ACTUALIZACION DEL ABORDAJE FARMACOLOGICO. Dr. Rafael Peris Cardells Servicio de Neumologia Hospital Arnau de Vilanova de Valencia

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1 ACTUALIZACION DEL ABORDAJE FARMACOLOGICO Dr. Rafael Peris Cardells Servicio de Neumologia Hospital Arnau de Vilanova de Valencia

2 1.-TERAPIA SUSTITUTIVA CON NICOTINA (TSN) 2.-BUPROPION 3.-VARENICLINA 4.-COMPARACION EFICACIA FARMACOS DE PRIMERA LINEA 5.-TRATAMIENTO FARMACOLOGICO COMBINADO 6.-OTRAS CUESTIONES

3 1.-TERAPIA SUSTITUTIVA CON NICOTINA (TSN) EFICACIA --Cualquier forma de nicotina frente a placebo, 117 Ensayos clínicos, fumadores: RR 1,60 (1,53 á 1,68). --Todas las formas de nicotina son efectivas frente a placebo. --Sin evidencias de mayor efectividad de unas formas con respecto a otras con una excepción: en fumadores con alta dependencia (Fagerström 7) el chicle de 4 mgr es mas eficaz que el de 2 mgr. OR: 1,85 (1,36-2,50). SteadLF, Perera R, Bullen C,MantD, Hartmann-BoyceJ, CahillK, Lancaster T. Nicotinereplacementtherapyforsmoking. cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 11. Art. No.: CD DOI: / CD pub4.

4 1.-TERAPIA SUSTITUTIVA CON NICOTINA (TSN) EFECTOS SECUNDARIOS 92 Ensayos clínicos ( pacientes) -TSN en general: Palpitaciones y dolor torácico e Insomnio. -TSN en formas orales: nauseas y vómitos, molestias digestivas, tos, escozor de boca y garganta, hipo y ulceras bucales. -TSN en formas cutáneas: irritación cutánea (1) --TSN/placebo en 21 ensayos clinicos con pacientes (2) -CV event: intervencion 2,8%; control 1,6%; 1,81 (1,35-2,43) -MACEs: intervención 0,18%; control 0,13%; 1,38 (0,58-3,26) -Less serious events: 2,29 (1,39-3,82) CV event: myocardialinfarction, unstableangina, coronaryrevascularization, coronaryarterydisease, arrhythmias, transient ischemic attacks, stroke, sudden death or cardiovascular-related death, or congestive heart failure MACEs: muerte por causa cardiovascular, infarto agudo de miocardio no mortal, ACV no mortal. Less serious events: taquicardia, bradicardia y palpitaciones. (1)Mills EJ. Adverse events associated with nicotine replacement therapy (NRT) for smoking cessation. A systematic review and metaanalysis of one hundred and twenty studies involving 177, 390 individuals. Tobacco Induced Diseases 2010;8:8. (2)MillsEJ. Cardiovascular events associated with smoking cessation pharmacotherapies: a networkmeta-analysis. Circulation. 2014;129:28-41.

5 1.-TERAPIA SUSTITUTIVA CON NICOTINA (TSN) ALGUNAS CUESTIONES -- TSN combinada: 9 ensayos, parches más forma rápida // parches: 1,34 (1,18-1,51). --Precese: Empezar TSN 1 ó 2 semanas antes del diad // Empezar diad. 8 Ensayos. -Parches: 1,34 (1,08-1,65) -Formas diferentes a parches: no evidencia --Aumento de dosis en parches: 8 ensayos 42/21 mgr y 25/15 mgr: 1,14 (1,01-1,29). --Duración: 17 ensayos: 8 semanas/ >8semanas ( ) sin evidencia (1) o con evidencia débil (2) (1)SteadLF, Perera R, Bullen C, et al. Nicotinereplacementtherapyforsmoking. cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 11 (2)Carpenter MJ, al. Clinical Strategies to Enhance the Efficacy of Nicotine Replacement Therapy for Smoking Cessation: A Review of the Literature. Drugs April ; 73(5): (3)Mills EJ, Comparisons of high-dose and combination nicotine replacemntet, herapy, vareniclineand bupropionfor smoking cessation: A sistematic review and multiple treatment meta-analysis. Annals of Medicine, 2012; 44:

6 2.-BUPROPION --Revision Cochrane Julio de ensayos clínicos de alta calidad --Eficacia: en 44 ensayos, pacientes, frente a placebo RR de 1,69 (1,49-1,76). 3 ensayos/ 1021 pacientes, dosis 300mgrdia / 150 mgrdia RR 1,08 (0,93-1,26). --Seguridad -Insomnio, boca seca y nauseas. Reacciones alérgicas (prurito, erupción, angioedema y disnea (1-3%). Reacciones por hipersensibilidad y convulsiones 1 -Abandono de tratamiento 7-12%. -Efectos adversos graves. 33 ensayos/9.631 pacientes bupropion: 2,1%, placebo: 1,9% RR: 1,30 (1,00-1,69) Psiquiatricos 0,60 (0,28-1,28) Cardiovasculares: 1,16 (0,65-2,06) Hughes JR, SteadLF, Hartmann-BoyceJ, CahillK, Lancaster T. Antidepressants forsmoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 1. Art. No.: CD DOI: / CD pub4.

7 3.-VARENICLINA (VRL): EFICACIA Y EFECTOS SECUNDARIOS --EFECTIVIDAD (1) 14 ensayos, 6166 participantes, frente a placebo: RR 2,27 (2.02-2,55) la abstinencia de 28%/12% --DOSIS BAJA (1) Vareniclina (Vrl) a dosis bajas: 1 mgr/diao 0,5mgr cada 12 horas. -4 EC /1272 pacientes/702 Vrla dosis bajas / placebo RR: 2,09 (1,56 a 2,78). -1 EC con 1083 pacientes: Vrla 2 mgr dia/ Vrla 1 mgr dia RR 1,25 (1.00 a 1.55) con menos efectos secundarios en el grupo de dosis baja --EFECTOS SECUNDARIOS: -Cahill-12 (20e/12.000p)(1); Drovandi-16 (12e/5459)(2) -Nauseas, insomnio, cefalea y sueños anormales -Efectos adversos: 1,82 (1,47-2,26) -Discontinuación 1,47 (1,19-1,81) (1)Cahill K. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cochrane Database Systematic Reviews 2012 (2)Drovandi AD, Chen CC, Glass BD. Adverse effects cause varenicline discontinuation: A meta-analysis. Curr Drug Safe 2016: 78-85

8 3.-VARENICLINA: WARNING DE LA FDA. 1.-Por efectos adversos cardiovasculares (1) -- Singh : 14ec/8.216p: 72% de aumento, OR 1.72, (1,09 2,71). 1,06%/0,82% (2) --Criticas al metanálisis de Singh: definición de efecto adverso grave, exclusion de ensayos sin efectos cardiovasculares, mayores pérdidas en el grupo control, herramientas estadisticas(or de Peto versus Mantel-Haenzel) (3). --5 Metanálisissin relación: Prochaska-12 (4); Ware-13 (5); Singh -14(6); Mills-14 (7); y Sterling-16 (8). Mills2014: 18ec/9.072p eventos cardiovascular 1,30 (0,79 a 2,23). MACEs* 1,34 (0,66-2,66) Sterling 2016: 38ec/ p. eventos cardiovasculares: RR 1,03 (0,72-1,49) (8) CV event: myocardialinfarction, unstableangina, coronaryrevascularization, coronaryarterydisease, arrhythmias, transient ischemic attacks, stroke, sudden death or cardiovascular-related death, or congestive heart failure MACEs: defined as CV-related death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke) ec: ensayo clinico; p: pacientes. (1)U.S. Department of Health and Human Services FDA Drug Safety Communication: Safety review update of Chantix(varenicline) and risk of cardiovascular adverse events. (2)Singh S. CMAJ DOI: /cmaj (3)Cahill K, Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, (4)Prochaska JJ. BMJ. 2012;344:e2856. (5)Ware JH. Am J Ther2013; 20: (6)ChelladuraiY and Singh S. TherAdv Drug Saf. 2014; 5: (7) Mills EJ. Circulation2014; (8)Sterling LH. ( J Am HeartAssoc. 2016;5:e doi: /JAHA

9 3.-VARENICLINA: WARNING DE LA FDA. 2.-Por depresión e intentos de suicidio: Comunicación post comercialización aumento con respecto a los otros tratamientos del tabaquismo --4 Metanálisisque no encuentran relación: Tonstad-10, Huang-12, Gibbons-13 (1) y Thomas 2015 (2) 39ec/10.761p (5817 vareniclina ). Depresión RR 0,96 (0,75 a 1.22). Ideación suicida 0,58 (0,28 a 1,20). Suicio más intento de suicio 4/5.353 (0,07%) 2/4.478 (0,04%): RR1,67 (0,33 á 8,57) --5 Estudios Observacionales que no encuentran relación: Conductassuicidascon vareniclina bajas y sin diferencias con bupropion o TSN (1) Kotzde pacientes( TSN; bupropion; Vareniclina) Autoagresión en % anual: TSN: 1%, Bupropion 0,6%, Vareniclina: 0,47% 3.-Warning : change the way people react to alcohol. In addition rare accounts of seizures. (1)Hughes JR. Varenicline as a cause of suicidal outcomes. Nicotine Tob Res Jan;18(1):2-9. (2)Thomas KH. Risk of neuropsychiatric adverse events associated with varenicline: systematic review and meta-analysis. BMJ 2015: 350:h1109 (3) kotz D. Cardiovascular and neuropsychiatric risks of varenicline: a retrospective cohort study. Lancet Respir Med 2015; 3:

10 3.-VARENICLINA: ALGUNAS CUESTIONES. --AUMENTO DE DOSIS (1,2) -Jiménez-Ruiz : dosis de 3mgr, eficaz y con mas efectos secundarios. -Hajeck2015: el aumento de dosis (5 mgr/diaen 6 días) aumenta los efectos secundarios y no la efectividad en pacientes no respondedores (2). --PROLONGACION DE TRATAMIENTO. (3) Tonstad2006. Extender el tratamientotresmesescon vareniclinao placebo. Abstinencia semana: 43,6%/36,9% (OR de 1,34 (1,06 á 1,69) --CUANDO DEJAR DE FUMAR. (3,4) -A los 8 dias. -Metanálisisen ensayos clínicos: porcentaje de abstinencia a la semana 2 era de 32% y a la semana 12 de 54% (4). -Fecha flexible entre dia8 y 35 (5). (1)Jimenez-Ruiz CA. Mayo ClinProc. 2013;88: (2)Hajeck P. Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2015;175(2): (3)TonstadS. JAMA Jul 5;296: (4) AGboola SA. Addiction 2010: 110, (5) Rennard S. Nicotine Tob Res 2011; 14:

11 Semana 2 Semana 12 Semana 52 Vareniclina Placebo AGboolaSA. Abstinence and relapse among smokers who use vareniclinein a quit attempt a pooled analysis of randomizedcontrolledtrials. Addiction, 110,

12 4.-COMPARACION EFICACIA FARMACOS DE PRIMERA LINEA. Bupropion frente TSN 0.99 (0.86 a 1.13) Vareniclina frente a bupropion 1.59 (1.29 a 1.96) Vareniclina frente a TSN 1.57 (1.29 a 1.91) Vareniclina superior a todas las formas de TSN Vareniclina versus TSN combinada 1.06 (0.75 a 1.48). NNT: Vareniclina 1/10 (8 á 12); Bupropión: 1/20 (16-26); TSN 1/23 (20-27) NNT: numero necesario a tratar. TSN: Terapia sustitutiva con nicotina. Cahill K, Stevens S, PereraR, Lancaster T. Pharmacological interventions for smoking cessation: an overview and network meta-analysis. CochraneDatabase of SystematicReviews 2013, Issue 5.

13 5.-TRATAMIENTO FARMACOLOGICO COMBINADO 1.-TSN MAS BUPROPION -Añadir bupropión a la TSN no es eficaz en 12 ensayos(1) -Añadir TSN al bupropión podría ser eficaz en 4 ensayos(2,3) 2.-VARENICLINA MAS TSN (Añadir parches de TSN a la Vareniclina) (4) -Estudios: 1 observacional, 3 ensayos y 1 metanálisis. -Aumento de efectos secundarios con tolerabilidad. -No eficacia o bien eficacia parcial en algunos subgrupos 3.- VARENICLINA MAS BUPROPION (Añadir bupropión a la vareniclina ) (5) -1 observacional, 3 ensayos, 1 metanálisis con 1193 pacientes. -Aumento de efectos secundarios con tolerabilidad -Eficacia en dos ensayos y en un estudio observacional retrospectivo. El análisis de subgrupos mostro más eficacia en varones y en dependencias altas. (1) Hughes JR. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 1. (2) Cahill K. CochraneDatabase of SystematicReviews 2013, Issue 5. (3) Stead LF. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 11. (4) Chang PH. BMC Public Health (2015) 15:689 (5) Tiffany V. The American Journal of Drug and Alcohol Abuse, DOI: /

14 6.-OTRAS CUESTIONES: --CESE BRUSCO O REDUCCIÓN PROGRESIVA: No hay evidencias de superioridad ni con fármacos ni sin ellos. Si el paciente opta por reducción progresiva se aconseja TSN (1) o vareniclina (2) --PACIENTE QUE NO QUIERE DEJAR DE FUMAR, SI REDUCIR. 14 ensayos/7981pacientes -Reducción con fármacos es más eficaz que la no intervención (RR 1,93 (1,41 a 2,64) -Reducción con fármacos es mas eficaz que con placebo (RR 1,97 (1,44 a 2,70). - Eficacia con TSN y vareniclina, no esta clara con bupropion(3) --PREVENCION FARMACOLOGICA DE RECAIDAS: prolongación del tratamiento, vareniclina eficaz en un ensayo, bupropiónno eficaz en 6 ensayos y TSN precisa mas estudios (4). (1) LindsonN. Reduction versus abrupt cessation in smokers who want to quit. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 3. (2) EbbertJO, Hughes JR, West RJ et al. Effect of vareniclineon smoking cessation through smoking reduction. A randomized clinical trial. JAMA 2015; 313: (3) WuL. Effect of smoking reduction therapy on smoking cessation for smokers without an intention to quit: An updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int. J. Environ. Res. Public Health 2015: (4)Hajek P. Relapse prevention interventions for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 8.

15 EN UN FUTURO 1.-Aumentar el porcentaje de enfermos tratados. 2.-Farmacos actuales: mejorar la eficacia, disminuir efectos secundarios. 3.-Personalizar tratamientos: --Paciente: motivación, dependencia, marcadores fenotipicos y genotipicos. --Fármacos: aumento de dosis, combinar formas, prolongar tratamientos. 4.-Nuevos fármacos: citisina. 5.-Cambiar objetivos: control versus cese, reducción de daños, ventanas de oportunidad. (1) LindsonN. Reduction versus abrupt cessation in smokers who want to quit. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 3. (2) WuL. Effect of smoking reduction therapy on smoking cessation for smokers without an intention to quit: An updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int. J. Environ. Res. Public Health 2015: (3)Hajek P. Relapse prevention interventions for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 8.

16 GRACIAS