Dosimetría Conceptos Básicos

Curso regional de capacitación en el estado actual de la terapia con radionúclidos en patología tiroidea. Hechos y controversias Dosimetría Conceptos Básicos Marco A. Coca Pérez Centro de Investigaciones Clínicas Habana, Cuba 2012

DOSIMETRIA INTERNA EN MEDICINA NUCLER UTILIDAD CLINICA 1. Estimar las dosis absorbidas recibidas por pacientes que se realizan estudios diagnósticos de Medicina Nuclear. 2. Evaluación clínica de nuevos radiofármacos para diagnóstico y/o terapia con radionucleidos. 3. Estimar la irradiación potenciales que recibirán los órganos críticos durante la terapia con radionucleidos y planificar esquemas de tratamiento seguros. 4. Optimización de la prescripción de dosis en la terapia con radionucleidos a partir de dosimetría paciente específico en órganos críticos y volúmenes blancos. 5. Optimización de tratamientos (múltiples ciclos, uso combinado de diferentes radiofármacos, uso concomitante de la TRN con la QT y la RTE, etc.

DOSIMETRIA INTERNA EN MEDICINA NUCLEAR

Introducción TERAPIA CON RADIONUCLEIDOS TNE 131 I-MIBG, 90 Y-, 177 Lu-péptidos (PRRT) Metástasis óseas 89 Sr, 32 P, 153 Sm-EDTMP, 188 Re-HEDP Patologías tiroideas 131 I TRN-LR Tumores hepáticos radioembolización 90 Y-microesferas Linfomas (NHL) 131 I-Bexxar, 90 Y-Zevalin TRN-LR Tumores cerebrales 90 Y-, 131 I-, 188 Re- AcMs, péptidos, etc

REGIMEN DE TRATAMIENTO ESTANDARD BEXXAR DIA 0 DIA 2-4 DIA 6-7 * La prescripción de la dosis absorbida, para cada paciente depende de su reserva medular (plaquetas/l). ESTUDIO DOSIMETRICO - 450mg Tositumomab frio - 35mg 131I-Tositumomab (5mCi) TERAPIA - 450mg Tositumomab frio - 35mg 131I-Tositumomab para dosis específica (cgy*) Actividad variable DIAS 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Tositumomab frio: 1h 131I-Tositumomab: 20min Tositumomab frio: 1h 131I-Tositumomab: 20min

ENSAYO CLINICO FASE I (BEXXAR) DOSIS MAXIMA PERMISIBLE ESCALADO DE DOSIS ABSORBIDA DOSIS ABSORBIDA POR CUERPO ENTERO Sustituto DOSIMETRIA DE MEDULA OSEA FACTOR LIMITANDO LA DOSIS: MIELOTOXICIDAD Dosis Absorbida por Cuerpo Entero 0.25 Gy 0.35 Gy 0.45 Gy 0.55 Gy 0.65 Gy Paso: 0.1 Gy 0.75 Gy 0.85 Gy * 0.75Gy : Plaquetas > 150x10 9 /L Dosis (Gy) Cuerpo Ent. Pacientes con LDT 0.25 0/3 0.35 0/4 0.45 0/3 0.55 0/3 0.65 0/3 0.75 1/6 0.85 2/3 * 0.65Gy: 100x10 9 /L < Plaquetas < 150x10 9 /L Wahl RL. J Nucl Med 2005; 46:128S 140S

PRESCRIPCION DE TRATAMIENTO (BEXXAR) DOSIS ABSORBIDA ACTIVIDAD Calculo de Tiempo de Residencia (TR) del Bexxar (Dosis trazadora) 1 AA ACTIVIDAD ADMINISTRAR AH DCE (cgy) AA = ------- x -------------- TR 75 cgy 2 3 Definición de: Actividad-Horas Definición de dosis absorbida Plaquetas > 150x10 9 /L 0.75Gy 100x10 9 /L < Plaquetas < 150x10 9 /L 0.65Gy: AH Actividad-Horas TR Tiempo de Residencia DCE Dosis planificacda para cuerpo entero Valores Reportados de AA AA media = 3.2GBq (86.5mCi) Rango=1.6-10.2GBq (43.2-275.7mCi) Sgouros G. Curso Dosimetría interna en MN. OIEA-ICTP, Trieste, 2010

PRESCIPCION DE TRATAMIENTO - BEXXAR DEPENDENCIA ACTIVIDAD-ACLARAMIENTO A(mCi) Aclaramiento Rápido -> Act. A(mCi) Aclaramiento Lento -> Act. Días COMPARACION CON METODO TRADICIONAL (mci/kg) - 10% de error en el 50% de los pacientes. No. de Ptes - 25% de error en 16% de pacientes. Actividad para producir 75cGy Wahl RL. J Nucl Med 2005; 46:128S 140S

TERAPIA CON 131I Análisis dosimétrico en la prescripción del tratamiento por actividad

ESQUEMAS TERAPEUTICOS 90 Y- & 177 Lu-PRRT 90 Y-PRRT 177 Lu-PRRT No- de ciclos A/ciclo A total Interv. Tiempo (sem) No- de ciclos A/ciclo A total Interv. Tiempo (sem) 4 0.925-1.85-2.78-3.7 GBq/m 2 up to 32 GBq 6-9 4 3.7-7.4 GBq 22.2-29.6 GBq 6-10 3 1.11-2.59 GBq 6-9 4 5.2-7.4 GBq 22.2-29.6 GBq 8-12 2 2.96-5.55 GBq 6-9 4-7 3.7-5.2 GBq 8-12 6 4 3.9-8.9 GBq/m 2 6.1 ± 1.3 GBq/m 2 4 1.85 GBq 7.4 GBq 6 Todos estos esquemas son empiricos, basados fundamentalmente en actividad estandard Sin embargo, los resultados de evaluaciones dosimétricas han sido seriamente consideradas y tenidas en cuenta para planeación de la terapia, debido a la ocurrencia de efectos adversos serios. Esto ha permitido recopilar y mejorar la información dosimétrica para futuras terapias. Cremonesi et al. QJNM 2011;55:155-67

VARIABILIAD DE LAS DOSIS MEDIAS ENTRE PACIENTES 14 12 Dosis Absorbida 90Y-DOTATOC (mgy/mbq) Valores Medios Autores Diferentes mgy/mbq 10 8 6 4 2 0 Kidneys Liver Spleen RM U.Bladder TB LAS TERAPIAS DEBEN SER PERSONALIZADAS Para optimizar la relación riesgos vs beneficios

Dosis a los riñones vs. actividad 50 pacietes con factores de riesgo pacietes sin factores de riesgo DOSiS DOSIS (Gy) 40 30 20 10 Efecto esperado por una misma actividad? 0 5 10 15 20 25 30 Actividad Cumulativa (GBq) AUSENCIA DE OPTIMIZACIÓN!!! M.Cremonesi. Curso de Dosimetria Interna (OIEA). Habana, Mayo,2011

REGIMEN DE TRATAMIENTO ESTANDARD ZEVALIN (USA Y SUIZA) Imagen: Entre 48-72 h p.i. Opcional:Otros tiempos USA (FDA) Europa (EMA)!!! NO DOSIMETRIA!!! ESTUDIO BIODISTRIBUCION Rituximab frio 250mg/m 2 111In-Ibritumomab (5mCi) TERAPIA Rituximab frio 250mg/m 2 90Y-Ibritumomab: (0,4mCi/kg plaquetas >150mil/mm 3. 0,3mg/kg plaquetas entre 100 y 150mil/mm 3 Plaquetas < 100mil/mm 3 NO tratamiento DIAS -7-6 -5-4 -3 0-2 1-1 2 3 4 5 6 4 h después del Rituximab frio 5mCi 111In-Ibritumomab: 10min 4 h después del Rituximab frio 90Y-Ibritumomab: 10min Dosis Máxima = 32mCi

ZEVALIN ESTUDIOS DOSIMETRICOS RESULTADOS OBTENIDOS POR DIFERENTES GRUPOS: DIFERENTES METODOS / DIFERENTES MUESTRAS DE PACIENTES MULTI-ORGANOS Médula Hígado Pulmones Riñones Bazo Hueso Vejiga Corazón Testículos Cuerpo Ósea Entero

Pacientes: 10 LNH Menos del 25% de Medula Ósea comprometida Estudio dosimétrico pre- terapeutico con 5mCi de 111In-Ibritumomab 90Y-ZEVALIN BIOCINETICA Y DOSIMETRIA - Atenuación (Imagen de transmisión con 57Co) - Fondo (Considerando dimensiones de órganos calculados por TAC) - Calculo de masa por TAC (Dosimetría) - Dosis en Médula Ósea: L2,L3,L4 - Empleo de OLINDA-EXM. Órganos Diana: Hígado, Bazo, Riñones, Pulmones, Médula Ósea, Corazón, Testículos MIRD Dose Estimate Report No. 20 Fisher DR. J Nucl Med 2009; 50:644 652

90Y-ZEVALIN DOSIMETRIA ESTUDIO DOSIMETRICO PRE-TRATAMIENTO Régimen de alta dosis: 30/40/55MBq/Kg (Terapia Mieloablativa) Correcciones: - Atenuación - Dispersión - Fondo - Masa de órganos (TAC) Corrección de Atenuación 122keV 20% Imagen de Emisión 173keV y 247 kev, 20% Imagen de Dispersión 140keV 9% Imagen Corregida Cremonesi M J, et al. Nucl Med. 2007;48:1871 1879.

DOSIMETRIA INTERNA TRADICIONAL EVOLUCION Introducción Evolución dosimetría interna tradicional en Medicina Nuclear 1948 1960 1968 1996 2005 2006

Dosimetría basada en el formalismo de la MIRD Conteos Cuantificación de Actividad FAI(t) Ajuste Modelos Compartimentales Tiempos de Residencia Masa O.Blanco MIRD valores S (OLINDA) D t /Ao = Σ t s S t s

METODOLOGÍA MIRD r h 2 Sufijos k : tejido u órgano blanco (r k ) h : tejidos u órganos fuente (r h ) r h 1 r h 3 ( ) = ( ) D r A S r r k h k h h [ µci h] r k Nº desintegraciones en el órgano fuente r h cgy µci. h Dosis impartida en r k por cada desintegración en r k

METODOLOGÍA MIRD Actividad Acumulada ( ) = ( ) D r A S r r k h k h h Nº desintegraciones en el órgano fuente r h Dependencias decaimiento físico dinámica del radiofármaco A h = Ah t dt Ci h 0 ( ) [ µ ] 1 0.9 0.8 del paciente 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 10 20 30 40 50 60

MIRD 16: Numero y espaciado puntos 1 Fraction 0.1 0.01 0 20 40 60 80 100 Time (h)

Cuantificación de la Actividad Método de las vistas conjugadas A j = I a,j I p,j I f j C F Estimación de factor de calibración (C). Corrección de dispersión (TWE). Corrección de atenuación. Empleo de imágenes de transmisión con fuente de 99mTc o 57Co. Corrección de tiempo muerto (Evaluar la posibilidad de implementar métodos de continuidad Step & Shoot, fuente lineal). Corrección de actividad de fondo (Método de Buicks)

SENSIBILIDAD

CORRECCION DE DISPERSION Posición (Kev) Limite inferior (Kev) Dispersión Inf 308 289.52 326.48 Emisión 364 327.6 400.4 Dispersión Sup 421 402.05 439.34 Límite Superior (Kev)

CORRECCION DE DISPERSION Posición (Kev) Limite inferior (Kev) Emisión 308 289.52 326.48 Dispersión 364 327.6 400.4 Límite Superior (Kev)

K=SC/CC (SIMIND) 10CMS AGUA 360/608 358/606 358/607 361/608 0,592 0,591 0,590 0,594 CALCULO DE K EMPLEANDO SIMIND Phantom Soft tissue: Agua Phanyom Bone Tissue: Lucita Backscatter: Donde? 10 cms z x 10 cms y 0,0,0 2 cms 20cms SIMIND: Software desarrollado en Universidad de Lund Suecia. Metodo: Simulaciones de GC con Monte Carlo. 20cms 20cms

CORRECCION DE ATENUACION Método de las vistas conjugadas (es el mas empleado) Corrección de la Atenuación Ejemplo de determinación práctica del FCA para 99mTc Se hace una imagen sin paciente (Io) y otra de transmisión (I) con el paciente empleando una fuente rellenable de 99mTc CURSO REGIONAL DOSIMETRIA INTERNA EN MEDICINA NUCLEAR.Proyecto RLA/0/039. ARCAL CXX, La Habana 2011 Io I

CORRECCION DE ATENUACION 57Co Fotos tomadas de C. Chiesa. Imagen aire Imagen transmisión CURSO REGIONAL DOSIMETRIA INTERNA EN MEDICINA NUCLEAR.Proyecto RLA/0/039. ARCAL CXX, La Habana 2011

CORRECCION DE ATENUACION CORRECCION DE ENERGIA A j = I a,j I p,j I f j C F I 131I e(131i) = [I 99mTc o 57Co µe(99 ]µ mtc o 57 Co )

Corrección de las pérdidas por tiempo muerto 2. Método propuesto por C. Chiesa y cols. Thyroid CA metastasis 131-I A 0 = 11.1 MBq Lung lesion FIA 0,002 0,0015 0,001 WITHOUT dead time correction WITH dead time correction 0,0005 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 h Diff. Doses con/sin correccíon: 3 veces Chiesa C. Q J Nucl Med Mol Im (2009) vol 53 546-561 CURSO REGIONAL DOSIMETRIA INTERNA EN MEDICINA NUCLEAR.Proyecto RLA/0/039. ARCAL CXX, La Habana 2011

CORRECCIÓN DEL FONDO C. Sustracción del fondo. Región fuente bien definida con actividad de fondo en la periferia no despreciable. ( Situación real en la práctica) Substracción convencional del fondo no considera la porción del fondo equivalente al volumen de la región. Sub-estima la Actividad en la región reemplaza a CURSO REGIONAL DOSIMETRIA INTERNA EN MEDICINA NUCLEAR.Proyecto RLA/0/039. ARCAL CXX, La Habana 2011

CORRECCIÓN DEL FONDO C. Sustracción del fondo. Región fuente bien definida con actividad de fondo en la periferia no despreciable. ( Situación real en la práctica) T t Substracción convencional del fondo no considera la porción del fondo equivalente al volumen de la región. Sub-estima la Actividad en la región reemplaza a CURSO REGIONAL DOSIMETRIA INTERNA EN MEDICINA NUCLEAR.Proyecto RLA/0/039. ARCAL CXX, La Habana 2011

CORRECCIÓN DE SUPERPOSICION C. Sustracción del fondo. Región fuente bien definida con actividad de fondo en la periferia no despreciable. ( Situación real en la práctica) MIRD 16: Siegel et al J Nucl Med 1999; 40:37S-61S CURSO REGIONAL DOSIMETRIA INTERNA EN MEDICINA NUCLEAR.Proyecto RLA/0/039. ARCAL CXX, La Habana 2011

Introducción DOSIS-TOXICIDAD / DOSIS-RESPUESTA TRATAMIENTO DE LNH - ZEVALIN TRATAMIENTO DE T.HEPATICOS - SIRT Bilirrubina Delta Bilirrubina Delta Dosis Media. Hígado (Gy) Dosis Media. Lóbulo I. (Gy) Dosis Absorbida Toxicidad Hematológica Dosis Absorbida Toxicidad Hepática NO CORRELACION DEBIL/NO CORRELACION Wiseman et al. J Nucl Med 2003; 44(3):465-474 Chiesa C et al. IAEA-ICTP Internal Dosimetry Course. Trieste, 2010.

DOSIMETRIA 3D PACIENTE-ESPECIFICO SPECT/PET Distribución 3D de dosis absorbidas CALCULOS Y REPORTES DE: HISTOGRAMAS DE DOSIS- VOLUMEN CURVAS ISODOSIS DOSIS MEDIAS DOSIS MAXIMAS [µci-seg] Actividad Acumulativa TAC MIRD (voxel) Convolución Monte Carlo [Gy] Segmentación Distribución 3D de BED EUD Parámetros Radiobiológicos [g/cm 3 ] Corrección de Atenuación Densidad, composición TCP NTCP [Gy] α/β α/β, λ eff µ, γ

DOSIMETRIA 3D PACIENTE-ESPECIFICO SPECT/PET Distribución 3D de dosis absorbidas CALCULOS Y REPORTES DE: HISTOGRAMAS DE DOSIS- VOLUMEN CURVAS ISODOSIS DOSIS MEDIAS DOSIS MAXIMAS [µci-seg] Actividad Acumulativa TAC MIRD (voxel) Convolucion Monte Carlo [Gy] Segmentación Distribución 3D de BED EUD Parámetros Radiobiológicos [g/cm 3 ] Corrección de Atenuación Densidad, composición TCP NTCP [Gy] α/β α/β, λ eff µ, γ

ACTIVIDAD ACUMULATIVA (A Nivel de Voxel) PASOS - Estudios de calibración (dimensión de voxel, sensibilidad CE/SPECT, μ, etc) - Colección adecuada de datos primarios (CE / SPECT / PET / TAC). - Procesamiento de estudios tomográficos (Corregistro, reconstrucción tomográfica, etc). - Correcciones de Atenuación, Dispersión, Efecto de Volumen Parcial, Linealidad de la respuesta, etc. - Estimación de parámetros Biocinéticos en VOIs (a partir de estudios de CE). - Corregistro de Imágenes SPECT-TAC, SPECT-SPECT, etc - Cálculo de la actividad acumulativa a nivel de voxel: Método SPECT-SPECT o método híbrido (Planar-SPECT).

D r A S r r ACTIVIDAD ACUMULATIVA ( ) = ( ) k h k h h (A Nivel de Voxel) Ã x,y,z = A x,y,z (t) dt o [MB-h]...... T 1 T 2 T 3 T n A[MBq] x x Ã o,o,o = A o,o,o (t) dt o.. Ã n,n,n = A n,n,n (t) dt o T 1 T 2 T 3 T n x x T[Horas] Bolch, W.E., et al. MIRD Pamphlet No. 17: The dosimetry of. J Nucl Med, 1999. 40: p. 11S-36S.

ACTIVIDAD ACUMULATIVA (METODO HÍBRIDO) %ID A(t) tumor Ã tumor = Ao/λ tumor t(h) A= Ao exp(-λt) Ã tumor Ã x,y,z -------- = -------- C T tumor C x,y,z T adq =3h CORTES PROCESADOS Y CORREGIDOS (Dispersión, Atenuación, etc) Ã tumor Ã x,y,z = --------- C T tumor * C x,y,z DISTRIBUCION DE ACTIVIDAD ACUMULATIVA Bolch, W.E., et al. MIRD Pamphlet No. 17: The dosimetry of. J Nucl Med, 1999. 40: p. 11S-36S.

DOSIMETRÍA 3D Formalismo MIRD a nivel de voxel. Kernel puntales de dosis. Simulación directa del transporte y deposición de energía empleando Monte Carlo

FORMALISMO MIRD (128,128,128) (0,j,0) (i,j,k) (0,0,0) (blanco) (fuente) (0,0,0) (0,1,0) D (k) (h) (i,j,k) (i+1,j,k) ( voxel ) = A( voxel ) S( voxel voxel ) k< h h k h D N ( voxel ) A( voxel ) S( voxel voxel ) k = h= 0 h k Dist. Dosis 3D h Bolch, W.E., et al. MIRD Pamphlet No. 17: The dosimetry of. J Nucl Med, 1999. 40: p. 11S-36S.

SITIO WEB PARA CÁLCULO DE VALORES S Valores S para diferentes radionucleidos y dimensiones de voxel

FORMALISMO MIRD Obtención de Valores S KONVOX METODOLOGIA - Integración de los kernel puntuales de dosis. - Integración de funciones Furhang. Cross, W.G. et al. Beta-ray dose... HealthPhys, 1992. 63(2): p. 160-171. Furhang, E. et al. A Monte Carlo... Med Phys 1996. 23: p. 1523-1529. Cornejo N., Coca M.A., and Torres L.A., Rev Esp Fis med, 2006. 7: p. 101-106.

DOSIMETRÍA 3D Formalismo MIRD a nivel de voxel. Kernel puntales de dosis. Simulación directa del transporte y deposición de energía empleando Monte Carlo

DOSIMETRIA 3D POR SIMULACION DIRECTA CON MC IMAGEN FUNCIONAL Ventajas: Considera las no homogeneidades del tejido. Mayor exactitud de cálculo. DISTRIBUCION 3D DE DOSIS ABSORBIDA INTERFAZ SIMULACION MC (MCNPx, EGSnrc, GEANT4, etc) CALCULOS Y REPORTES DE: HISTOGRAMAS DE DOSIS- VOLUMEN CURVAS ISODOSIS DOSIS MEDIAS DOSIS MAXIMAS IMAGEN ANATOMICA Desventajas: demasiado tiempo de cálculo y recursos computacionales

CALCULO DE DOSIS EN MEDIOS NO HOMOGENEOS 1. Lectura de imágenes funcional (A) e imagen TAC 2. Redimensionamiento de imágenes TAC 3. Obtención de mapas de densidad a partir de imagenes TAC. 4- Creación de mapas de probabilidad de emisión por voxel (a partir de imagenes de actividad acumulativa). 5- Creación de ficheros de entrada al MCNP. MeV Tally( ) ActivityCumulative( Bq sec) particle MeV J Dose( Gy) = Factor( ) density g cm volume cm g kg 3 3 ( ) voxel ( )

DOSIMETRÍA 3D. RESULTADOS CALCULO DE DOSIS MINIMA, MAXIMA, MEDIA, HDV, ANALISIS DE CURVAS DE ISODOSIS, etc

DOSIMETRIA 3D Y RADIOBIOLOGIA SPECT/PET Distribución 3D de dosis absorbidas CALCULOS Y REPORTES DE: HISTOGRAMAS DE DOSIS- VOLUMEN CURVAS ISODOSIS DOSIS MEDIAS DOSIS MAXIMAS [µci-seg] Actividad Acumulativa TAC MIRD (voxel) Convolucion Monte Carlo [Gy] Segmentación Distribución 3D de BED EUD Parámetros Radiobiológicos [g/cm 3 ] Corrección de Atenuación Densidad, composición TCP NTCP [Gy] α/β α/β, λ eff µ, γ

DOSIMETRIA 3D Y RADIOBIOLOGIA Respuesta biológica a las radiaciones: Reparación o recuperación Redistribución del ciclo celular Baja tasa de dosis 0.1-1.0cGy/min Reoxigenación Repoblación Modelo LQ Tto-1 No. Fracciones Intervalo E/ fracciones Dosis/Fracción Tiempo tto. α/β. Isoefecto BED Dosis Biológicamente Efectiva Tto-2 Tto-3 Tto-4 Tto- n G BED = D 1+ D ( α β ) Medida del efecto de la radiación Permite determinar las condiciones para lograr respuestas biológicamente equivalentes en condiciones de irradiación diferentes

MAPAS DE BED Prideaux et al. Three-Dimensional Radiobiologic.. J Nucl Med 2007; 48:1008 1016

Planificación de Tratamientos XBT + TRT TRT, BED distribution XBT + TRT, BED distribution XBT, BED distribution Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 2003;18(1):89-97

APLICACIÓN CLINICA Yuni K. Dewaraja et al. 131I-Tositumomab Radioimmunotherapy:.. J Nucl Med 2010; 51:1155 1162

Torres LA,Coca, MA, Batista JF et al. Nuclear Medicine Communications 2008, 29:66 75 Torres LA, Coca MA, Cornejo N. Procecedings. QANTRM, Vienna, Austria. 2006. IAEA-CN-146. Coca M.A., Torres L.A. and Cornejo N. Nucleus, 2003. 33: p. 49-53. Cornejo N., Coca M.A., and Torres L.A., Rev Esp Fis med, 2006. 7: p. 101-106. TPS-NM. Herramienta en desarrollo, para estimación de dosis absorbidas en Medicina Nuclear. (CIC-CPHR) Generación de valores S a nivel de voxel. Corregistro de Imágenes (herramienta interactiva). Cálculo de Dosis (MIRD, Monte Carlo) Distribuciones 3D de Dosis, HDV, curvas de isodosis, estadísticas de dosis- Cálculo de parámetros biológicos (BED)

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