Viernes, 12 de marzo de 2010 De 13:00 a 14:00 horas N-106 Domingo, 14 de marzo de 2010 De 13:00 a 14:00 horas N-106 En el International Dry Eye WorkShop de 2007, se definió el ojo seco como una enfermedad multifactorial de las lágrimas y de la superficie ocular que origina malestar ocular, problemas visuales e inestabilidad de la película lagrimal con lesión potencial de la superficie ocular. Esta patología se acompaña, además, de aumento de osmolaridad de la película lagrimal e inflamación de la superficie ocular. Se calcula que entre el 5,7 y el 9,8% de las mujeres mayores de 55 años y que el 3,5% de los varones mayores de 55 años padecen ojo seco. Es, por tanto, un problema de salud pública, generador de grandes costes económicos directos e indirectos. La venta de lágrimas artificiales ascendió a 617 millones de $ en 2004 1, siendo los costes por baja productividad mayores de 5.000 $ por año y por paciente 2. Este problema se agrava progresivamente por el aumento de la esperanza de vida y por el aumento de la cirugía con LASIK, un conocido factor de riesgo para el desarrollo de ojo seco. José M. Benítez del Castillo Catedrático de Oftalmología de la UCM, es autor de 200 publicaciones científicas y más de 500 presentaciones, cursos y mesas redondas. En la actualidad, además de desempeñar el cargo de Jefe de la Unidad de Superficie e Inflamación Ocular del Hospital Clínico San Carlos de Madrid, trabaja como asesor de múltiples laboratorios farmacéuticos especializados en superficie ocular. La patogenia del ojo seco engloba las alteraciones en los diferentes componentes de la superficie ocular. La blefaritis, la flora palpebral, las lipasas, las esterasas y los detergentes dan lugar a disfunción de las glándulas de Meibomio. La película lipídica inestable o deficiente que se obtiene, además de la baja humedad ambiental y el alto flujo de aire, llevan a una gran evaporación de la lágrima con la consiguiente hiperosmolaridad lagrimal. La edad avanzada, los fármacos sistémicos inhibidores de la secreción lagrimal, la inflamación y/o la obstrucción de las glándulas lagrimales, el síndrome Sjögren (SS) y el ojo seco no relacionado con SS llevan a un bajo flujo lagrimal, con mayor facilidad para la evaporación de la lágrima. Otros factores, como la cirugía refractiva con LASIK, el uso continuado de lentes de contacto y los anestésicos tópicos, bloquean los reflejos secretagogos de lágrimas. Por último, la alergia, la xeroftalmía, los conservantes de los colirios y las lentes de contacto conducen también a una inestabilidad de la película lagrimal que facilita la evaporación de la porción acuosa. La encrucijada común que supone el aumento de la osmolaridad lagrimal activa una cascada de factores proinflamatorios que, si se mantienen, darán lugar a inflamación neurogénica de la superficie corneal, pérdida de células caliciformes y mucinas, lesión epitelial y apoptosis. Las opciones terapéuticas de las que disponemos, en constante investigación, se basan en atender a los diferentes desencadenantes de esta patología. En el presente artículo, discutiremos el uso de las lágrimas artificiales, los tratamientos estimuladores, los antiinflamatorios, la oclusión puntal y el tratamiento ambiental, además de otros tratamientos. 1
Lágrimas artificiales Las lágrimas artificiales son preparados farmacológicos que pretenden emular las características físico-químicas de las lágrimas naturales. El ph adecuado es neutro o ligeramente alcalino (llevan tampones), deben de ser isoosmolares o hipoosmolares, propiedad regulable con la concentración de cloruro sódico, deben mantener la tensión superficial para conseguir que la lágrima se extienda sin romperse (aumento del BUT) y deben de tener la suficiente viscosidad para resistir la fricción continua que supone el parpadeo. El objetivo del uso de lágrimas artificiales es conseguir una mejoría sintomática sin añadir irritación ni inhibir la producción de los componentes naturales. La facilidad de uso, la buena relación calidad/precio y la ausencia de visión borrosa tras su aplicación son esenciales para un correcto cumplimiento. En el mercado, existen multitud de preparados con principios activos, propiedades, conservantes, excipientes y precios diferentes. Dentro de los polisacáridos, la carmelosa y la hipromelosa son los mucílagos con mayor oferta y el hialuronato, a diferentes concentraciones, es el mucopolisarácido más destacado con el inconveniente de que la mayor parte no está financiado por el Sistema Nacional de Salud. Los derivados del vinilo y del etilenglicol (polímeros polisintéticos) también se utilizan ampliamente, así como los preparados lipídicos. El HP-Guar es un compuesto novedoso cuyos resultados sintomáticos en los pacientes con ojo seco están siendo prometedores. Recientemente, en un estudio prospectivo y pareado realizado sobre 10 ojos izquierdos de 10 pacientes con ojo seco, se realizaron medidas de la permeabilidad corneal mediante fluorofotometría con la instilación de 40 microlitros de una solución de fluoresceína sódica al 2%, antes y después del tratamiento con HP-Guar. Los resultados fueron, por un lado, que cuanto mayor era la permeabilidad prehp-guar, mayor era la reducción de la misma con el tratamiento y, por otro lado, que se reducían los síntomas de sequedad ocular 3. Los fármacos oftálmicos suelen presentarse en forma de colirios. Los colirios monodosis o unidosis no llevan conservantes, de manera que no son nocivos para la superficie ocular. Por el contrario, los colirios multidosis, en la gran mayoría de los casos, llevan conservantes para destruir o inhibir el crecimiento de gérmenes y garantizar la esterilidad del preparado. Recientemente, han aparecido en el mercado los llamados autopreservados, presentaciones con nuevos conservantes basados en complejos estabilizados de cloro y oxígeno (Purite ), así como el perborato sódico. Estos agentes resultan efectivos sin producir, aparentemente, el daño epitelial de los convencionales 4. Existe también un subgrupo de colirios multidosis portador del sistema ABAK, que incorpora un filtro esterilizante de 0,2µ de poro en los envases para evitar el uso de conservantes. Se utilizan multitud de conservantes. Entre los derivados de amonio cuaternario, destaca el cloruro de benzalconio; entre los alcoholes, el clorobutanol; entre los derivados mercuriales, el timerosal; entre las amidinas, la clorhexidina, el polyquad y el PHMB. El EDTA, el Purite (clorito sódico) y el perborato sódico también se usan. El cloruro de benzalconio es uno de los más utilizados; disuelve la capa lipídica a una concentración del 0,004% y, al 0,005%, ya presenta citotoxicidad directa. Si ponemos una concentración del 0,007% en cultivos conjuntivales, lisa el 50% de las células en 100 segundos y, si ésta llega al 0,01%, produce inflamación limbar y retrasa la reepitelización 5. En un estudio de 2006, Labbé et al, compararon la toxicidad ocular del cloruro de benzalconio con la del polyquad en altas concentraciones en modelos de rata. Demostraron in vivo, con microscopía confocal entre otros métodos, que las altas dosis de polyquad eran mucho menos tóxicas que las de cloruro de benzalconio 6. Otro estudio 7 comparó la permeabilidad corneal, patológicamente aumentada, de ojos secos sin tratamiento con la de ojos secos tratados con polivinilalcohol más cloruro de benzalconio, ojos secos tratados con 2
hialuronato sin conservante y ojos secos tratados con hialuronato sin conservante y limpieza palpebral. En el grupo tratado con polivinilalcohol más cloruro de benzalconio la permeabilidad corneal, medida con fluorofotometría, no disminuyó, mientras que en el grupo tratado con hialuronato la reducción fue del 55% (diferencia estadísticamente significativa). En el grupo que realizó además limpieza palpebral, la disminución de la permeabilidad fue del 65%, es decir, todavía mayor. Abundantes estudios, por tanto, ponen de manifiesto los mayores efectos secundarios que producen las lágrimas artificiales con conservantes. Debemos usar lágrimas sin conservantes en todos los casos en los que coexista uso de lentes de contacto, enfermedad de la superficie ocular (ESO), empleo del colirio más de 4 veces al día, administración de otros colirios conservados y disminución marcada del aclaramiento lagrimal u obstrucción del drenaje lagrimal (tapones). Los colirios, además, pueden llevan otras sustancias cuya finalidad no sea la de conservar, sino la de obtener una adecuada osmoprotección (glicerina, eritritol y levocarnitina) o la de conseguir una menor evaporación lagrimal. Otras veces, no queda bien delimitado cuáles son los otros componentes que llevan los colirios, pudiendo ser éstos fuente de efectos secundarios. En resumen, la elección de la lágrima artificial, por tanto, será diferente en función del componente lagrimal patológico. Ejemplo de ello es el uso de lágrimas lipídicas en el ojo seco evaporativo. Deben evitarse, como se ha señalado anteriormente, los preparados con conservantes o bien usarlos siempre que éstos no sean tóxicos y, por las noches, son adecuadas las pomadas también sin conservantes. Cuando no se consigue mejoría con las lágrimas con poco tiempo de residencia, debe aumentarse la viscosidad y los carbómeros. El HPGuar mejora la estabilidad de la película lagrimal, por lo que, junto al hialuronato es beneficioso en el tratamiento del ESO. Quedan todavía algunas preguntas sin resolver. La frecuente instilación de lágrimas artificiales reducirá la producción de lágrimas naturales? La frecuente instilación de lágrimas artificiales producirá un lavado de las sustancias esenciales existentes en las lágrimas naturales normales? Tratamientos estimuladores Disponemos de otros tratamientos cuyo mecanismo de acción produce un aumento de la producción de los diferentes componentes de la lágrima: son los secretagogos o lacrimomiméticos. Entre ellos, tenemos: la eledoisina, los agonistas colinérgicos, como la pilocarpina (alcaloide de acción parasimpáticomimética, agonista de los receptores M1, M2 y M3) y el cevimeline, los agonistas de receptores P2Y2, como el diquafosol, el 15(S)-HETE (estimulador de MUC1) y los estimulantes mucosos, como el rebamipide, el gefarnato y el ecabet sódico. Vivino et al. 8 estudiaron el efecto de comprimidos de 5 mg de pilocarpina clorhidrato 4 veces/día en bocas y ojos de pacientes con SS. Demostraron que se producía una importante mejoría sintomática subjetiva frente a placebo en ambos lugares, con escasos y bien tolerados efectos secundarios (el más importante fue la sudoración). Nuestra experiencia, sin embargo, no es tan buena, mejorando más la boca seca que el ojo seco. El diquafosol (INS365) 9 es un agonista del receptor P2Y2 que estimula la secreción de mucina por las células epiteliales, así como la de agua y lípidos. Un estudio con este agente instilado por vía tópica demostró que era bien tolerado y que mejoraba la superficie corneal frente a placebo. Está esperando su aprobación por la FDA. Antiinflamatorios La restauración de la producción lagrimal pasa por la resolución de la inflamación (IL-6), de la activación linfocítica (HLA-DR, ICAM-1 y CD40) y de la apoptosis (Fas y APO2.7). Los corticoides, la ciclosporina, las tetraciclinas orales y las hormonas sexuales (andrógenos) 10 3
pueden ser de utilidad. La dehidroepiandrosterona, sin embargo, no ha mostrado evidencia de su utilidad en el ojo seco del SS. Del grupo de los corticoides, la metilprednisolona sin conservantes tópica se puede preparar a base de Urbason soluble diluido en suero fisiológico al 0,5-1% (ph=7,4). Se mantiene meses congelado a 80ºC, mientras que en el congelador doméstico dura 4 semanas y en la nevera, una vez abierto, dura de 4 a 14 días. Esta preparación ha demostrado su eficacia en las crisis de ojo seco y en caso de precisar un antiinflamatorio sin conservantes. Sólo debe instilarse de 2 a 4 veces al día y durante un tiempo limitado para evitar las conocidas complicaciones que puede causar (glaucoma, infecciones y catarata). En España actualmente disponemos de dexametasona en monodosis. La ciclosporina tópica previene la infiltración linfocitaria y la apoptosis acinar (en el ojo seco). Es, a su vez, de gran utilidad en otras patologías oftalmológicas: prevención rechazo de queratoplastia, escleroqueratitis inmunológicas, queratoconjuntivitis vernal y atópica, conjuntivitis leñosa, queratopatía de Thygesson 11 o queratoconjuntivitis límbica superior. Se puede usar a diferentes concentraciones, aunque para el ojo seco se utiliza el colirio al 0,05%, diluyéndolo en suero fisiológico o lágrimas artificiales sin conservantes ya que en nuestro país no está comercializada. Se aplica 2 veces al día y tiene baja frecuencia de complicaciones, pero tarda 2 meses en ser efectiva. Es controvertido todavía si su efecto puede llegar a ser curativo 12. Oclusión puntal La oclusión puntal es otra de las posibilidades terapéuticas de las que disponemos. Esta oclusión puede ser temporal, con tapones de colágeno, semi-permanente, con tapones de silicona o polímeros termoacrílicos, y permanente, con ablación térmica, láser o con las técnicas de Murube. Es necesario prescribir antiinflamatorios durante unas semanas si existe una disminución del aclaramiento lagrimal antes de ocluir para evitar que se concentren los compuestos proinflamatorios en la superficie ocular. Tratamiento ambiental Hay varias medidas que se pueden adoptar para conseguir un ambiente más confortable para el ojo seco. Deben evitarse las medicaciones secantes (anticolinérgicos, pastillas para dormir, etc.) y la exposición a los humos, a la polución y a las corrientes de convección. Los humidificadores y llevar gafas que frenen el contacto con el aire también suelen ofrecer alivio, así como el uso correcto de pantallas de visualización. Otros tratamientos Vitamina A La vitamina A tiene un papel importante en la diferenciación epitelial, de manera que una deficiencia de ésta conduce a la queratinización epitelial. La emulsión al 10% de aceite de cacahuete y 90% de carbopol 940 con all-trans-tretinoina al 0,01% se utiliza eficazmente en ojos secos graves con metaplasia escamosa y queratinización. Por el contrario, la isotretinoina o 13-cis-retinoico por vía oral causa blefaritis y ojo seco. Suero autólogo 13 El suero autólogo es un preparado obtenido a partir de sangre del propio paciente cuya función es favorecer la restauración de la superficie ocular proporcionando vitamina A, EGF y TGF-beta y aumentando la expresión de MUC-1. Para elaborarlo, se extrae sangre venosa y se centrifuga durante 8 minutos a 1500 rpm. Posteriormente, en una campana de flujo laminar se aspira 1 ml de suero y 4 ml de BSS (concentración del 20% de suero) y se traspasa a un envase de colirio. El preparado es estable un mes en la nevera (4ºC) y tres meses en el congelador (-20ºC) y la frecuencia de aplicación es de entre 4 y 10 veces 4
al día. Las aplicaciones principales del suero autólogo son el tratamiento del ojo seco grave, de los defectos epiteliales persistentes, de las úlceras tróficas y neurotróficas y de la erosión corneal recidivante 14. Acetilcisteína La reducción de la viscosidad lagrimal puede conseguirse con colirio de acetilcisteína al 10-20%. Este preparado tiene el inconveniente de ser irritante y de generar mal olor. Sólo permanece estable 60 días y deber guardarse refrigerado. Ácidos grasos Omega 3 Los ácidos grasos omega 3 incluyen el ácido linolénico y sus productos derivados, entre ellos el ácido eicosapentaenoico (EPA). Los omega 6 incluyen el ácido linoleico y sus productos. Ambos son ácidos grasos esenciales, de manera de deben ser aportados por la dieta. Estudios recientes han mostrado los efectos beneficiosos en el ojo seco de los suplementos dietéticos de estos ácidos. Se postula que cuando el cociente omega 6: omega 3 es aproximadamente de 4:1 o menor, se inhibe competitivamente la producción de ácido araquidónico y aumenta la síntesis de prostaglandina E1, de propiedades antiinflamatorias y secretagogas de lágrima. Estos datos indican que los ácidos omega 3 y omega 6 podrían tener un importante papel en la patogénesis y tratamiento del ojo seco 15,16. Otro estudio reciente realizado en ratones con ojo seco apunta la utilidad de la administración de ácidos grasos omega 3 tópicos para reducir los marcadores de inflamación 17. Futuros tratamientos El tacrolimus tópico, el infliximab (anti-tnf), el factor de crecimiento nervioso, la sustancia P con ILGF-1 18 y la toxina botulínica 19 son tratamientos aún en estudio. Higiene palpebral Uno de los aspectos de demostrada eficacia que no debemos olvidar de la terapia para el ojo seco es la higiene diaria de los bordes del párpado. En primer lugar, se aplican compresas calientes sobre los párpados para ablandar la grasa y dilatar los orificios glandulares. A continuación, se ejerce un masaje sobre ellos para que la grasa contenida en las glándulas de Meibomio salga al exterior y se limpian los bordes palpebrales con un champú neutro o con toallitas para higiene palpebral. Clasificación y recomendaciones terapéuticas La clasificación del ojo seco y las recomendaciones terapéuticas quedan resumidas en las tablas 1 y 2. 5
Grado de Gravedad 1 2 3 4 Sintomatología, gravedad y frecuencia Leve y/o episódico; ocurre en stress ambiental Moderado, episódico o crónico; stress o no stress Grave, frecuente o constante; sin stress Grave y/o incapacientante y constante Síntomas visuales No o episódico; leve fatiga Molesto y/o limitador de actividades; episódico Molesto, crónico y/o constante; limitador de actividades Constante y/o posiblemente incapacitante Hiperemia conjuntival No o leve No o leve +/- +/++ Tinción conjuntival No o leve Variable Moderada/Intensa Intensa Tinción corneal (gravedad/ localización) No o leve Variable Intensa central Graves erosiones punctatas Signos córnea/lágrima No o leve Mínimos residuos, g menisco Queratitis filamentosa, acúmulos de moco, a residuos Queratitis filamentosa, acúmulos de moco, a residuos, ulceración Párpados/GM DGM variable DGM variable Frecuente Triquiasis, queratinización, simblefaron BUT (s) Variable 10 5 Inmediato Schirmer (mm/5min) Variable 10 5 2 Tabla 1: Clasificación de la severidad del ojo seco 20 Recomendaciones terapeúticas Ojo seco leve (1) Ojo seco moderado (2) Ojo seco grave (3) Ojo seco muy grave (4) Educación y cambios dietarios, lágrimas artificiales e higiene palpebral. Antiinflamatorios, tetraciclinas, tapones, secretagogos y gafas especiales. Suero autólogo, lentes de contacto terapéuticas y oclusión punctal permanente. Antiinflamatorios sistémicos y cirugía. Tabla 2: Recomendaciones terapeúticas según la severidad del ojo seco 21 Bibliografia 1 Market Scope. Report on the Global Dry Eye Market. St. Louis, Mo: Market Scope, July 2004. 2 Kozma CM. ARVO 2000 Cross WD, Lay LF Jr, Walt JG, Kozma CM. Clinical and economic implications of topical cyclosporin A for the treatment of dry eye. Manag Care Interface. 2002 Sep;15(9):44-9? 3 Cervan-Lopez I., Saenz-Frances-San-Baldomero F., Benitez-Del-Castillo J.M., Garcia-Sanchez J. Reduccion de la permeabilidad corneal en pacientes tratados con HP-guar: estudio fluorofotometrico Arch Soc Esp Oftalmol. 2006 Jun;81(6):327-32. 4 Herrero R. Generalidades de los conservantes en las formulaciones oftálmicas. Arch Soc Esp Oftalmol vol.82 no.9 Madrid Sept. 2007. 5 Chung SH, Lee SK, Cristol SM, Lee ES, Lee DW, Seo KY, Kim EK. Impact of short-term exposure of commercial eyedrops preserved with benzalkonium chloride on precorneal mucin. Mol Vis. 2006 Apr 26;12:415-21. 6 Labbé A, Pauly A, Liang H, Brignole-Baudouin F, Martin C, Warnet JM, Baudouin C. Comparison of toxicological profiles of benzalkonium chloride and polyquarternium-1: an experimental study. J Ocul Pharmacol Ther. 2006 Aug;22(4):267-78. 7 Benitez-del-Castillo JM, Aranguez C, Garcia-Sanchez J. Corneal epithelial permeability and dry eye treatment. Adv Exp Med Biol. 2002;506(Pt A):703-6. 6
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