QUIMIOEMBOLIZACIÓN TRANSARTERIAL CON MICROESFERAS CARGADAS CON DOXORRUBICINA PARA EL TRATAMIENTO DEL CARCINOMA HEPATOCELULAR NO RESECABLE

QUIMIOEMBOLIZACIÓN TRANSARTERIAL CON MICROESFERAS CARGADAS CON DOXORRUBICINA PARA EL TRATAMIENTO DEL CARCINOMA HEPATOCELULAR NO RESECABLE FT2008/04 FICHA TÉCNICA Sistema de detección de tecnologías nuevas y emergentes (Detecta-t) Santiago de Compostela, abril de 2008 Dirección avalia-t Teresa Cerdá Mota Autores Mª Isabel Ferreiro Cadahía Leonor Varela Lema Documentalistas Beatriz Casal Acción María Sobrido Prieto

avalia-t Este documento ha sido realizado por la Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia en el marco de colaboración previsto en el Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud, al amparo del convenio de colaboración suscrito por el Instituto de Salud Carlos III, organismo dependiente del Ministerio de Sanidad y Consumo y la Fundación Pública Escola Galega de Administración Sanitaria. Información dirigida a profesionales sanitarios. Esta ficha técnica ha sido notificada y sometida a revisión externa por la Dra. Milagros Marini Díaz, facultativo especialista de Radiología Intervencionista del C. H. Juan Canalejo de A Coruña. La Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia agradece su colaboración desinteresada y los comentarios aportados. Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia, avalia-t Dirección Xeral de Aseguramento e Planificación Sanitaria San Lázaro, s/n 15781- Santiago de Compostela Teléfono: 881 541831 Fax: 881 542854 Dirección electrónica: http://avalia-t.sergas.es Correo electrónico: avalia-t@sergas.es 2

Quimioembolización transarterial DATOS GENERALES Fecha de creación/modificación Febrero 2008 Nombre(s) de la tecnología Quimioembolización transarterial (TACE) con microesferas de adriamicina, Quimioembolización con DC Bead (Drug Eluting Bead) con doxorrubicina, DEB-TACE, PRECISION TACE con DC Bead para cargar con doxorrubicina, PRECISION TACE con PRECISION BEAD (precargadas con doxorrubicina), TACE SELECTIVA, TACE SUPERSELECTIVA. Descripción de la tecnología La quimioembolización o quimioembolización transarterial (TACE) es un procedimiento de embolización terapéutico paliativo para el carcinoma hepatocelular (CHC) no resecable y no candidato a otros procedimientos, mediante el cual, y por vía transarterial, se cateteriza selectivamente la rama derecha o izquierda de la arteria hepática para bloquear la vascularización tumoral. A este procedimiento se añade la administración de un agente quimioterápico (en este caso adriamicina -también llamada doxorrubicina-) para así producir necrosis y reducción del tamaño tumoral, con el fin de mejorar la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes. La técnica se realiza en dos fases. En la primera de ellas, se introduce un catéter, generalmente a través de la arteria femoral común, se guía hasta el hígado y se inyecta el agente quimioterápico más adecuado mezclado con Lipiodol (como contraste radiológico) dentro de la arteria hepática que nutre al tumor. Seguidamente se inyecta un agente embolizante como pueden ser las 3

avalia-t partículas de gelfoam, partículas de plásticos no reabsorbibles (PVA (polivinil alcohol), microesferas) o la colocación de espirales metálicos (coils) (1,2). Con la introducción de las DC Bead para cargar o precargadas (PRECISION BEAD ), la TACE convencional ha pasado a denominarse DEB-TACE o TACE de PRECISIÓN. Las DC Bead son microesferas de hidrogel de PVA no degradable modificadas con grupos sulfonato para formar un hidrogel de elevado contenido en agua (>95%). La carga y la liberación del fármaco es el resultado de una reacción iónica reversible entre la carga positiva del fármaco y la negativa de los grupos sulfonato (3,4). Las microesferas tienen una superficie lisa, son compresibles en un 20-30% con respecto a su tamaño original y presentan baja inmunogenicidad. Están disponibles en cuatro diámetros diferentes (intervalos desde 100-900 µm) para adaptarse al tamaño del vaso sanguíneo a obliterar. Se suministran en viales que contienen 2 ml de microesferas (teñidas de color azul para facilitar su visualización) diluidas en 6 ml de solución salina tamponada apirógena y estéril (3,5). Cuando las microesferas se ponen en contacto con la solución de doxorrubicina, éstas se unen a los grupos sulfonato a través de un mecanismo de intercambio iónico, desplazando el agua al exterior y reduciendo el tamaño de la microesfera en un 20-30%. Esta mezcla debe agitarse suavemente y dejarse en reposo unos 30 minutos. Durante este tiempo la microesfera se carga con el fármaco y vira de color (pasa a rojo). El tiempo de llenado de la microesfera con el fármaco depende del tamaño de la esfera y de la concentración del quimioterápico en la solución, pudiendo cargarse hasta 37,5 mg de doxorrubicina por ml. Una vez están cargadas se retira el sobrenadante y se añade un medio de contraste (50:50) no iónico para ser inyectadas. Cuando llegan al tejido tumoral, por otro mecanismo de intercambio iónico con los iones presentes en el plasma como sodio, calcio o potasio, desplazan de manera paulatina el fármaco desde las microesferas hacia el exterior y 4

Quimioembolización transarterial éste llega al tejido diana (3,5,6) sin que su estructura química se vea afectada por el intercambio iónico (5). Los modelos experimentales muestran como la doxorrubicina no se libera de las DC Beads si el medio de dilución es agua pura y no contiene iones (3). Esta combinación fármaco/dispositivo demostró una pérdida mínima de fármaco (aproximadamente 0,2%) con respecto a otros dispositivos permitiendo la liberación del quimioterápico en el tejido tumoral minimizando la liberación sistémica y, en consecuencia, reduciendo los efectos asociados a la TACE convencional (3). En los estudios de farmacocinética se observa que la doxorrubicina se pierde más rápidamente cuando va mezclada con lipiodol que cuando va con DC Bead, con independencia de su tamaño (3,4). La liberación de las DC Beads cargadas se realizó con un catéter adecuado a su tamaño y no se observó dificultad para su inyección en el tejido tumoral, ni cambios ni roturas en la forma de las DC Beads (5). Las DC Beads han obtenido el marcado CE en junio de 2003. Pacientes y condición clínica a los que se aplica la tecnología La principal indicación de este procedimiento es el tratamiento paliativo para el carcinoma hepatocelular (CHC) no resecable y no candidato a otros procedimientos (resección, transplante o terapia percutánea) (1,2, 7-9). El candidato ideal para este tratamiento es aquel paciente cuya función hepática está preservada (Okuda clase I (2), clasificación de Barcelona clase B (10), Child-Pugh clase A (10)) y presenta uno o más nódulos hepáticos asintomáticos (pacientes con CHC 5cm o 3 nódulos 3cm se consideran para resección, transplante o ablación percutánea), sin invasión vascular ni extensión extrahepática (7-9). 5

avalia-t Las DC Beads se encuentran contraindicadas en las siguientes situaciones (información facilitada por la casa comercial en su página web: http://www.biocompatibles.com/pages/dc-bead-instructions-for-use/): - Pacientes con intolerancia a los procedimientos de oclusión vascular. - Anatomía vascular que impida la implantación de catéteres o la inyección de émbolos. - Presencia o probable aparición de vasoespasmo. - Presencia o probable aparición de hemorragia. - Presencia de enfermedad ateromatosa grave. - Presencia de arterias de alimentación más pequeñas que las bifurcaciones distales de las que emergen. - Presencia de anastomosis o comunicaciones abiertas extracraneales a intracraneales. - Presencia de vías sanguíneas colaterales que tengan posibilidad de poner en peligro los territorios normales durante la embolización. - Presencia de arterias terminales que conduzcan directamente a los nervios craneales. - Presencia de arterias que alimenten la lesión que no tengan el tamaño suficiente para aceptar las DC Beads. - Resistencia vascular que sea periférica a las arterias de alimentación y que impida el paso de las DC Beads hasta la lesión. - No utilizar las DC Beads para los siguientes usos: i. Embolización de tumores no malignos. ii. Embolización de anastomosis arteriovenosas de gran diámetro (es decir, en las que la sangre no pasa a través de la transición arterial/capilar/venosa, sino directamente de la arteria a la vena). iii. En toda vasculatura en la que el agente embólico de las DC Beads pueda pasar directamente a la arteria carótida interna o a otros territorios no diana. 6

Quimioembolización transarterial Las complicaciones que podrían aparecer tras el uso de las DC Beads (información facilitada por la casa comercial en su página web: http://www.biocompatibles.com/pages/dc-bead-instructions-for-use/): Reflujo o paso no deseados de las DC Beads hacia las arterias normales adyacentes a la lesión diana, o a través de la lesión hasta otras arterias o lechos arteriales. Embolización de regiones no diana. Embolización pulmonar. Isquemia en una ubicación no deseada. Saturación del lecho capilar y lesiones en los tejidos. Apoplejía isquémica o infarto isquémico. Lesiones o roturas de vasos sanguíneos, y hemorragia. Déficits neurológicos, incluidas parálisis de los nervios craneales. Vasoespasmo. Muerte. Recanalización. Reacciones a cuerpos extraños, que requerirían intervención médica. Infección que requeriría intervención médica. Formación de coágulos en la punta del catéter, y posterior desplazamiento (salida) de éste. 7

avalia-t Clasificación de la tecnología Terapéutica 8

Quimioembolización transarterial IMPORTANCIA SANITARIA DE LA CONDICIÓN CLÍNICA A LA QUE SE APLICA LA TECNOLOGÍA Prevalencia A nivel mundial, según los datos estimados por el IARC, el cáncer de hígado presenta una prevalencia a un año de 113.806 casos/100.000 habitantes y a cinco años de 274.539 casos/100.000 habitantes si son hombres y, si son mujeres, 46.521 casos/100.000 habitantes a un año y 111.446 casos/100.000 habitantes a cinco años (11). Para España, los datos estimados de prevalencia en hombres son de 1.099 casos/100.000 habitantes a un año y 2.756 casos/100.000 habitantes a tres años y en mujeres de 434 casos/100.000 habitantes a un año y 1.144 casos/100.000 habitantes a tres años (11). Incidencia El carcinoma hepático es un importante problema de salud a nivel mundial. Anualmente, aparecen más de medio millón de casos, siendo las áreas más afectadas el sudoeste asiático, África Subsahariana y los países del este Europeo. Para el año 2002, se estiman en 442.119 casos en hombres con una tasa estandarizada por población mundial (ASR (w)) de 15,8 y 184.043 casos en mujeres (ASR (w): 5,8) (1,11). En España, para este mismo año, se espera una incidencia de 9.077 casos en hombres (ASR (w): 6,2) y 1.339 casos en mujeres (ASR (w): 2,9) (11). 9

avalia-t Carga de enfermedad El carcinoma hepatocelular es la quinta causa más frecuente de cáncer y la tercera causa de muerte relacionada con el cáncer en el mundo (2, 11). El factor de riesgo clínico más importante para el desarrollo de carcinoma hepatocelular es la cirrosis hepática, siendo las infecciones crónicas por el virus de la hepatitis B y C y el alcoholismo crónico las etiologías desencadenantes más frecuentes (2). La supervivencia en estos pacientes es peor si la comparamos con otros cánceres y la probabilidad de sobrevivir cinco años tras el diagnóstico es 10% (12). A nivel mundial se espera que el cáncer de hígado provoque 598.321 fallecimientos (11). En España, en el año 2005, se produjeron 2.875 defunciones en varones y 1.463 en mujeres (13), siendo uno de los países de la Unión Europea con tasas de mortalidad más elevadas (12). 10

Quimioembolización transarterial RESULTADOS DE APLICACIÓN DE LA TECNOLOGÍA Eficacia/Efectividad Se localizaron cuatro estudios sobre el uso de las microesferas cargadas con doxorrubicina para el tratamiento de hepatocarcinoma no resecable. Uno de ellos no se tuvo en cuenta por incluir el mismo grupo de pacientes y resultados que otro estudio (14). Varela et al (7) realizan un estudio no aleatorizado prospectivo con 27 pacientes. Por su parte, Poon et al (8) realizan un ensayo clínico no aleatorizado con 35 pacientes y Malagari et al incluyen a 71 pacientes en un estudio prospectivo (9). Según los resultados, la supervivencia a un año de los pacientes sometidos a DEB-TACE se situó entre el 92-97%, a los dos años fue del 88,9-91,1% y a los 30 meses en un 88% (7,9). En la revisión de Marelli (4), la supervivencia para TACE a 1, 2, 3 y 5 años se situó en 62±20%, 42±17%, 30±15% y 19±16%, respectivamente. El grado de respuesta tumoral evaluada con TAC de acuerdo a criterios RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) y RECIST modificados se situó en un 50% y un 70% respectivamente al cabo de un mes y bajó al 35,7% y 42,9% respectivamente a los cuatro meses (8), mientras que en otro estudio la respuesta medida con criterios RECIST a los seis meses se situó en el 44,4% (7). En cuanto al grado de respuesta medido con criterios EASL (European Association for the Study of the Liver) la respuesta objetiva (suma de respuesta completa más respuesta parcial al tratamiento) se situó en un rango entre 66,2% 85,5% a lo largo del tratamiento (7,9). 11

avalia-t Para TACE se encontró una respuesta objetiva criterios WHO (World Health Organization) del 40±20% (4). Para evaluar la eficacia/efectividad sería necesaria la realización de ensayos clínicos controlados que establezcan la superioridad de la DEB-TACE frente a la TACE convencional (7-9). En estos momentos se encuentran en fase de reclutamiento o en activo los siguientes ensayos clínicos (15): - ClinicalTrials.gov identifier NCT00293397: Quimioembolización con doxorrubicina en el tratamiento de pacientes con cáncer de hígado no resecable por cirugía. Información proporcionada por el National Cancer Institute. - ClinicalTrials.gov identifier NCT00261378: Estudio prospectivo randomizado para doxorrubicina en el tratamiento de carcinoma hepatocelular mediante embolización con DEB (PRECISION V). Información proporcionada por Biocompatibles UK Ltd. - ClinicalTrials.gov identifier NCT00539643: Ensayo clínico controlado a simple ciego de Bead Block microsphere vs DEB para embolización arterial en carcinoma hepatocelular. Información proporcionada por Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. - ClinicalTrials.gov identifier NCT00079027: Ensayo clínico para evaluar los beneficios de la quimioembolización con doxorrubicina vs doxorrubicina sistémica en pacientes con HCC avanzado no resecable. Información proporcionada por el National Cancer Institute. Utilidad clínica La quimioembolización transarterial con microesferas cargadas con doxorrubicina promete ser una técnica útil en el tratamiento del hepatocarcinoma no resecable, ofreciendo menos complicaciones y mayor 12

Quimioembolización transarterial supervivencia en los pacientes, así como un mayor período de tiempo libre de recurrencias (7-9) en comparación con la TACE convencional. Seguridad La TACE con DC Bead parece un técnica bien tolerada y con un perfil de seguridad aceptable. Los parámetros de función hepática parecen elevarse tras la DEB-TACE pero los valores pre-tratamiento se recuperan en un corto período de tiempo (inferior a un mes) (7-9). Las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia son las derivadas del síndrome post-tace (dolor abdominal, fiebre, náuseas y vómitos), aunque los 3 estudios publicados manifiestan que se presentan en menor proporción y severidad que en la TACE convencional (duración menor a una semana). Según los resultados de estos estudios las reacciones adversas severas parecen manifestarse en un pequeño porcentaje de pacientes, e incluyen, ruptura del tumor, fallo hepático, úlcera gástrica sangrante, varices esofágicas sangrantes, peritonitis bacteriana sangrante, derrame pleural o colecistitis aguda. En una carta al editor, del Poggio et al (16) documentan haber observado complicaciones severas en tres de siete casos tratados (uno en estadio A, cinco en B y uno en C) con DEB (absceso hepático con fallecimiento, un infarto esplénico y una reactivación de una hepatitis B crónica). Ninguno de los estudios publicados hasta la actualidad describe toxicidad sistémica (7-9). El grado de complicación (considerada en los 30 días siguientes a la realización del procedimiento) muestra oscilaciones entre un 4,2% a un 11,4%. (8-9). Varela et al (7) documentaron una muerte por descompensación hepática en 27 pacientes tratados con DEB-TACE (3,7%) (7). En la revisión de Marelli (4), sobre TACE convencional, la mortalidad relacionada con el tratamiento fue del 2,4% (rango 0-9,5). 13

avalia-t Evaluación económica No se encontraron estudios que realizaran un análisis coste-efectividad de la técnica. 14

Quimioembolización transarterial ESTADO DE DESARROLLO E IMPLEMENTACIÓN DE LA TECNOLOGÍA Situación actual de la tecnología Emergente. Lugar o ámbito donde se aplica la tecnología Centros especializados. Relación con tecnologías previas Avance en el desarrollo Tecnología(s) previa(s) a la(s) que apoya o sustituye Quimioembolización transarterial con lipiodol (sustituye) Inyección percutánea de alcohol (sustituye o apoya) Ablación por radiofrecuencia (sustituye o apoya) Trasplante hepático (apoya) Resección quirúrgica (apoya) 15

avalia-t País y/o centro donde se conozca que se utiliza la tecnología Se trata de una tecnología que no se está utilizando de forma rutinaria para el tratamiento del CHC no resecable, pero en varios centros a nivel mundial se están llevando a cabo ensayos clínicos. 16

REQUISITOS PARA USAR LA TECNOLOGÍA Quimioembolización transarterial De formación Sesiones prácticas de formación para el radiólogo intervencionista. De equipamiento Vial de DC Bead (microesferas) de diferentes tamaños: -100-300 µm, color amarillo - 300-500 µm, de color azul - 500-700 µm, de color rojo - 700-900 µm, de color verde Vial con doxorrubicina HCl en polvo para diluir en agua estéril para inyección. Medio de contraste no iónico. Jeringa con aguja de tamaño al calibre 19. Catéteres y microcatéteres (2,7 a 5 Fr). De organización Sala de radiología intervencionista. La duración del procedimiento es de 63±19 minutos (7). 17

avalia-t La estancia media hospitalaria está en un rango de 1-9 días (7-9) para la DEB TACE y de 1-12 días para la TACE convencional, dependiendo de la duración del síndrome postembolización y de si fue más o menos severo (4). De recursos humanos Radiólogo intervencionista, anestesista (si es necesaria la sedación), personal de enfermería. 18

Quimioembolización transarterial PROVEEDORES Nombre de la empresa y denominación comercial de la tecnología Biocompatibles UK Ltd. DC Bead para cargar o precargadas con doxurrubicina para quimioembolización transarterial. Coste de la tecnología por unidad y precio No existen datos publicados. Del Poggio (16) habla, en su carta al editor, de un coste 6-8 veces superior a la TACE convencional, refiriendo la necesidad de incluir un análisis coste-efectividad en próximos ensayos clínicos. En información ofrecida por la casa distribuidora de las DC Beads (Terumo), el precio oficial, en España, por vial de DC Bead es de 749. Difusión esperada de la tecnología Implantación en centros hospitalarios que realicen tratamiento de HCC no resecable. 19

Quimioembolización transarterial NIVEL DE EVIDENCIA Para evaluar el grado de evidencia se utilizó la clasificación elaborada por la Swedish Council on Technology Assessment in Health Care (Tabla1). Según esta escala el nivel de evidencia es 3, pobre calidad científica (por lo menos dos estudios de calidad media). Tabla 1: Clasificación de la evidencia según la Swedish Council on Technology Assessment in Health Care Nivel de evidencia Naturaleza de la evidencia presentada 1 Buena documentación Existen al menos dos estudios independientes de alta científica. calidad publicados*. 2 Moderada documentación Un estudio de alta calidad o al menos dos estudios de científica. calidad media con resultados consistentes publicados. 3 Pobre documentación científica. Al menos dos estudios de calidad media publicados. 4 Ninguna documentación científica Estudios de baja calidad *La calidad depende del tipo de estudio, del tamaño de la muestra y de la realización de un análisis. Algunos ejemplos son ensayos aleatorios controlados con resultados consistentes o revisiones sistemáticas de alta calidad. 21

Bibliografía BIBLIOGRAFÍA 1. Bruix J, Sala M, Llovet JM. Chemoembolization for Hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004;127(5 Suppl 1):S179-88. 2. Parikh S, Hyman D. Hepatocellular Cancer: A Guide for the Internist. Am J Med. 2007;120(3):194-202. 3. Lewis AL, Gonzalez MV, Lloyd AW, Hall B, Tang Y, Willis SL, et al. DC bead: in vitro characterization of a drug-delivery device for transarterial chemoembolization. J Vasc Interv Radiol. 2006;17(2 Pt 1):335-42. 4. Marelli L, Stigliano R, Triantos C, Senzolo M, Cholongitas E, Davies N, et al. Transarterial therapy for hepatocellular carcinoma: which technique is more effective? A systematic review of cohort and randomized studies. Cardiovasc Intervent Radiol. 2007;30(1):6-25. 5. Lewis AL, Gonzalez MV, Leppard SW, Brown JE, Stratford PW, Phillips GJ, et al. Doxorubicin eluting beads - 1: effects of drug loading on bead characteristics and drug distribution. J Mater Sci Mater Med. 2007;18(9):1691-9. 6. Gonzalez MV, Tang Y, Phillips GJ, Lloyd AW, Hall B, Stratford PW, et al. Doxorubicin eluting beads-2: methods for evaluating drug elution and in-vitro:in-vivo correlation. J Mater Sci Mater Med. 2008;19(2):767-75. 7. Varela M, Real MI, Burrel M, Forner A, Sala M, Brunet M, et al. Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with drug eluting beads: efficacy and doxorubicin pharmacokinetics. J Hepatol. 2007;46(3):474-81. 8. Poon RT, Tso WK, Pang RW, Ng KK, Woo R, Tai KS, et al. A phase I/II trial of chemoembolization for hepatocellular carcinoma using a novel intra-arterial drug-eluting bead. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(9):1100-8. 9. Malagari K, Alexopoulou E, Chatzimichail K, Hall B, Koskinas J, Ryan S, et al. Transcatheter chemoembolization in the treatment of HCC in patients not eligible for curative treatments: midterm results of doxorubicin-loaded DC bead. Abdom Imaging. 2007 Oct 16. [Epub ahead of print]. 10. Okuda K, Ohtsuki T, Obata H, Tomimatsu M, Okazaki N, Hasegawa H, et al. Natural history of hepatocellular carcinoma and prognosis in relation to treatment. Study of 850 patients. Cancer. 1985;56(4):918-28. 11. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence worldwide. IARC CancerBase No. 5 version 2.0. Lyon: IARC Press, 2004. 12. Centro Nacional de Epidemiología. Área de Epidemiología Ambiental y Cáncer. Instituto de Salud Carlos III. La situación del cáncer en España. [Monografia en internet]. Madrid: Ministerio de Sanidad y Consumo, 23

avalia-t 2005. [consultado 24 octubre 2007] Disponible en: http://cne.isciii.es/cancer/cancer-msc.pdf 13. Centro Nacional de Epidemiología. Mortalidad por cáncer y otras causas en España, 2005 [Internet]. Madrid: ISCIII, 2005. [consultado 22 octubre 2007]. [2 páginas] Disponible en: http://www.isciii.es/htdocs/pdf/mort2005.pdf 14. Malagari K, et al. Transarterial chemoembolization of unresectable hepatocellular carcinoma with drug eluting beads: results of an openlabel study of 62 patients. Cardiovasc Intervent Radiol. 2008;31(2):269-80. 15. ClinicalTrials.gov. [Base de datos en internet] Maryland: National Library of Medicine. [consultado 29 diciembre 2007]. Disponible en: http://clinicaltrials.gov/ 16. Del Poggio P, Maddeo A, Zabbialini G, Piti A. Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with drug eluting beads. J Hepatol. 2007;47(1):157-8. 24

Anexos TABLAS DE EVIDENCIA AUTOR/ ES CARACTERÍSTICAS DEL ESTUDIO RESPUESTA TUMORAL SEGURIDAD/ EFECTIVIDAD SUPERVIVENCIA CONCLUSIONES AUTORES/ NIVEL EVIDENCIA María Varela et al. (2007). España -Estudio no aleatorizado prospectivo y comparativo. -27 pacientes(p) -Comparación farmacocinética de la DEB-TACE (se han utilizado muestras sanguíneas de 13 de los 27 totales del estudio) con la TACE convencional (5 p) e inyección de Doxurubicina (Dox) más lipidiol (3 p) -Criterios inclusión: HCC no resecable y función hepática compatible con Child-Pugh A, Okuda I, Barcelona B -Tiempo seguimiento: 27,6 meses - Evaluada a los 6 meses mediante TC de acuerdo a criterios RECIST y EASL. - Criterios RECIST (n=24): *respuesta completa: 0 (0%) *respuesta parcial: 12 p (44,4%) *enfermedad estable: 7 p (25,9%) *enfermedad progresiva: 5 p (18,5%) *abandonos: 3 p (11,1%) - Criterios EASL (n=24): *respuesta completa: 7p (26%) *respuesta parcial: 11p (41%) *enfermedad estable: 1 p (3,7%) *enfermedad progresiva: 5 p (18,5%) *abandonos: 3 p (11,1%) - Marcador tumoral (α fetoproteína):al mes de 1ª sesión valores similares a los de base -2 sesiones DEB-TACE con 2 meses intervalo. -1ª sesión DEB-TACE (n=27): *flujo abolido en 24 p (89%). Resto parcial * 3 abandonos (uno por enfermedad progresiva y dos por abscesos hepáticos) * 10 p (37%) síndrome post-tace (3 dolor abdominal transitorio, 6 fiebre leve, 4 náuseas y vómitos). -2ª sesión DEB-TACE (n=22): * 3 pacientes (18%) síndrome post-tace, 7 (32%) dolor medio, y 3 (14%) nauseas y vómitos -Ningún paciente presentó toxicidad sistémica, disnea o embolismo pulmonar - parámetros función hepática ligeramente alterados tras procedimiento. Tras 1 mes niveles basales - un paciente falleció por descompensación hepática en relación con tto. a los tres meses (3,7%) - tres pacientes fallecieron a los 11,18 y 25 meses respectivamente - supervivencia a 1 y 2 años:92,5% y 88,9% respectivamente - DEB-TACE es efectiva en el tratamiento(tto) del HCC intermedio - Necesidad de estudios randomizados para establecer su superioridad frente a Tace convencional -Nivel evidencia: 3 25

avalia-t AUTOR/ ES CARACTERÍSTICAS DEL ESTUDIO RESPUESTA TUMORAL SEGURIDAD/ EFECTIVIDAD SUPERVIVENCIA CONCLUSIONES AUTORES/ NIVEL EVIDENCIA R. Poon et al. (2007). China - Ensayo clínico no aleatorizado en dos fases: *FASE I: Para determinar seguridad y farmacocinética: estudio dosis-escalada en cohortes de 3 pacientes (p) para cada una de las dosis (25, 50, 75,100 y 150 mg). La escalada se hizo hasta aparecer dosis tóxica. *FASE II: Para determinar eficacia. dosis utilizada 150mg - 30 p completaron los 2 ttos con TACE con DEB - 35 p (15 en fase I y 20 en fase II). - Criterios de inclusión: HCC no resecable, función hepática compatible con Child-Pugh A. - Evaluada a 1 y 4 meses tras 2º TACE con DEB mediante TC de acuerdo a criterios RECIST y RECIST modificados: - Criterios RECIST a 1 mes/ 4 meses (n= 30): grado respuesta 50%/35,7% * respuesta completa: 0%/0% *respuesta parcial: 50%/35,7% - Criterios RECIST modificados a 1 mes/4 meses (n=28): grado respuesta 70%/42,9% * respuesta completa: 6,7%/ 14,3% *respuesta parcial: 63,3%/28,6% - Marcador tumoral (AFP): reducción de más del 30%: 69,2% tras 1º mes, 65,4% a los 3 meses y 42,3% a la finalización del estudio. -2 ttos de TACE con DEB con 2 meses intervalo. 7 retiradas (5 tras 1º tto con DEB por complicaciones y 2 tras el 2º) -En fase I no se observó toxicidad en relación con ninguna dosis -6 p presentaron reacciones adversas severas: ruptura tumor, fallo hepático, derrame pleural, úlcera gástrica sangrante, varices esofágicas sangrantes, peritonitis bacteriana espontánea. Cuatro de ellas ocurrieron en los 30 días siguientes al tto (grado complicación 11,4%) - Síndrome post-tace leve en 27 p (77,1%) -Ninguna muerte relacionada -Ninguno presentó toxicidad sistémica -Parámetros función hepática: elevación tras DEB. Retorno a valores pre-tto tras 7-14 días - DEB-TACE es efectiva y segura en el tto del HCC intermedio -su perfil farmacocinético y de seguridad sugieren que se pueden utilizar altas dosis sin toxicidad sistémica - Necesidad de nuevo estudio para evaluar su superioridad frente a TACE convencional -Nivel evidencia: 3 -Función renal normal en todos los pacientes -No neutropenia ni trombocitopenia 26

Anexos AUTOR/ ES CARACTERÍSTICAS DEL ESTUDIO RESPUESTA TUMORAL SEGURIDAD / EFECTIVIDAD SUPERVIVENCIA CONCLUSIONES AUTORES/ NIVEL EVIDENCIA Katerina Malagari et al. (2007). Grecia - Estudio prospectivo - 71 pacientes(p) -Criterios inclusión: HCC no resecable Y HCC resecable pero considerados de alto riesgo, función hepática Child-Pugh A/B -Tiempo seguimiento: media 23 meses (6-32 meses) -Dosis: 150mg de Dox - Evaluada al mes tras cada TACE con DEB mediante TC, RMN y ECO de contraste de acuerdo a criterios EASL (tras 1º embolización): *respuesta completa: 3 p (4,2%) *respuesta parcial: 42 p (59,1%) *enfermedad estable: 26 p (36,6%) *enfermedad progresiva: 0 p -La media de la respuesta objetiva a lo largo de los 4 ttos. fue del 66,2% al 85,5% - Marcador tumoral (AFP): descenso significativo al mes de cada procedimiento (p<0,001) - Nº procedimientos: 1 a 4 TACE con DEB (media: 2,7) con 3 meses de intervalo. Suspensión del tto en 10 p ( 5 cirrosis descompensada, 4 enfermedad progresiva, 1 absceso hepático) - Ninguna muerte relacionada con el procedimiento - 3 p (4,2%) presentaron reacciones adversas severas: absceso hepático, derrame pleural, colecistitis aguda - Síndrome post-tace en todos los pacientes con diferentes grados de severidad. Desapareciendo en 1-5 días - Rush cutáneo en un paciente (posible relación con procedimiento) - Grado complicación 4,2% (no incluye síndrome post-tace) - Supervivencia a los 12, 18, 24 y 30 meses (n= 68):97,05%; 94,1%; 91,1% y 88,2% respectivamente - DC Bead es eficiente en el tto. de estos pacientes con alto grado de respuesta tumoral -Grado de supervivencia mayor en comparación con TACE convencional - Necesidad de ensayos randomizados que muestren el posible beneficio de esta técnica frente a TACE convencional -Nivel evidencia: 3 -Parámetros función hepática: elevación tras DEB de modo transitorio *p = pacientes 27