VARENICLINA. (Pfizer) CHAMPIX?

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1 VARENICLINA CHAMPIX? (Pfizer) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (N) SISTEMA NERVIOSO. - Grupo específico: N07BA. OTROS. Fármacos usados en alteraciones adictivas: dependencia de la nicotina INDICACIÓN AUTORIZADA Dejar de fumar en adultos. DEPENDENCIA TABÁQUICA En España fuma de forma continuada el 28% de la población mayor de 15 años (el 34% de los varones y el 22% de las mujeres), porcentaje al que hay que añadir otro 3% adicional de fumadores ocasionales. Otro 17% (24% varones y 10% mujeres) es ex-fumadora, mientras que nunca ha fumado el 52% (38% varones y 65% mujeres) 1. A escala mundial, se estima que más de millones de personas fuman, estimándose la prevalencia del 47% en los varones y del 10% en las mujeres. En la Unión Europea, la prevalencia (28% global, 35% en hombres y 22% en mujeres) es prácticamente idéntica a la española. Se ha calculado que la simple reducción del tabaquismo a la mitad supondría evitar la muerte prematura de 20 a 30 millones de personas en el primer cuarto de este siglo XXI. La OMS define como fumador a todo individuo que fume a diario durante el último mes, al menos un cigarrillo. La situación se agrava con el paso del tiempo, ya que el individuo fumador desarrolla tolerancia y, habitualmente incrementa el número de cigarrillos que consume con el paso del tiempo. Se considera no fumador al individuo que jamás ha fumado, y exfumador, a la persona que se mantiene al menos 12 meses sin fumar. No hay un grado de consumo sin riesgo; por ejemplo, las mujeres que fuman entre uno y cuatro cigarrillos diarios, presentan un riesgo 2,5 veces mayor de presentar un evento coronario que las no fumadoras. Y aquellas fumadoras que usan anticonceptivos hormonales, tienen hasta veinte veces más riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular que las no fumadoras. Durante la gestación existe mucho mayor riesgo de presentar complicaciones como abortos espontáneos, prematuridad, bajo peso al nacimiento, además de muerte súbita del lactante. El tabaquismo es la primera causa de muerte evitable e la inmensa mayoría de los países industrializados. Provoca en el mundo más de cuatro millones de muertes evitables al año y es el principal factor patogénico ligado a las enfermedades cancerosas, considerándosele responsable del al menos un 30% de los cánceres. En España se asocia a más de muertes al año, siendo responsable del 40% de las muertes prematuras en hombres entre 35 y 70 años, y del 15% en las mujeres. Es importante indicar que de todas esas muertes, aproximadamente 700 corresponden a fumadores involuntarios. Los fallecimientos acaecidos en España ligados al tabaquismo fueron consecuencia en un 27% a cáncer de pulmón, en un 21% a EPOC 2 (no todos los fumadores desarrollan EPOC pero casi el 90 % de las personas que padecen de EPOC son fumadoras), en un 13% a cardiopatía isquémica y un 9% a otras patologías cardiovasculares. En términos estadísticos, reduce en 22 años la esperanza de vida de una persona. En general, el tabaquismo se asocia al 85% de las muertes por cáncer pulmonar el tabaco incrementa 25 veces el riesgo de padecer cáncer de pulmón entre los hombres y 12,5 veces 1 Instituto Nacional de Estadística, datos correspondientes a Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

2 entre las mujeres y a un 80% de las muertes por neoplasias de laringe y esófago; asimismo, es responsable del 35% de muertes por cáncer de vejiga urinaria, del 80% de fallecimientos por limitación crónica al flujo aéreo EPOC, enfisema, del 25% de los fallecimientos por cardiopatía isquémica y del 50% de fallecimientos por muerte súbita en varones menores de 45 años. Adicionalmente, el tabaquismo está relacionado con un significativo incremento del riesgo de padecer o provocar complicaciones en un elevado número de otras patologías, entre las que cabe reseñar las siguientes: - Cáncer de boca, labio, estómago y faringe. - Neumonía y bronquitis. - Insuficiencia cardiaca del ventrículo derecho, que puede derivar en cor pulmonale e hipertensión pulmonar. - Dislipemias. - Hiperacidez gástrica. - Exacerbación de las enfermedades inflamatorias intestinales. El abandono del tabaco supone una mejora en la calidad de vida, que puede observarse de inmediato. A las 48 horas, se restablecen las terminaciones nerviosas del gusto y del olfato, lo que redunda en una mayor capacidad olfativa y para saborear alimentos. La reducción a la mitad del consumo de cigarrillos durante 3 meses implica una reducción de las lesiones de la cavidad oral, caso de existir, y la desaparición de la leucoplasia oral en el 65 de las ocasiones. Mejora la atrofia gingival, la enfermedad periodontal y la tasa de pérdidas de pieza dentarias. También la halitosis y la tinción dental a las pocas semanas del abandono. Incluso disminuye el riesgo de aparición de arrugas cutáneas faciales. Los fumadores que abandonan el hábito antes de los 50 años, presentan la mitad de riesgo de muerte en los siguientes 15 años, que aquellos que continúan fumando. También los ancianos fumadores presentan beneficios con el abandono, aunque éstos son menores cuanto más tarde se produce el cese del hábito. Los síntomas relacionados con la existencia de enfermedad péptica, cardiopatía isquémica y enfermedad vascular periférica, mejoran al dejar de fumar, independientemente de la edad. A los 30 minutos de haber consumido el último cigarrillo, se normaliza la frecuencia cardiaca y la ligera elevación de la presión arterial, así como aparece una elevación de la temperatura de las partes acras (manos y pies) que retorna a la normalidad. Varios meses sin fumar consiguen un incremento en las concentraciones de HDL colesterol, lo que se halla claramente relacionado con una disminución de la progresión de la placa de ateroma. A los cinco años de abstinencia, el riesgo de infarto agudo de miocardio del exfumador es similar al del individuo que nunca fumó. El riesgo de ictus disminuye conforme se incrementa el tiempo de abandono del tabaquismo, equiparándose en cuanto a riesgo a un no fumador, a los 10 años de la desaparición del hábito. Cada año fallecen por neoplasia pulmonar en España, aproximadamente personas; pero el riesgo de cáncer de pulmón en un no fumador es tan sólo del 1%. En los exfumadores se reduce un 45% a los 10 años del abandono. Por todas estas razones, facilitar el abandono del tabaquismo constituye una de las intervenciones sanitarias preventivas más necesarias y con un mayor coste efectividad. La interve n- ción clave es la detección de los fumadores, la valoración de la disponibilidad para el abandono y la oferta de ayuda a aquellos que deseen dejar de fumar. El primer paso para la deshabituación al tabaco es suprimir el consumo del mismo. Sin embargo, la principal dificultad que experimenta el fumador es que se siente incapaz de abandonar el hábito, en muchas ocasiones por la aparición de un síndrome de abstinencia de la nicotina. Su capacidad adictógena ha sido comparada a la de la heroína, hasta el punto de que bastan tres semanas de consumo continuado de nicotina para provocar un cuadro de abstinencia.

3 En términos clínicos, este cuadro de abstinencia se caracteriza por la presencia de al menos cuatro de los siguientes signos y síntomas: desánimo, insomnio, irritabilidad, frustración (o angustia), ansiedad, dificultad para concentrarse, mareo, bradicardia moderada y aumento del apetito o de peso. Sin duda alguna, el tabaquismo debe ser considerado como un trastorno adictivo, una drogodependencia, cuya principal sustancia adictiva es la nicotina, que produce rápidamente dependencia tanto física como psíquica. Desde esta perspectiva es una enfermedad, y como tal es definida por la OMS. La mayoría de los fumadores inician el consumo entre los 11 y los 14 años, como consecuencia de imitación de hábitos, o para ser aceptados en el grupo. Es muy infrecuente el inicio del hábito después de los 20 años. La nicotina actúa sobre diversos subtipos de receptores colinérgicos nicotínicos, ampliamente distribuidos por el cerebro, los ganglios autonómicos y la placa neuromuscular, produciendo tanto efectos estimulantes como inhibitorios en diferentes órganos. Provoca vasoconstricción arterial y afecta al tono cardiovascular; induce náusea al principio de su uso, aunque luego se desarrolla tolerancia para este efecto e hiperglucemia. Sus propiedades adictivas derivan de los efectos presinápticos, que influyen sobre la liberación de diversos neurotransmisores, como noradrenalina y, especialmente, dopamina en el sistema de recompensa del nucleus accumbens, del sistema mesolímbico cerebral. En la misma región cerebral donde actúan la cocaína o la morfina. La estimulación de dicha región por cualquiera de estas substancias produce efectos placenteros, estimulantes y ansiolíticos, lo que implica un refuerzo positivo encaminado a continuar el consumo. Por otro lado existen multitud de circunstancias, de situaciones que rodena al acto de fumar, que actúan como desencadenantes de reflejos condicionados, responsables de la adicción psicológica. Así, el olor a tabaco, la visión de un cigarrillo, de un mechero, la ingesta concomitante de alcohol, el café, la sobremesa, las salidas con los amigos, etc., de manera que cada fumador establece una relación psicológica con el cigarrillo, encaminada a conseguir las metas más diversas, desde una imagen de seguridad, hasta la tranquilidad necesaria tras un momento de tensión, o la concentración a la hora de desarrollar un trabajo. De modo que el abordaje integral del tabaquismo debe incidir, tanto sobre la vertiente puramente física, la dependencia de la nicotina, como de la adicción psicológica. Por consiguiente, el tratamiento de deshabituación del tabaquismo tiene dos partes complementarias, una psicológica y otra fa r- macológica. El acto de dejar de fumar es un proceso motivacional en el tiempo, en el que se pueden distinguir varias fases o estados: - Precontemplación. Fumador consecuente. No se contempla la posibilidad del abandono. - Contemplación. Se considera la posibilidad de dejar el hábito. Se es consciente de los inconvenientes. Aún no se decide a hacerlo. - Preparación.- Esta claramente decidido. Los riesgos superan con creces a os beneficios y el sujeto así lo percibe. Está decidido a abandonar el tabaco. - Acción. Contempla desde el primer día sin tabaco hasta que transcurren los seis primeros meses. Es la más compleja de las fases ya que supone un permanente esfuerzo para evitar recaídas. - Mantenimiento. A partir de los seis meses sin tabaco, se considera que el cambio se ha producido. Es frecuente que antes de conseguir el éxito, se produzcan varias recaídas. Es importante informar con rigor pero sin excesivo alarmismo sobre los riesgos del tabaquismo, insistiendo tanto en las ventajas de su abandono como en las consecuencias de su mantenimiento. También debe implicarse a otras personas próximas, en especial a la pareja, en el proceso de deshabituación.

4 Para diseñar un plan para dejar de fumar es importante analizar cuáles son los motivos que impulsan al paciente a consumir tabaco y su postura ante el hecho de abandonar este hábito; es importante una convicción absoluta para que el tratamiento sea eficaz. Frecuentemente, el aumento de peso es una preocupación, por lo que debe recomendarse una dieta equilibrada, con reducción del consumo de grasas. La ganancia de peso media durante los seis meses primeros es de 2 a 5 kg. En cualquier caso, este aumento no supone un riesgo para la salud, si se le compara con el riesgo de morbilidad y mortalidad prematura por el uso continuado del tabaco. Algunos fumadores usan, sin saberlo, el tabaco para combatir estados depresivos. Por esta razón, se les debe recomendar un asesoramiento psicológico especializado. El uso de terapias farmacológicas coadyuvantes reduce los síntomas del síndrome de abstinencia. Se han utilizado diversos ansiolíticos (alprazolam, buspirona,etc.) y betabloqueantes (propanolol, atenolol, etc.) sin resultados satisfactorios. La nortriptilina parece tener un efecto beneficioso, así como la clonidina (agonista alfa-adrenérgico); pero la existencia de efectos adversos han limitado su uso. El tratamiento farmacológico específicamente indicado en las terapias de deshabituación tabáquica se basa en el bupropión y la terapia sustitutiva con nicotina, en forma de parches, chicles, caramelos o de aerosoles nasales. La terapia sustitutiva de nicotina permite reducir el síndrome de abstinencia y consigue hacer desaparecer los comportamientos sensoriales placenteros asociados. Se deben usar en fumadores con dependencia moderada o alta, motivados para el abandono del hábito. No se recomienda en fumadores de menos de 10 cigarrillos/día. Un cigarrillo contiene entre 6-11 mg de nicotina los bajos en nicotina, menos, de los que se absorben entre 1 y 3 mg. Fumar un paquete al día supone la absorción de entre mg de nicotina. Entre un 15% y un 20% de los fumadores tratados con sustitutivos de nicotina, permanecen sin fumar a los 12 meses. No se han demostrado diferencias significativas en función de la vía de administración, así como tampoco entre el uso de parches durante 16 horas frente a 24 horas, ni entre las pautas de chicles de manera reglada o ad libitum. Tratamientos de 8 semanas de duración son tan eficaces como los de 16 semanas; y no es necesario reducir paulatinamente las dosis. En lo referente a la dosis de nicotina administrada, a mayor dosis se observa una mayor disminución de los síntomas a corto plazo, de hecho los chicles de 4 mg son más eficaces que los de 2 mg en fumadores altamente dependientes, pero no existen evidencias que aconsejen el uso de más de 21 mg/día en lo referente a los parches. El bupropión es un inhibidor de la recaptación de dopamina y serotonina, lo que permite el mantenimiento de mayores niveles dopaminérgicos en el sistema límbico, asegurando la estimulación de las áreas de respuesta, en ausencia de nicotina. Se debe utilizar en sujetos con elevada motivación y alta dependencia de la nicotina. La primera semana el paciente puede seguir fumando, pero se debe fijar una fecha de abandono del tabaco dentro de las dos primeras semanas de tratamiento. La duración del mismo es de 7 9 semanas. ACCIÓN Y MECANISMO Vareniclina es un agente agonista parcial colinérgico, que se une de forma selectiva a los receptores neuronales colinérgicos nicotínico de tipo? 4? 2. La vareniclina provoca el estímulo del receptor, aunque de inferior intensidad que la nicotina; por otro lado, su elevada afinidad impide el acceso de la nicotina al receptor. La consecuencia de ello es que se bloquea la capacidad de la nicotina para activar el sistema mesolímbico dopaminérgico cerebral, inhibiéndose la liberación de diversos neurotransmisores, como noradrenalina y, especialmente, dopamina en el sistema de recompensa del nucleus accumbens, implicado en los circuitos neuronales de recompensa y satisfacción.

5 De esta manera, la vareniclina bloquea la reacción placentera que el sujeto experimenta al fumar (efecto antagonista) y, al mismo tiempo, alivia los síntomas de abstinencia nicotínica (efecto agonista); con ello, facilita el tratamiento de deshabituación del tabaquismo. La vareniclina presenta una elevada selectividad hacia el subtipo? 4? 2 de receptor nicotínico, uniéndose de forma 500 veces más potente que al subtipo? 3? 4, más que al? 7 y más que? 1???. También se une con afinidad moderada a los receptores serotonérgicos de tipo 5-HT 3, implicado en la mediación bioquímica del vómito y del síndrome del intestino irritable, síntomas que son observados clínicamente durante el tratamiento con vareniclina. El fármaco puede provocar emesis a través de mecanismos periféricos, al afectar a la transmisión bioquímica del tracto gastrointestinal al centro del vómito. Posiblemente, también desarrolle efecto centrales que contribuyan a la emesis a través de la propia activación de los receptores nicotínicos cerebrales de tipo? 4? 2 en el núcleo cerebral que controla la actividad del centro del vómito. Atendiendo al menor efecto agonista que la nicotina sobre los receptores nicotínicos de tipo? 4? 2, la vareniclina produce una menor liberación de dopamina en el área mesolímbica y, por tanto, tiene un menor potencial para inducir un comportamiento de auto-satisfacción. Es decir, la vareniclina tiene un cierto potencial de dependencia debido a sus propiedades reforzantes del comportamiento de auto-satisfacción, aunque este potencial es menor que el de la nicotina. De hecho, se ha observado en un pequeño porcentaje de pacientes un aumento de la irritabilidad, ansias de fumar, depresión y/o insomnio, tras finalizar el tratamiento de deshabituación tabáquica con vareniclina, aunque los datos disponibles no parecen sugerir ningún potencial de abuso a este fármaco. ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO La vareniclina está constituida por una estructura tetracíclica azepino-quinoxalínica, que recuerda lejanamente a la nicotina. Fue desarrollada como consecuencia de la búsqueda de fá r- macos con capacidad para actuar sobre los receptores nicotínicos de tipo? 4? 2, capaces de inducir la liberación de dopamina en el nucleus accumbens. Inicialmente, se había observado que un alcaloide natural, la citisina 3, cumplía con este perfil farmacológico, aunque su potencial terapéutico no parece ser significativo, debido a una s propiedades farmacocinéticas poco favorables. La citisina presenta una estructura parcialmente superponible con la de la morfina, ya que ambas moléculas tienen un esqueleto formado por un biciclo [3.3.1], que difiere solo por la posición de un único átomo de carbono. Esta observación condujo al desarrollo de moléculas simplificadas a partir de la morfina, siempre que retuviesen la actividad sobre los receptores nicotínicos. Fruto de este desarrollo fue la vareniclina, que no solo presentaba una relativa actividad agonista sobre los receptores nicotínicos de tipo? 4? 2, sino que también prevenía el acceso de la nicotina a los mismos, determinando un efecto agonista parcial, útil tanto para prevenir los síntomas de abstinencia nicotínica, como para facilitar su deshabituación. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS 3 La citisina está comercializada con esta misma indicación en Bulgaria.

6 La eficacia y seguridad clínicas de la vareniclina en el tratamiento de deshabituación del tabaquismo han sido adecuadamente contrastadas mediante ensayos clínicos controlados con placebo y, eventualmente, con comparadores activos, totalizando más de personas fumadoras crónicas de cigarrillos las incluidas en ellos. En todos los estudios clínicos disponibles, el número de hombres fue similar al de mujeres, siendo la edad media de los sujetos de 43 años, habiendo fumado de forma continuada en torno a un promedio de 25 años, alrededor de 21 cigarrillos/día. En todos los sujetos el consumo había sido de al menos 10 cigarrillos al día. En la mayor parte de los estudios la duración del tratamiento con vareniclina fue de 12 semanas, con un seguimiento adicional hasta completar 52 semanas (un año). Todos los sujetos incluidos en los estudios recibieron un folleto educativo sobre la terapia de deshabituación tabáquica, como asesoramiento profesional en cada visita semanal (10 minutos). El criterio primario de eficacia empleado en los ensayos clínicos ha sido la tasa de pacientes que mantenían una abstinencia completa de fumar tras las 12 semanas del tratamiento. Como criterios secundarios, se registraron las correspondientes tasas a las 24 semanas (12 semanas después de finalizar la terapia) y a la 52 (40 semanas tras el final de la terapia). La abstinencia fue declarada por los propios sujetos y confirmada mediante la determinación semanal del monóxido de carbono (CO) exhalado, considerándose como límite máximo indicador de abstinencia 10 ppm 4. Todos los estudios clínicos revisados fueron multicéntricos y, en su mayoría, multinacionales y tuvieron un diseño de grupos de tratamiento en paralelo, con asignación aleatoria, doblemente ciegos, controlados con placebo y, eventualmente, con bupropión como comparador activo. El primero de los ensayos clínicos comentados es un estudio de fase II (búsqueda de dosis), en la que se administró a un conjuntos de 638 sujetos fumadores una terapia a base de vareniclina, en dosis de 0,3 mg/24 h, 1 mg/24 h o 1 mg/12 h, a lo largo de seis semanas (mas una de placebo para complementar la duración del tratamiento con el comparador activo), o placebo, o bupropión, en dosis de 150 mg/12 h (durante siete semanas). Los pacientes fueron controlados semanalmente durante las 45 semanas adicionales, hasta completar 52. A las cuatro semanas de haberse iniciado el tratamiento, la tasa de abstinencia completa era del 48% con vareniclina 1 mg/12 h; del 37,3% con vareniclina 1 mg/24 h; del 33,3% con bupropión y del 17,1% con placebo. Al final del estudio, 52 semanas desde el inicio, las correspondientes tasas de abstinencia total fueron del 14,4% con vareniclina 1 mg/12 h, 6,3% con bupropión y del 4,9% con placebo. Las diferencias entre la dosis mayor (1 mg/12 h) de vareniclina y placebo fueron estadísticamente significativas, aunque no las de éste con bupropión. No obstante los principales datos clínicos demostrativos de la eficacia clínica de la vareniclina producen de dos ensayos clínicos en fase III, totalizando más de sujetos. En ambos, se empleó la dosis de 1 mg/12 h de vareniclina, durante 12 semanas, utilizándose como comparador activo al bupropión (150 mg/12 h), y controlándose con placebo. En el primero de estos estudios los resultados obtenidos a partir de una muestra de sujetos aleatorizados, mostraron las siguientes tasas de abstinencia completa: - 12 semanas (final del tratamiento): Vareniclina (V, 44,0%); Bupropión (B, 30,0%) y Placebo (P, 17,6%) semanas (12 semanas después de finalizar el tratamiento): V, 29,7%; B, 20,2% y P, 13,2% semanas (40 semanas después de finalizar el tratamiento): V, 23,0%; B, 15,0% y P, 10,3%. 4 Partes por millón.

7 Las correspondientes tasas de abandono del estudio, por cualquier motivo, fueron del 30% con vareniclina, del 35% con bupropión y del 40% con placebo. Considerando exclusivamente los abandonos por incidencia de efectos adversos, los porcentajes de abandono fueron del 10,5% (V), 12,6% (B) y 7,3 (P). El efecto adverso más comúnmente descrito en este estudio fue la náusea, presente en el 29,4% de los tratados con vareniclina. El incremento medio de peso experimentado por los sujetos que se mantenían abstinentes a las 12 semanas fue de 2,89 kg con vareniclina, 1,88 con bupropión y de 3,15 con placebo. En el segundo de estos estudios, llevado a cabo sobre un total de sujetos, los resultados arrojaron las siguientes tasas de abstinencia completa: - 12 semanas: Vareniclina (V, 44,4%); Bupropión (B, 29,5%) y Placebo (P, 17,7%) semanas: V, 22,1%; B 5, 16,4% y P, 8,4%. Las correspondientes tasas de abandono del estudio, por cualquier motivo, fueron del 39% con vareniclina, del 44% con bupropión y del 46% con placebo. Los efectos adversos más comúnmente descritos en este estudio fue la náusea, presente en el 28,1% de los tratados con vareniclina y el insomnio, en el 21,9% de los tratados con bupropión. El incremento medio de peso experimentado por los sujetos que se mantenían abstinentes a las 12 semanas fue de 2,37 kg con vareniclina, 2,12 con bupropión y de 2,92 con placebo. En otro ensayo clínico se estudiaron los efectos de duplicar la duración del tratamiento con vareniclina sobre la tasa de abstinencia final. Para ello, se aleatorizaron un total de sujetos que anteriormente habían respondido satisfactoriamente al tratamiento de 12 semanas con vareniclina. Tras estar una semana sin tratamiento y mantener la abstinencia tabáquica recibieron un segundo ciclo de 12 semanas de vareniclina (1 mg/12 h), o placebo, controlándose a los sujetos durante un periodo total de 52 semanas. Las tasas de abstinencia tabáquica al final del segundo ciclo de tratamiento ( semanas) fueron del 70,5% con vareniclina y del 49,6% con placebo, mientras que al final del periodo de seguimiento ( semanas), estas tasas fueron del 43,6% y 36,9%, respectivamente. Desde el punto de vista toxicológico, la vareniclina no parece presentar problemas especiales, aunque la frecuencia de efectos adversos es relativamente elevada. Los datos toxicológicos, procedentes de más de sujetos incluidos en los estudios clínicos disponibles, indican porcentajes de eventos adversos del 83,1% con vareniclina, del 79,6% con bupropión y del 76,5% con placebo, aunque la tasa global de abandonos por motivos de reacciones adversas en estos estudios fue del 12,9% (V), 14,3% (B) y 9,0% (P). Por otro lado, la tasa de efectos adversos graves fue pequeña en todos los grupos y solo superó el 1% de los sujetos tratados con vareniclina los cuadros graves de náusea (1,3%, frente a 0,4% con placebo) y de cefalea (1,2%, frente a 1,1% con placebo). Los efectos adversos más comúnmente asociados a vareniclina fueron náusea (32,0%, frente a 11,6% con bupropión y 10,0% con placebo), insomnio (19,1% V; 22,6% B; 12,1% P), cefalea (17,7% V; 14,0% B; 15,1% P), sueños anormales (13,8% V; 6,7% B; 5,0% P), flatulencia (9,7% V; 2,6% B; 3,2% P)fatiga (7,1% V; 3,6% B; 5,1 P) y dispepsia (7,0% V; 3,4% B; 3,1% P). ASPECTOS INNOVADORES Vareniclina es un agente autorizado para facilitar farmacológicamente el abandono de la dependencia tabáquica. Se trata es un agente agonista parcial colinérgico, que se une de forma selectiva a los receptores neuronales colinérgicos nicotínico de tipo? 4? 2, provocando su estímulo, aunque con menor intensidad que la nicotina; por otro lado, su elevada afinidad, supe- 5 Diferencia con placebo no estadísticamente significativa.

8 rior a la de la nicotina, impide el acceso de ésta al receptor. Se trata, por tanto, de un agonista parcial de los receptores colinérgicos nicotínicos de tipo? 4? 2. La consecuencia de este efecto es que se bloquea la capacidad de la nicotina para activar el sistema mesolímbico dopaminérgico cerebral, inhibiéndose la liberación de diversos neurotransmisores, como noradrenalina y, especialmente, dopamina en el sistema de recompensa del nucleus accumbens, implicado en los circuitos neuronales de recompensa y satisfacción. De esta manera, la vareniclina bloquea la reacción placentera que el sujeto experimenta al fumar (efecto antagonista) y, al mismo tiempo, alivia los síntomas de abstinencia nicotínica (efecto agonista); con ello, facilita el tratamiento de deshabituación del tabaquismo. La vareniclina presenta una elevada selectividad hacia el subtipo? 4? 2 de receptor nicotínico, careciendo de efectos significativos sobre otros subtipos de este receptor. También se une con afinidad moderada a los receptores serotonérgicos de tipo 5-HT 3, implicados en la mediación bioquímica del vómito y del síndrome del intestino irritable, síntomas que son observados clínicamente durante el tratamiento con vareniclina. Atendiendo al efecto agonista parcial sobre estos receptores nicotínicos de tipo? 4? 2, la vareniclina produce una menor liberación de dopamina en el área mesolímbica que la inducida por nicotina y, por tanto, tiene un menor potencial para inducir un comportamiento de autosatisfacción. No obstante, el efecto agonista, aunque débil, sugiere un cierto potencial de dependencia, debido a sus propiedades reforzantes del comportamiento de auto-satisfacción, aunque este potencial es menor que el de la nicotina. De hecho, se ha observado en algunos pacientes un aumento de la irritabilidad, ans ias de fumar, depresión y/o insomnio, tras finalizar el tratamiento de deshabituación tabáquica con vareniclina, aunque los datos disponibles no parecen sugerir ningún potencial de abuso de este fármaco. La vareniclina ha sido bien estudiada en términos clínicos, con ensayos clínicos controlados con placebo y comparadores estándar de referencia, como el bupropión. En tratamientos de 12 semanas, con dosis de 1 mg/12 h (oral), se obtienen tasas de abstinencia completa de tabaquismo en personas fumadoras crónicas (con una media de 25 años de hábito continuado) del 44% al final del tratamiento y del 22-23% al completar un año de seguimiento. Los correspondientes valores obtenidos con el comparador activo (bupropión) son del 30% y 15-16%, respectivamente, mientras que los del placebo se sitúan en torno al 18% (12 semanas) y 9% (52 semanas). Es interesante tener en cuenta que un estudio clínico controlado ha comprobado que en las personas que responden satisfactoriamente a un primer ciclo de 12 semanas de tratamiento con vareniclina son susceptibles de mejorar las tasas de abstinencia plena, si se continúa con un segundo ciclo de igual duración y dosis, alcanzándose tasas de abstinencia anual de hasta un 44% en ellos. Es importante, no obstante, tener en cuenta que este tipo de tratamientos son relativamente frecuentes los abandonos del tratamiento, cifrándose en un 30-40% los sujetos de dejaron el tratamiento con vareniclina en los estudios clínicos de referencia, en un 35-45% con bupropión y en 40-45% con placebo. También es importante considerar que en este tipo de terapias el efecto placebo es notable y requiere una cuidadosa valoración. Aunque no se dispone de estudios clínicos directamente comparativos con terapias de sustitución con nicotina (parches, chicles, caramelos, etc), las tasas de abstinencia completa al cabo de un año se sitúan en la mayor parte de los estudios en torno al 15-20%. Desde el punto de vista toxicológico, la vareniclina no parece presentar problemas especiales, aunque la frecuencia de efectos adversos es relativamente elevada. Los más comúnmente asociados a vareniclina y significativamente más comunes que con placebo fueron náusea (notablemente más frecuentes que con bupropión), insomnio (similar a bupropión), cefalea (similar), sueños anormales (superior a bupropión), flatulencia (superior), fatiga (superior) y

9 dispepsia (superior). Como otras terapias empleadas en deshabituación tabáquica, se asocia con un incremento de peso de los sujetos. Así, al final del tratamiento (12 semanas) se registra un incremento medio en los sujetos que han conseguido una abstinencia tabáquica completa de 2,4 kg, ligeramente superior a la registrada con bupropión (2,1 kg), pero inferior a la anotada en los sujetos tratados con placebo (2,9 kg), lo que parece indicar que se trata de un efecto no asociado específicamente a la vareniclina. Con todo, la frecuencia de efectos adversos graves es muy baja y, en general, no constituye un elemento que requiera una especial cons i- deración. En definitiva, una nueva vía farmacológica para facilitar la deshabituación tabáquica que parece mejorar moderadamente las tasas de abstinencia tabáquica anuales obtenidas con las terapias estándar y con un perfil toxicológico aceptable, aunque con algunos efectos potencia l- mente molestos, como la náusea relativamente común o los trastornos del sueño. Aunque la vareniclina comparte con los otros tratamientos contrastados nicotina y bupropión un mismo objetivo bioquímico, fundamentalmente la liberación de dopamina en el núcleo accumbens del tallo mesoencefálico, relacionada con los circuitos de satisfacción y recompensa psicológica, el mecanismo específico difiere y añade un elemento de novedad, al actuar como agonista parcial, facilitando en principio la deshabituación progresiva a la nicotina. FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Especialidad Laboratorio Año Nicotina Nicorette Pharmacia Upjohn (Pfizer) 1987 Bupropión Zyntabac Glaxo Wellcome (Glaxo SmithKline) 2000 COSTE DIRECTO DEL MEDICAMENTO Dosis diarias y coste Vareniclina Nicotina 6 Bupropión DDD 7 (oral) 2 mg 8 30 mg 300 mg Coste DDD 4,37 2,04 2,83 Coste total 9 367,14 371,80 (12 semanas) (6 meses) 138,69 (7 semanas) VALORACIÓN VARENICLINA CHAMPIX (Laboratorio) Grupo Terapéutico (ATC): N07BA. OTROS. Fármacos usados en alteraciones adictivas: dependencia de la nicotina Indicaciones autorizadas: Dejar de fumar en adultos. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras,?? pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. Novedad clínica: Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar.? Novedad molecular: Incorpora variaciones significativas en la estructura molecular? y/o en el mecanismo de acción. BIBLIOGRAFÍA 6 Chicles 7 Dosis Diaria Definida, según la OMS. 8 La DDD de la vareniclina aún no ha sido definida oficialmente. La dosis indicada es la especificada en la ficha técnica, una vez superada la fase de inicio (0,5 mg/24h durante los días 1 a 3; 0,5 mg/12 h durante los días 4 a 7, y 1 mg/12 h los días siguientes del tratamiento, hasta un total de 12 semanas. 9 Se especifica la duración máxima recomendada del tratamiento en la ficha técnica de cada producto original.

10 - Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Champix. EMEA /H/C/699. European Medicines Agency. (visitada el 8 de enero de 2007). - Foulds J. The neurobiological basis for partial agonist treatment of nicotine dependence: varenicline. Int J Clin Pract. 2006; 60(5): Gonzales D, Rennard SI, Nides M, et al; Varenicline Phase 3 Study Group. Varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA. 2006; 296(1): Jorenby DE, Hays JT, Rigotti NA, et al; Varenicline Phase 3 Study Group. Efficacy of varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA. 2006; 296(1): Keating GM, Siddiqui MA. Varenicline: a review of its use as an aid to smoking cessation therapy. CNS Drugs. 2006; 20(11): Nides M, Oncken C, Gonzales D, et al. Smoking cessation with varenicline, a selective alpha4beta2 nicotinic receptor partial agonist: results from a 7-week, randomized, placebo- and bupropion-controlled trial with 1-year follow-up. Arch Intern Med. 2006; 166(15): Oncken C, Gonzales D, Nides M, et al. Efficacy and safety of the novel selective nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, varenicline, for smoking cessation. Arch Intern Med. 2006; 166(15): Tonstad S, Tonnesen P, Hajek P, et al; Varenicline Phase 3 Study Group. Effect of maintenance therapy with varenicline on smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA. 2006; 296(1):