagy y cols. 11, tras revisar 123 estudios que compararon las distintas formas de TSN con placebo o controles sin uso de TSN, establecen que cualquier forma de TSN resulta eficaz para conseguir el cese del consumo y que resultan equivalentes las modalidades de dosis fija o pautada y la de uso a demanda en todas las formas de TSN excepto (por definición de uso a demanda) para los parches. Así, de manera conjunta para todas las formas de TSN, la OR para conseguir deshabituación fue de 1,77 (IC 95% 1,66-1,88), es decir, usando técnicas basadas en TSN se consigue un incremento del 77% en la probabilidad de cesar el consumo. Existe escasa evidencia para la combinación de distintas formas de TSN para aumentar la eficacia del tratamiento. Así se deriva de los resultados del metaanálisis de Silagy al comparar los parches e inhaladores en combinación frente a controles, ofreciendo un discreto incremento en la probabilidad de abstinencia que no alcanzó la significación estadística: OR 1,08 (IC 95% 0,52-2,33; p = 0,8) 11. El uso de sustitutos de nicotina está indicado en todos aquellos fumadores que muestren deseo explícito para dejar de fumar y presenten un consumo superior a 10 cig/día o más de 5 paquetes/año y siempre y cuando no exista contraindicación formal par su empleo. Las concentraciones que se obtienen con los distintos sustitutivos consiguen concentraciones de nicotina en plasma que oscilan entre 30-60% de las que se obtienen mediante la inhalación del humo del tabaco, pero no la alcanzan con tanta rapidez como tras un cigarrillo, eso asegura que la administración de nicotina no se produzca en forma de picos y por tanto sea un método seguro inclu J&C Ediciones Médicas, S.L.

2 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL TABAQUISMO 81 so en pacientes con enfermedades cardiovasculares en fase estable. La elección del sistema de sustitución de nicotina dependerá de varios factores: en primer lugar la elección del paciente, aunque en este sentido el profesional sanitario encargado de supervisar el tratamiento deberá hacer constar que según el nivel de dependencia existen diversas formas de TSN que podrían ser más eficaces que otras; de esta manera, si pretendemos obtener una absorción rápida de nicotina usaríamos en primer lugar el inhalador bucal (el más parecido a fumar un cigarrillo) seguido del spray nasal, la tableta sublingual, los comprimidos para chupar y los chicles y por último los parches de nicotina que ofrecen una forma de liberación más constante y prolongada. En tercer lugar la adherencia al tratamiento siendo la que mejor se ha documentado la obtenida con los parches (82%) seguidos por los chicles (38%) y a más distancia el spray nasal con un 15% y el inhalador bucal con un 11% 12. A grandes rasgos la modalidad en parche al suministrar un dosis constante de nicotina es muy útil para controlar los síntomas de abstinencia, mientras que los productos de liberación rápida ofrecen una forma de consumo más similar a las inhalaciones de un cigarrillo proporcionando concentraciones pico, esto resulta ideal para uso como terapia de rescate del parche cuando el paciente manifiesta deseo (craving). Entre las contraindicaciones formales para su uso se encuentran las enfermedades cardiovasculares como cardiopatía isquémica aguda (angina inestable, fase aguda del infarto de miocardio), arritmias severas, insuficiencia cardiaca descompensada o en fases avanzadas, hipertensión no controlada, síndromes aórticos agudos y enfermedad cerebrovascular aguda o reciente. Otras situaciones en las que su uso no es recomendable son el feocromocitoma, el hipertiroidismo, el ulcus gástrico activo y la insuficiencia hepática y renal avanzadas. La mayoría de los resultados que nos ofrecen los estudios sobre la seguridad de la TSN en pacientes con cardiopatía isquémica, como mencionamos anteriormente, se han realizado en pacientes con angina crónica estable y fuera de eventos agudos; así se recogen los resultados del trabajo de Tzivoni y cols. 13. Sobre 106 pacientes con angina estable en los que se inició TSN, no se documentó a medio plazo empeoramiento de la isquemia, medida mediante test de esfuerzo, ni aparición de arritmias ventriculares ni auriculares cuando se compararon con placebo. Es importante destacar que en este estudio se usaron distintas dosis de parches de nicotina según el grado de dependencia: 20 cm 2 (14 mg) o de 30 cm 2 (21 mg), de modo que incluso con las dosis más altas de nicotina tampoco se evidenciaron efectos adversos cardiovasculares. Hasta la fecha dos grandes estudios se han centrado en la seguridad de la TSN en pacientes con enfermedad cardiovascular 14,15. Ninguno de ellos encontró en el seguimiento un aumento del riesgo cardiovascular en fumadores que iniciaron TSN y que además presentaban enfermedad cardiovascular, cuando se compararon con el tratamiento con placebo. Aunque no son datos derivados de estos estudios, deberían evitarse las altas dosis de nicotina durante la TSN, sobre todo en los pacientes de más alto riesgo. En este sentido, la TSN en forma de parches ofrece una liberación prolongada y continuada de nicotina que origina bajos niveles plasmáticos de nicotina en comparación con otros tipos de TSN. Si existiesen situaciones en las que su uso no está del todo asegurado, el cambio hacia otras medidas de deshabituación como la vareniclina estaría plenamente justificado. Desde la primera descripción en el año 1992 de 5 casos mortales en pacientes que recibieron TSN 16, otros casos se han añadido a la lista de acontecimientos fatales asociados al uso de TSN. A tenor de los grandes ensayos publicados así como de metaanálisis, parece que estos casos son solo anecdóticos, sin olvidar además que los pacientes fumadores presentan a priori un mayor riesgo de presentar eventos mayores que los no fumadores independientemente del uso de TSN. Hasta la publicación de nuevas evidencias deberemos recomendar a nuestros pacientes cardiacos que pretendan dejar el consumo de tabaco las técnicas sustitutivas con nicotina, ateniéndonos a las evidencias actuales y evitando su uso en pacientes con enfermedad cardiovascular inestable: Angina inestable o infarto de miocardio en las 2 semanas previas Pacientes con accidentes cerebrales recientes Pacientes con arritmias ventriculares malignas Pacientes con hipertensión arterial o arritmias auriculares mal controladas Pacientes con vasculitis o afección aguda de la aorta (síndrome aórtico agudo) En estos casos el consejo de usar otras terapias sustitutivas debe ser mandatario para asegurar así la eficacia y seguridad de una terapia que ha demostrado su éxito con creces. Veamos distintas formas de administración de TSN: Parches transdérmicos: Como antes se mencionó, es la forma de administración de nicotina que asegura unas concentraciones más estables y una mayor adherencia al tratamiento. El porcentaje de abstinencia al año que se consigue alcanza cifras del 19-25%. Existen parches de 16 y de 24 horas. El tamaño del parche es proporcional a la cantidad de nicotina. Así los parches con área de 30, 20 y 10 cm 2 contienen 21, 14 y 7 mg respectivamente para parches de liberación de 24 h, si estos son de 16 h contienen 15, 10 y 5 mg respectivamente. La forma de iniciar el tratamiento va a depender del número de cigarrillos que consume el paciente: de cig/día empezar con parches de 10 cm 2 (5 mg/16 h o 14 mg/24 h); si fuma de cig/día usar el de 20 cm 2 (10 mg/16h o 14 mg/24 h) si el consumo es superior a 30 cig/día o si existen antecedentes de recaídas se recomienda usar el de 30 cm 2 (15 mg/16 h o 21 mg/24 h). Los efectos adversos más frecuentes son de tipo local: eritema y prurito en la zona de aplicación. Se solventan siguiendo las indicaciones de alternar la colocación del parche en distintas zonas. Con menor frecuencia se observan mialgias e insomnio, esto último con los parches de 24 h por la

3 82 M. Almendro, V. López liberación de nicotina nocturna. La duración de tratamiento recomendado es de 6-8 semanas. No es necesario una retirada paulatina y decreciente del parche. Aunque un metaanálisis reciente no ha demostrado que un parche sea superior a otro 10, parece evidente que ante pacientes con tendencia al insomnio se eviten los parches de 24 h. Además si el craving matutino se encuentra muy marcado se debe optar por los parches de 24 h. En el metaanálisis de Sigaly se obtuvo un OR de 1,81 (95% IC 1,63-2,02) para obtener la abstinencia 10. De esta revisión se evidenció, además, que el uso de dosis más altas de nicotina obtenía mayores probabilidades de abstinencia éstas sólo se recomiendan actualmente en fumadores muy importantes o con múltiples fracasos terapéuticos 17. Chicles de nicotina: Existen formulaciones de 2 y 4 mg. La liberación de nicotina se produce con la masticación que se recomienda realizar hasta que el sujeto experimente un sabor picante que indica el momento en el cual se libera la nicotina, en este momento, se debe dejar de masticar hasta que desaparezca este sabor («chew and park»). En estudios controlados con placebo se incrementa la probabilidad de dejar el consumo en un factor de 1,66 (IC 95% 1,52-1,81). Se recomienda el uso de los chicles de 4 mg en los sujetos muy fumadores o con alto grado de dependencia (test de Fagerström de 7 o más puntos) con una OR de 2,2 (IC 95% 1,85-3,25), dejando los de 2 mg para el resto 10. Existe un máximo de chicles al día entre 20-30, con una duración del tratamiento entre 3-4 meses. Es importante avisar al paciente que las bebidas ácidas y el café puede disminuir la absorción de nicotina y que no deben tragar saliva con nicotina ya que se podrían derivar en afectos adversos de tipo gastrointestinal. Los efectos adversos más frecuentes suelen ser transitorios e incluyen molestias orofaríngeas, mal sabor de boca, dolor en articulación temporomandibular, hipo, dispepsia o cefaleas 18. El uso continuado no ha demostrado aumentar el riesgo cardiovascular o de otras enfermedades. Comprimidos para chupar: Actualmente disponemos en nuestro país comprimidos de 1 mg que equivalen a los chicles de 2 mg, por lo tanto se recomiendan solamente en sujetos con dependencia leve-moderada. Su uso es similar al de los chicles aunque no deben de masticarse, sino chupar hasta que se disuelvan completamente. Se ha documentado una OR de abstinencia de 2,05 (IC 95% 1,62-2,59) frente a placebo 10,19. Las tasas de abstinencia al año se sitúan en torno al 20% 10. Nebulizador o spray nasal: Cada rociada del dispositivo libera unos 0,5 mg de nicotina (en 0,05 ml), se recomienda su administración a demanda hasta un máximo de 40 mg/día 20. Se recomienda realizar una rociada en cada fosa nasal para alcanzar la dosis de 1 mg. Como antes se mencionó es una forma rápida de absorción de nicotina, con un pico máximo a los 5-10 minutos 21. Por este motivo tienen gran capacidad adictiva y pueden crear dependencia, sobre todo si se prolonga su uso más allá de 6-8 semanas 22. Puede asociarse, al igual que los chicles, con los parches para evitar los síntomas de craving 23. Los efectos adversos más frecuentes son lagrimeo y estornudos aunque suelen ser transitorios. Son superiores a placebo para mantener la abstinencia con un factor de 2,35 (IC 95% 1,63-3,38), obteniéndose tasas de abstinencia del 39% al tercer mes, 35% a los seis meses 24, del 28% al año y solo 15% a los 3 años 25. BUPROPIÓN Fue el primer fármaco no nicotínico aprobado para el tratamiento de la dependencia tabáquica. Su formulación de liberación prolongada (SR) se aprobó inicialmente en EE. UU. en 1997 y posteriormente por la Agencia Española del Medicamento en el año Se trata de un antidepresivo que inhibe la recaptación de neurotransmisores de las terminaciones sinápticas de los núcleos accumbens y ceruleus 26. Se dispone en comprimidos de 150 mg, siendo la dosis recomendada de 150 mg dos veces al día. Presenta un primer paso hepático que origina varios principios activos que aseguran tanto sus efectos farmacológicos como sus efectos secundarios. Por tener eliminación principalmente por vía renal se recomienda disminuir la dosis a 150 mg /día en pacientes con insuficiencia renal y en ancianos, así como en insuficiencia hepática severa por presentar un metabolismo hepático inicial. La eficacia de bupropión en la deshabituación tabáquica ha sido probada en ensayos clínicos controlados con placebo. El primero de ellos sirvió para encontrar la dosis adecuada del fármaco, estableciendo una duración de tratamiento de 7 semanas siendo la fecha para dejar el consumo de tabaco 1 semana tras el inicio del tratamiento 27. A las 6 semanas de finalizar el tratamiento, el grupo de 300 mg /día había conseguido la abstinencia en un 44% frente a un 19% en el grupo placebo, consiguiéndose mantener estas diferencias al año. Un punto interesante derivado de este trabajo es que con bupropión la ganancia de peso fue significativamente menor que en el grupo placebo. El otro estudio que permitió situar a bupropión entre los fármacos de primera línea fue realizado por Jorenby y cols. 28. Con la misma metodología que el anteriormente citado, se comparó la eficacia de bupropión con el TSN en forma de parches y un grupo placebo. El porcentaje de abstinencia fue significativamente superior en los tres grupos activos frente a placebo: 48% con los parches, 60% en el grupo bupropión y 66% en el grupo de parche más bupropión. Manteniéndose las diferencias con placebo en el seguimiento al año aunque con menores tasas de abstinencia. De este estudio se deriva que el uso de bupropión resulta más eficaz que el tratamiento con parches de nicotina (OR 2,07 IC 95% 1,22-3,53) y que la combinación de ambos produjo un incremento en la tasa de abstinencia aunque no alcanzó la significación estadística. En una revisión reciente que se ha centrado en el uso de antidepresivos para la deshabituación tabáquica, se obtuvo una OR frente a placebo de 1,94 (IC 95% 1,72-2,19) 29. El perfil del fármaco le proporciona gran utilidad en aquellos en los que ha fracasado la TSN, pacientes con antecedentes de depresión, en pacientes con riesgo cardiovascular en los que el perfil de seguridad supera a la

4 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL TABAQUISMO 83 TSN tanto en pacientes estables como inestables 30,31 y así como en aquellos que no quieran ganar peso con el cese del consumo de tabaco. Entre sus efectos adversos más frecuentes se sitúan los dermatológicos, los digestivos y los neurológicos, entre ellos el más frecuente es el insomnio (30-40%) seguidos por cefaleas, sabor metálico y sequedad de boca. El efecto más peligroso son las crisis epilépticas que, aunque infrecuentes, se relacionan con dosis superiores a las recomendadas, con el uso concomitante de fármacos que disminuyen el umbral convulsivo y con el alcohol. Las contrandicaciones principales de uso de bupropión son antecedentes de convulsiones, tumores del SNC y cirrosis hepática. VARENICLINA Es hasta el momento el último y más esperanzador fármaco aprobado exclusivamente para tratamiento de la dependencia tabáquica, tanto por la FDA como por la Agencia Europea del Medicamento. En nuestro país está disponible desde Enero de 2007, comercializado por Pfizer (Champix ). Su origen se remonta a finales de los años sesenta en la antigua Unión Soviética, donde se usaba un remedio natural, un alcaloide natural la citisina derivado de una planta conocida como falso tabaco (Cytisus Laburnum L.). Usado en pastillas (Tabex) ha sido útil en países del este de Europa Al igual que citisina, vareniclina es un agonista parcial de los receptores nicotínicos específicos cerebrales (α4β2) en el área tegmental ventral del mesencéfalo. Ambos se unen de forma competitiva a estos receptores cerebrales produciendo una activación del receptor al cual también se une la nicotina aunque con menor afinidad. Vareniclina origina una activación menos potente 35,36. Al tratarse de un agonista parcial cumple funciones tanto de agonista como de antagonista y en este sentido puede estimular la liberación de dopamina actuando como agonista disminuyendo así los síntomas de abstinencia y craving 37, o bien bloquear la liberación del neurotransmisor actuando como antagonista y, por tanto, disminuyendo la sensación de bienestar asociada al consumo de tabaco de forma que en un fumador que está en proceso de deshabituación, una recaída al fumar un cigarrillo no le ofrece las mismas sensaciones placenteras que las que tenía antes de usar vareniclina. Las características farmacocinéticas de vareniclina le confieren un magnifico perfil de seguridad; la principal es que no se metaboliza por la vía del citocromo P450 y no presenta interacciones con fármacos que sí usan esa vía de metabolización. La eficacia clínica de vareniclina esta avalada por ensayos clínicos, estando aún en marcha otros que vendrán a validar su uso en combinación así como en poblaciones de riesgo especial. Tras los primeros estudios de búsqueda de dosis 38,39, se comprobó que vareniclina a dosis de 1 mg dos veces al día durante 12 semanas era eficaz y ofrecía datos de seguridad para conseguir la abstinencia. La forma de uso fue 0,5 mg/día durante los tres primeros días para pasar a partir de este momento a la dosis de 0,5 mg cada 12 horas hasta la primera semana. A partir de la primera semana el paciente debía abandonar el tabaco e iniciar la dosis de 1 mg cada 12 horas hasta completar las 12 semanas de duración de tratamiento. A estos ensayos preliminares le siguieron otros dos. El grupo de Jorenby, en un ensayo randomizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo, incluyó fumadores «sanos» 40. Los sujetos recibieron vareniclina, bupropión o placebo durante un período de 12 semanas, con un seguimiento de 1 año. La dosis máxima alcanzada de vareniclina fue de 1 mg dos veces al día y de 150 mg dos veces al día para bupropión. El end-point primario del trabajo fue la tasa de abstinencia a las 12 semanas. Tras este período casi el 44% de los sujetos tratados con vereniclina continuaban con la abstinencia frente aun 17,6% en el grupo placebo (OR 3,85 IC 95% 2,69.5,5; p < 0,001) y de casi un 30% en el grupo que recibía tratamiento con bupropión (OR 1,9 IC 95% 1,38-2,62, p < 0,001). Estas diferencias se mantuvieron al año con unas tasas de abstinencia del 23% para vareniclina frente a un 10% con placebo (OR 2,66 IC 95% 1,72-4,11; p < 0,001) y de un 14,6% para bupropión (OR frente a vereniclina 1,77 IC 95% 1,19-2,63; p = 0,004) (Fig. 1). En el otro estudio se obtuvieron cifras similares de abstinencia al año, con un 22% con vereniclina frente al 8,4% con placebo (OR 3,09 IC 95% 1,95-4,91; p < 0,001) y de 16,1% con bupropión (OR frente a vareniclina 1,46 IC 95% 0,99-2,17; p = 0,057) 41 (Fig. 2). De estos dos estudios se deriva que vareniclina es más eficaz que placebo y que bupropión (al menos en uno de los trabajos) para conseguir una aceptable tasa de abstinencia al tabaco. Dos estudios han valorado la eficacia y seguridad de vareniclina a largo plazo. Se conoce que la mayoría de los fumadores que alcanzan la abstinencia recurren dentro del primer año. En el primer estudio se mantuvo el tratamiento con vareniclina una vez superada la fase inicial de 12 semanas, durante 12 semanas adicionales con un seguimiento de 1 año 42. El objetivo del trabajo fue comprobar si vareniclina administrada durante 24 semanas conseguía mayores tasas de abstinencia. Se usaron dos regímenes de tratamiento, uno de ellos de 12 semanas de duración frente a otro de 24 semanas. Del total de fumadores (n = 1.210) que habían alcanzado la abstinencia pasados las primeras 12 semanas de tratamiento con vereniclina, fueron randomizados a recibir 12 semanas adicionales de tratamiento (n = 603, grupo activo) o bien a recibir placebo (n =607, grupo control). El endpoint fue la tasa de abstinencia a los seis meses 70,6 vs 49,6% (OR 2,48 IC 95% 1,95-3,16) y al año (43,6 vs 36,9%, OR 1,34 IC 95% 1,06-1,69; p = 0,02) se demostró pues que las tasas de abstinencia (medidas mediante monóxido de carbono en aire espirado) fue significativamente superior en el grupo tratado con el fármaco activo. El segundo de los estudios demostró que el tratamiento continuado e ininterrumpido durante 1 año es superior a placebo, obteniéndose tasas de abstinencia muy elevadas durante todo el seguimiento 43. Un reciente metaanálisis ha evaluado 6 ensayos con un total de casi sujetos de los que recibieron vareniclina 44. En el análisis conjunto, la OR a los 12 meses frente a placebo fue 3,22 (IC 95% 2,43-4,27).

5 84 M. Almendro, V. López Índice de respuesta AC (%) Estudio 1 44,4% OR VAR vs Pbo 3,91 p< 0,0001 VAR vs BUP 1,96 p< 0, ,5% 17,7% Índice de respuesta AC (%) Estudio 2 44,0% OR VAR vs Pbo 3,85 p< 0,0001 VAR vs BUP 1,89 p< 0, ,0% 17,7% 0 VAR BUP Pbo 1 mg bid 1 mg bid (n = 341) (n = 344) (n = 342) Se notificaran náruseas en el 28,6% de los pacientes tratados con vareiclina 1 mg bid. La tasa de abonados por este acontecimiento adverso fue del 2,7%. Por lo general las náuseas se describieron como leves o moderadas. VAR = Vareninclina; Pbo = Placebo; BUP = Bupropión; OR = Odds ratio. 1. Ficha técnica de Champix. Pfizer Ltd, Sandwich, UK VAR BUP Pbo 1 mg bid 1 mg bid (n = 341) (n = 344) (n = 342) Figura 1. Respuesta en las semanas 9-12 de abstinencia continuada durante 4 semanas 1. Índice AC (%) Índice AC (%) Estudio Estudio Figura 2. 22,1% OR VAR vs Pbo 3,13 p< 0,0001 VAR vs BUP 1,96 p< 0, ,4% 8,4% VAR BUP Pbo 1 mg bid 150 mg bid (n = 341) (n = 344) (n = 342) 23,0% OR VAR vs Pbo 3,13 p< 0,0001 VAR vs BUP 1,45 p< 0,0001 NS 15,0% 10,3% VAR BUP Pbo 1 mg bid 150 mg bid (n = 344) (n = 352) (n = 329) Los efectos adversos notificados más frecuentemente (> 10%) con vareniclina fueron náuseas, dolor de cabeza, insomnio y sueños anormales. VAR = Vareninclina; Pbo = Placebo; BUP = Bupropión; NS = No significado. 1. Ficha técnica de Champix. Pfizer Ltd, Sandwich, UK Índice de abstinencia continuada (AC) en las semanas Frente a bupropión la OR fue 1,66 (IC 95% 1,28-2,16). El efecto adverso más frecuentemente documentado fueron las nauseas (30%), que en la mayoría de los casos desaparecieron con el tiempo, incluso en los sujetos en los que la duración del tratamiento fue más prolongada (24 y 52 semanas), de todo modos las tasas de abandono por este motivo no fueron elevadas 2,3% frente a 0,4% con placebo. La parición de insomnio fue poco frecuente, incluso su incidencia fue menor que la documentada con bupropión. En resumen, vareniclina es eficaz además de segura para conseguir la abstinencia del tabaco, supera a bupropión en este sentido, aunque son necesarios más estudios en este ámbito. Su uso a más largo plazo asegura el mantenimiento de la abstinencia alcanzada sin aumentar los efectos adversos. Por otro lado, todos los ensayos publicados han incluido sujetos «sanos» por lo que se necesitan nuevos trabajos para universalizar su uso en grupos de fumadores con especial riesgo como son los pacientes con cardiopatía isquémica. TRATAMIENTOS DE SEGUNDA LÍNEA Entre los muchos fármacos que se han usado para conseguir y mantener la abstinencia se encuentran: rimonabant, cclonidina, nortriptilina, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la MAO y muchos otros de los que se posee dudosa evidencia de eficacia. Quizás de todo ellos rimonabant (Acomplia ; Sanofi-Synthelabo) un bloqueante del sistema endocannabinoide es el que más esfuerzos ha recibido para valorar su eficacia. Ha sido estudiado en 3 ensayos clínicos

6 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL TABAQUISMO 85 multicéntricos: dos en fumadores (STRATUS-US 45, STRA- TUS-EU 46 ) y uno en sujetos que han conseguido la abstinencia para evaluar las recaídas (STRATUS-WW 47 ), sus resultados finales aún están por comunicar en su integridad aunque los preliminares del STRATUS-US, demuestran que dosis de 20 mg de rimonabant durante 7-10 semanas conseguía tasas de abstinencia cercanas al 30% frente a un 16% en el grupo placebo (p < 0,001) 45. Al final del estudio (10 semanas) un 36% de sujetos que tomaron rimonabant continuaban la abstinencia frente a un 20,6% en el grupo placebo (p < 0,001). Los sujetos que obtuvieron la abstinencia no ganaron peso. El efecto adverso más frecuente fueron las náuseas en un 15% frente a un 9% con placebo; con menor frecuencia se han documentado infecciones respiratorias altas; la mayoría fueron transitorias y no obligaron a suspender su uso. En un reciente metaanálisis 48, los resultados de abstinencia al año tras tratamiento con rimonabant 20 mg mostraban un OR de 1,61 (IC 95% 1,12-2,30). No se obtuvieron resultados positivos para la dosis de 5 mg. Datos de mantenimiento de la abstinencia muestran que con 20 mg la OR se situaban en 1,49 (IC 95% 1,09-2,04) y una OR de 1,51 (IC 95% 1,11-2,07) para la dosis de 5 mg; en este campo los sujetos asignados a 20 mg experimentaron menor ganancia de peso. A la vistas de estos resultados todavía preliminares, la eficacia de rimonabant deberá ser establecida y demostrada con mayor precisicíón aunque parece que podría ser de utilidad en el subgrupo de fumadores obesos para evitar la ganancia ponderal adicional asociada a la abstinencia. Entre los futuros tratamientos contra la dependencia tabáquica que están siendo desarrollados mencionaremos la inmunoterapia y los inhibidores del metabolismo de la nicotina. La vacuna antitabáquica consiste principalmente en nicotina unida a una proteína que le confiere capacidad antigénica capaz de generar anticuerpos específicos de forma que se unan a la nicotina inhalada con alta afinidad impidiendo que ésta pueda penetrar en sus receptores centrales, evitando con ello sus efectos tanto de recompensa como los derivados de la activación del sistema autónomo simpático. En trabajos experimentales en ratas, la inmunización es capaz de modificar la conducta de recompensa en los animales, secundaria a un reducción en la descarga de dopamina en el núcleo accumbens 49,50. Pasada la fase de experimentación animal, a finales de 2002 diversos laboratorios iniciaron los primeros ensayos en humanos con distintas vacunas: TA-NIC (Xenova Research en UK), Nic Vax TM (Nabi en USA) y Nic-Qb (Cytos Biotechnology en Suiza). A la fecha actual todas han pasado las fases de seguridad, tolerabilidad y eficacia (seroconversión adecuada en 14 días), habiéndose iniciado estudios en fase II con alguna de las vacunas. Nabi anunció la finalización a finales de 2005 de un ensayo clínico en fase II, que ha probado diversas dosis de su conjugado en humanos. Para entonces tienen programado iniciar los estudios en III y tener preparada su comercialización. Los datos preliminares sitúan en un 33% la tasa de fumadores que cesaron el consumo, frente a un 9% a los que se les administró placebo. La utilidad de esta vacuna sería múltiple: prevenir recaídas, combatir el síndrome de abstinencia, prevenir el inicio de la dependencia en jóvenes e incluso prevenir el daño fetal en embarazadas Inhibidores del metabolismo de la nicotina. Se conoce que el principal metabolito que ejerce los efectos de la nicotina, la conitina se genera por la acción del citocromo P450 2A6. El metoxaleno es un fármaco que inhibe esta enzima y está siendo evaluado como tratamiento de deshabituación tabáquica en un ensayo en el que se compararon varias dosis del fármaco frente a placebo en sujetos a los que se administró nicotina por vía oral 54. Los resultados ponen de manifiesto que metoxaleno es capaz de reducir el metabolismo hepático de la nicotina. El papel de esta nueva clase terapéutica estaría en su combinación con la TSN, permitiendo que las dosis de nicotina usadas sean mayores y puedan ser bien toleradas. A la espera del resultado definitivo de éstos fármacos en desarrollo, disponemos hoy de medicamentos seguros y útiles tal como la vareniclina que lamentablemente aún no son usados con la generalización que se debería para combatir una de las epidemias más mortíferas del siglo XXI cual es la del tabaquismo. BIBLIOGRAFÍA 1. Pormeleau OF, Pormeleau CS. Neuroregulators and the reinforcement of smoking: towards a biobehavioral explanation. 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