RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO Trayenta DUO 2,5mg/850mg

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1 Nombre del producto: RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO Trayenta DUO 2,5mg/850mg Forma farmacéutica: Tableta recubierta Fortaleza: - Presentación: Estuche por 3 ó 6 Blisteres de PVC/PCTFE/AL con 10 tabletas recubiertas cada uno. Titular del Registro Sanitario, país: BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO S.A. DE C.V., MÉXICO D.F., MÉXICO. Fabricante, país: Número de Registro Sanitario: M A10 Fecha de Inscripción: 25 de abril de 2014 Composición: Cada tableta recubierta contiene Linagliptina 2,5 mg Clorhidrato de metformina 850,0 mg BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & Co. KG, INGELHEIM AM RHEIM, ALEMANIA. Plazo de validez: Condiciones de almacenamiento: 24 meses Almacenar por debajo de 30 ºC. Protéjase de la humedad. Indicaciones terapéuticas: TRAYENTA DUO es un medicamento que se indica como tratamiento adjunto de la alimentación y la actividad física para mejorar el control de la glucemia en los adultos con diabetes mellitus tipo 2 para quienes el tratamiento con linagliptina y metformina es apropiado, en los pacientes para los que la metformina sola resulta insuficiente, y en los que están en tratamiento y logran buen control con la combinación libre de linagliptina y metformina. TRAYENTA DUO se indica para administrarlo combinado con una sulfonilurea (SU) (por ejemplo, tratamiento combinado triple) como tratamiento adjunto de la alimentación y la actividad física a los pacientes para quienes la dosis tolerada máxima de metformina y una sulfonilurea resultan insuficientes. TRAYENTA DUO se indica como terapia coadyuvante de la insulina (es decir, tratamiento de triple combinación) como complemento de la alimentación y la actividad física para mejorar el control glucémico en los pacientes quienes con la insulina y metformina solas no logran el control glucémico adecuado. Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los principios activos linagliptina o clorhidrato de metformina, a ambos, o a alguno de los excipientes, Cetoacidosis diabética, Precoma diabético,

2 Insuficiencia renal moderada (etapa 3b) y severa o disfunción renal (depuración de creatinina < 45 ml/min o tasa de filtración glomerular< 45 ml/min/1.73m 2 ), Insuficiencia renal o disfunción renal (depuración de creatinina < 60 ml/min), Afecciones agudas que pueden alterar la función renal: deshidratación, infección grave, shock, administración intravascular de agentes de contraste iodados (ver Precauciones generales), Trastornos que puede causar hipoxia tisular (especialmente enfermedad aguda, o agravamiento de enfermedades crónicas) como son: insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock. Insuficiencia hepática, Alcoholismo agudo, Alcoholismo Precauciones: TRAYENTA DUO no se debe administrar a los pacientes con diabetes tipo 1 ni se debe utilizar para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Pancreatitis Ha habido reportes post-venta de pancreatitis aguda en pacientes tomando linagliptina. Si se sospecha pancreatitis, TRAYENTA DUO debe ser discontinuado. Hipoglucemia Linagliptina sola mostró incidencia de hipoglucemia similar al placebo. En los ensayos clínicos en los que linagliptina era parte del tratamiento combinado con agentes no considerados causantes de hipoglucemia (metformina, tiazolidinedionas), los índices de hipoglucemia informados con linagliptina fueron similares a los informados por los pacientes que recibieron el placebo. Se sabe que las sulfonilureas son causantes de hipoglucemia; por lo tanto, se advierte que se deben tomar precauciones cuando se administra TRAYENTA DUO junto con una sulfonilurea. Se puede considerar disminuir la dosis de la sulfonilurea. Se sabe que la insulina es causante de hipoglucemia. Por lo tanto, se advierte que se deben tomar precauciones cuando se administra TRAYENTA DUO junto con insulina. Se puede considerar disminuir la dosis de insulina. La metformina sola no es causante de hipoglucemia en condiciones normales de administración, pero en los casos de deficiencia en la ingesta de calorías, de actividad física muy exigente sin compensación con suplementos calóricos, o durante la administración concomitante de otros agentes reductores de la glucosa (como las sulfonilureas y la insulina) o de etanol, puede aparecer hipoglucemia. Acidosis láctica La acidosis láctica es una complicación metabólica muy esporádica pero grave (alta frecuencia de mortalidad si no se da tratamiento de inmediato) que puede ser causada por la acumulación de metformina. Los casos informados de acidosis láctica en pacientes tratados con metformina corresponden, en su mayoría, a pacientes diabéticos con insuficiencia renal o empeoramiento agudo de la función renal. Debe tenerse especial precaución en las situaciones en las que la función renal pueda deteriorarse, por ejemplo en caso de deshidratación (diarrea severa o vómito) o al iniciar el tratamiento antihipertensivo o diurético y al iniciar el tramiento con un farmaco antiinflamatorio no esteroide (AINES). En las condiciones agudas de la lista, el tratamiento con metformina debe suspenderse temporalmente.

3 Otros factores de riesgo asociados que deben ser considerados para disminuir la acidosis láctica tales como son diabetes mal controlada, cetosis, ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier afección relacionada con hipoxia. (Como insuficiencia cardiaca descompensada, infarto agudo de miocardio).(ver sección de Contraindicaciones). Se debe tener en cuenta el riesgo de acidosis láctica ante la presencia de signos inespecíficos como los calambres musculares, trastornos digestivos como dolor abdominal y astenia severa. Los pacientes deben ser informados para notificar de inmediato a su médico si presenta estos signos, sobre todo si los pacientes presentaban anteriormente una buena tolerancia a la metformina. El tratamiento con metformina debe suspenderse temporalmente, hasta que se aclare la situación. Para la reintroducción del tratamiento con metformina se debe considerarse el riesgo/beneficio de manera individual, así como la función renal. Diagnóstico. La acidosis láctica se caracteriza por la presencia de disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguida de coma. Los valores de laboratorio para establecer un diagnóstico son disminución del ph sanguíneo, nivel de lactato plasmático mayor que 5 mmol/l, con aumento de la brecha aniónica y de la relación lactato/piruvato. Ante la sospecha de acidosis metabólica, se debe interrumpir la administración del clorhidrato de metformina e internar al paciente de inmediato. ( ver sección de Manifestaciones y Manejo de la Sobredosificación o Ingesta Accidental). El médico debe alertar al paciente sobre los riesgos y síntomas de la acidosis láctica. Función renal: Como el clorhidrato de metformina se elimina por vía renal, se debe determinar el nivel de creatinina sérica antes de empezar el tratamiento, y periódicamente durante el tratamiento por lo menos 1 vez por año en el paciente con función renal normal, por lo menos de 2 a 4 veces por año en el paciente cuyo nivel de creatinina sérica está en el límite superior de normalidad, y en el paciente geriátrico. En caso de de que la depuración de creatinina sea <45 ml/min (filtrado glomerular <45 ml/ min/ 1.73m 2 ), TRAYENTA DUO está contraindicado (ver sección de contraindicaciones) La disminución de la función renal en el paciente geriátrico es frecuente y asintomática. Se deben tomar precauciones especiales en los casos de riesgo de deterioro de la función renal, por ejemplo en caso de deshidratación ó al comenzar un tratamiento antihipertensivo o diurético, o ante la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINES). En estos casos, también se recomienda revisar la función renal antes de iniciar el tratamiento con metformina. Función cardíaca Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de hipoxia e insuficiencia renal. En los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica estable, TRAYENTA DUO se puede utilizar con un control regular de la función cardiaca y renal. Para los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda e inestable, TRAYENTA DUO está contraindicado debido al componente metformina (ver sección de Contraindicaciones). Administración de agentes de contraste iodados La administración intravascular de medios de contraste iodados para estudios radiológicos puede causar insuficiencia renal. Esto puede inducir la acumulación de metformina y puede aumentar el riesgo de acidosis láctica. En pacientes con filtración glomerular >60 ml/min/1.73 m 2, se debe interrumpir antes del estudio o al momento de hacerlo y durante las 48 horas siguientes, retomándola cuando la función renal se haya evaluado otra vez y se

4 haya determinado su normalidad y no se haya deteriorado aún más.(ver sección de Interacciones). En pacientes con insuficiencia renal (filtración glomerular entre 45 y 60 ml/min/1.73m 2 ), El tratamiento con metformina debe suspenderse 48 horas antes de la administración de medios de contraste iodados y no se restableció hasta por lo menos 48 horas después de que la función renal haya sido evaluada nuevamente y no se haya deteriorado más (ver sección de Interacciones). Intervención quirúrgica La administración de clorhidrato de metformina se debe interrumpir 48 horas antes de toda intervención quirúrgica con anestesia general, raquídea o peridural. Se puede retomar a las 48 horas de la cirugía o tras la recuperación de la ingesta oral únicamente cuando se haya determinado la normalidad de la función renal. Función renal: Como el clorhidrato de metformina se elimina por vía renal, se debe determinar el nivel de creatinina sérica antes de empezar el tratamiento, y periódicamente durante el tratamiento por lo menos 1 vez por año en el paciente con función renal normal, por lo menos de 2 a 4 veces por año en el paciente cuyo nivel de creatinina sérica está en el límite superior de normalidad, y en el paciente geriátrico. La disminución de la función renal en el paciente geriátrico es frecuente y asintomática. Se deben tomar precauciones especiales en los casos de riesgo de deterioro de la función renal, por ejemplo, al comenzar un tratamiento antihipertensivo o diurético, o ante la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroides. Administración de agentes de contraste iodados Como la administración intravascular de agentes de contraste iodados para estudios radiológicos puede causar insuficiencia renal, la administración de clorhidrato de metformina se debe interrumpir antes del estudio o al momento de hacerlo y durante las 48 horas siguientes, retomándola cuando la función renal se haya evaluado otra vez y se haya determinado su normalidad (ver Interacciones). Intervención quirúrgica La administración de clorhidrato de metformina se debe interrumpir 48 horas antes de toda intervención quirúrgica con anestesia general, raquídea o peridural. Se puede retomar a las 48 horas de la cirugía o tras la recuperación de la ingesta oral únicamente cuando se haya determinado la normalidad de la función renal. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinarias No se han estudiado los efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se han hecho estudios comparativos suficientes con TRAYENTA DUO ni con cada uno de sus componentes en embarazadas. Los estudios de reproducción en ratas preñadas con los productos combinados en TRAYENTA DUO no indicaron efectos teratogénicos atribuidos a la administración conjunta de linagliptina y metformina. Son escasos los datos existentes sobre la administración de linagliptina en embarazadas. Los estudios no clínicos no indican la presencia de efectos perjudiciales directos ni indirectos respecto de la toxicidad en la reproducción. Son escasos los datos existentes sobre la administración de metformina en embarazadas. El principio activo no mostró efectos teratogénicos en ratas a razón de 200 mg/kg/día con

5 relación a la exposición humana cuadruplicada. A dosis mayores (500 y 1000 mg/kg/día, con relación a la exposición humana 11 y 23 veces mayor), se observó teratogenicidad en ratas. Como medida preventiva, se aconseja no administrar TRAYENTA DUO durante el embarazo. En las pacientes que planean un embarazo, y en las embarazadas, la diabetes no se debe tratar con TRAYENTA DUO, sino con insulina para mantener el nivel de glucosa en sangre lo más próximo posible al nivel normal y así disminuir el riesgo de malformación fetal relacionada con el nivel anormal de glucosa en sangre. Lactancia No se han hecho estudios en animales lactantes con la combinación de metformina y linagliptina. Los estudios no clínicos con cada principio activo mostraron excreción de ambos en la leche de ratas que amamantaban. La metformina se excreta en la leche humana, pero en el caso de la linagliptina, no se tiene certeza sobre este particular. Se recomienda no administrar TRAYENTA DUO durante la lactancia. Advertencias especiales y precauciones de uso: Ver precauciones. Efectos indeseables: Se evaluó la seguridad de 2.5 mg de linagliptina administrada 2 veces por día (o la dosis bioequivalente de 5 mg 1 vez por día) más metformina en más de 3,500 pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Se trató a más de 1,300 pacientes en estudios comparativos con placebo administrándoles la dosis terapéutica de 2.5 mg de linagliptina 2 veces por día (o la dosis bioequivalente de 5 mg 1 vez por día) combinada con metformina durante 12 / 24 semanas. En el análisis de ensayos comparativos con placebo agrupados, la incidencia global de EA en los pacientes tratados con placebo y metformina fue similar a la de los tratados con linagliptina 2.5 mg y metformina (50.6% y 47.8%). La interrupción del tratamiento debido a los EA fue similar en los pacientes que recibieron placebo y metformina y en los que recibieron linagliptina y metformina (2.6% y 2.3%). Debido al efecto del tratamiento de base en los EA (por ejemplo, en la hipoglucemia), los EA se analizaron y mostraron según el tratamiento respectivo, complementario de metformina, y complementario de meformina más sulfonilurea. Los estudios comparativos con placebo fueron cuatro en los que se administró linagliptina como complemento de metformina, y uno en el que se administró linagliptina como complemento de metformina + sulfonilurea. Tabla 1. Reacciones adversas informadas en pacientes que recibieron linagliptina + metformina como combinación (análisis de ensayos comparativos con placebo agrupados) Reacciones adversas según tratamiento linagliptina + metformina Clasificación por órgano o sistema (COS) MedDRA PT (versión 13.1) Infecciones e infestaciones nasofaringitis*

6 Reacciones adversas según tratamiento linagliptina + metformina Clasificación por órgano o sistema (COS) MedDRA PT (versión 13.1) Enf. del sistema inmunológico hipersensibilidad * Enf. respiratorias, de tórax y mediastino tos* pérdida del apetito ** diarrea ** Enf. gastrointestinales 1 náusea ** pancreatitis * vómito ** Enf. del tejido cutáneo y subcutáneo prurito ** 1 Las enfermedades gastrointestinales, como dolor abdominal (ver la Tabla 2), y náusea, vómitos, diarrea y pérdida del apetito (ver la Tabla 1) son más frecuentes durante el comienzo del tratamiento con clorhidrato de metformina y se resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos. Como medida preventiva, se recomienda administrar TRAYENTA DUO en 2 dosis diarias durante las comidas o a continuación. * Efectos no deseados informados también en pacientes tratados con linagliptina como monoterapia. ** Efectos no deseados informados también en pacientes tratados con metformina como monoterapia. En los estudios comparativos con placebo, la reacción adversa relacionada con linagliptina + metformina informada con mayor frecuencia fue diarrea (0.9%) frente a un índice bajo arrojado por metformina + placebo (1.2%). Reacciones adversas de la combinación linagliptina y metformina con SU: Al administrar linagliptina y metformina junto con una SU, se informó hipoglucemia como el EA más común (linagliptina + metformina + SU 22.9% frente a 14.8% en el grupo placebo) y se lo identificó como reacción adversa agregada en esas condiciones. Ninguno de los episodios de hipoglucemia se clasificó como severa. Reacciones adversas reportadas cuando se combinaron linagliptina y metformina con insulina: Al administrar linagliptina y metformina junto con insulina, se informó hipoglucemia como el EA más común, pero ocurrió en proporción comparable cuando se administró placebo y metformina combinados con insulina (linagliptina mas metformina más insulina 29.5% vs 30.9% en el grupo placebo más metformina más insulina) con una baja proporción de episodios severos (1.5% vs 0.9%). Más información sobre cada componente Los efectos no deseados reportados previamente para cada uno de los componentes son probables efectos no deseados de TRAYENTA DUO, aun cuando no se hayan observado en los ensayos clínicos con el producto. Todos los efectos no deseados informados en los pacientes que recibieron linagliptina como monoterapia han sido también listados para TRAYENTA DUO y se incluyeron en la lista de reacciones adversas de la Tabla 1. En la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas establecidas de la metformina que aún no se han observado.

7 Tabla 2. Reacciones adversas informadas en pacientes que recibieron metformina como monoterapia Reacción adversa COS MedDRA PT (versión 13.1) acidosis láctica Enf. metabólicas y nutricionales 1 prueba de absorción de vitamina B12 anormal 1 Enf. del sistema nervioso trastorno del gusto Enf. gastrointestinales 2 Enf. Hepatobiliares Enf. del tejido cutáneo y subcutáneo dolor abdominal prueba de función hepáticas anormales Hepatitis Eritema Urticaria 1 El tratamiento prolongado con metformina se relacionó con la disminución de la absorción de la vitamina B12, que esporádicamente puede causar deficiencia de vitamina B12 clínicamente significativa (por ejemplo, anemia megaloblástica). 2 Las enfermedades gastrointestinales, como dolor abdominal (ver la Tabla 2), y náusea, vómitos, diarrea y pérdida del apetito (ver la Tabla 1) son más frecuentes durante el comienzo del tratamiento con clorhidrato de metformina y se resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos. Como medida preventiva, se recomienda dosificar el clorhidrato de metformina en 2 dosis diarias durante las comidas, o a continuación si se administra como monoterapia. * Referirse al resúmen de las características del producto de la metformina para información adicional Tabla 3. Reacciones adversas reportadas en pacientes que recibieron linagliptina 5mg por día con tratamiento de adición con insulina * COS Linagliptina + Insulina [35] Infecciones e infestaciones Trastornos del sistema inmune Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino Trastornos gastrointestinales nasofaringitis hipersensibilidad Tos pancreatitis Constipación [36] *Referirse al Resumen de Características del producto de Insulina para información adicional Efectos secundarios identificados en experiencias post-venta Luego de experiencias post-venta con linagliptina, se han reportado los siguientes efectos secundarios:

8 SOC Alteraciones del sistema inmunológico. Enfermedades de piel y tejido subcutáneo Trastornos gastrointestinales Reacción secundaria Angioedema Urticaria Erupción cutánea Ulceración en cavidad bucal Posología y método de administración: Vía de administración: oral La dosis recomendada es de 2.5/500 mg, 2.5/ 850 mg ó 2.5/1000 mg 2 veces por día. La posología se debe adecuar al tratamiento, la eficacia y la tolerabilidad de cada sujeto. La dosis máxima recomendada de TRAYENTA DUO es de 5 mg de linagliptina y 2000 mg de metformina. Se recomienda administrar TRAYENTA DUO junto con las comidas para disminuir los efectos gastrointestinales no deseados de la metformina. Pacientes que no han sido tratados con metformina Para los pacientes que no son tratados con metformina, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg linagliptina / 500 mg clorhidrato de metformina dos veces al día. Pacientes para los que la dosis tolerada máxima de metformina como monoterapia resulta insuficiente Para los pacientes en tratamiento con metformina sola cuyo control glucémico no es el adecuado, la dosis inicial de rutina de TRAYENTA DUO debe aportar 2.5 mg de linagliptina 2 veces por día (dosis total diaria: 5 mg) más la dosis de metformina que ya se administra. Pacientes que cambian el tratamiento combinado con linagliptina y metformina Para los pacientes que cambian la administración conjunta de linagliptina y metformina por la combinación a dosis fija, el tratamiento con TRAYENTA DUO se debe comenzar con la dosis de linagliptina y metformina que ya se administra. Pacientes en tratamiento combinado doble con la dosis tolerada máxima de metformina y una sulfonilurea, y control insuficiente La dosis de TRAYENTA DUO debe aportar 2.5 mg de linagliptina 2 veces por día (dosis total diaria: 5 mg) y una dosis de metformina similar a la que ya se administra. Si se administra TRAYENTA DUO junto con una sulfonilurea, puede ser necesario administrar una dosis inferior de la sulfonilurea para disminuir el riesgo de hipoglucemia (ver sección de precauciones generales). Para pacientes inadecuadamente controlados con el tratamiento de combinación doble con insulina y la dosis máxima tolerada de metformina La dosis de TRAYENTA DUO debe aportar 2,5mg de linagliptina 2 veces por día (dosis total diaria: 5mg) y una dosis de metformina similar a la dosis que ya se administra. Si se

9 administra TRAYENTA DUO junto con insulina, puede ser necesario administrar una dosis inferior de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver Precauciones generales). TRAYENTA DUO se comercializa con diferentes concentraciones de metformina: 2.5 mg de linagliptina más 500 mg de clorhidrato de metformina, 850 mg de clorhidrato de metformina o 1,000 mg de clorhidrato de metformina. Insuficiencia renal TRAYENTA DUO se puede usar en pacientes con insuficiencia renal moderada, fase 3 (depuración de creatinina [CrCl] ml / min o tasa de filtración glomerular estimada [FGe] ml / min / 1,73m2) sólo en la ausencia de otras condiciones que pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica y con los siguientes ajustes de dosis: La dosis máxima recomendada de metformina en estos pacientes es de 500 mg administrados dos veces al día. La función renal debe ser estrechamente monitorizada (ver sección Precauciones Generales). Si ClCr o egfr caída <45 ml / min o <45 ml / min / 1,73m2 respectivamente, {NOMBRE COMERCIAL} debe interrumpirse inmediatamente. Insuficiencia hepática TRAYENTA DUO está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática debido al componente metformina (ver Sección de Contraindicaciones). Pacientes geriátricos Como la metformina se elimina por vía renal, y el paciente geriátrico muestra tendencia a la disminución de la función renal, si se administra TRAYENTA DUO a esta población, se debe monitorear la función renal periódicamente (ver sección Precauciones generales). Pacientes pediátricos y adolescentes TRAYENTA DUO no está recomendado para menores de 18 años porque no existen datos de seguridad y eficacia al respecto. Olvido de una dosis Si el paciente se olvida de tomar una dosis, debe tomarla en cuanto se dé cuenta, pero no debe tomar dos dosis juntas. En ese caso, debe saltar la dosis que se olvidó. Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción: General La coadministración de varias dosis de linagliptina (10 mg 1 vez por día) y metformina (850 mg 2 veces por día) no alteró significativamente la farmacocinética de ninguno de los principios activos en voluntarios sanos. Si bien no se han hecho estudios de interacción farmacocinética con TRAYENTA DUO, sí se han hecho con cada uno de los principios activos de TRAYENTA DUO: linagliptina y metformina. Linagliptina Evaluación in vitro de las interacciones farmacológicas

10 La linagliptina es un competidor débil y un inhibidor entre débil y moderado, basado en el mecanismo, de la isoenzima CYP3A4 del citocromo CYP, pero no inhibe otras isoenzimas del CYP. No es un inductor de isoenzimas del CYP. La linagliptina es un sustrato de la glucoproteína P (gp P), e inhibe el transporte de digoxina provocado por la gp P a baja potencia. Es sobre la base de estos resultados y de estudios farmacológicos in vivo que se considera improbable que linagliptina tenga interacciones con otros sustratos de la gp P. Evaluación in vivo de las interacciones farmacológicas Los datos clínicos incluidos más adelante indican que el riesgo de interacciones farmacológicas clínicamente significativas provocadas por la administración conjunta de fármacos es bajo. No se observaron interacciones clínicamente significativas que exigieran modificar la dosis. Linagliptina no tuvo efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de metformina, glibenclamida, simvastatina, pioglitazona, warfarina, digoxina y anticonceptivos orales, lo que indica in vivo bajo riesgo de interacción farmacológica con sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, gp P y transportador de cationes orgánicos (TCO). Metformina: La coadministración de varias dosis de 850 mg de metformina 3 veces por día con una dosis supraterapéutica de 10 mg de linagliptina 1 vez por día no alteró en forma clínicamente significativa la farmacocinética de ninguno de los principios activos en voluntarios sanos. Por lo tanto, la linagliptina no es un inhibidor del transporte producido por TCO. Sulfonilureas: La farmacocinética en equilibrio de 5 mg de linagliptina no se modificó con la administración de una dosis única de 1.75 mg de glibenclamida junto con varias dosis orales de linagliptina 5 mg, si bien se observó una disminución del 14% del ABC y de la C max de glibenclamida que no fue clínicamente relevante. Al ser la glibenclamida metabolizada principalmente por la CYP2C9, estos datos también justifican la conclusión de que linagliptina no es un inhibidor de la CYP2C9. No se previeron interacciones clínicamente significativas con otras sulfonilureas (por ejemplo, glipizida, tolbutamida y glimepirida) que son eliminadas principalmente por la CYP2C9, como la glibenclamida. Tiazolidinadionas: La coadministración de varias dosis diarias de 10 mg de linagliptina (supraterapéutica) y varias dosis diarias de 45 mg de pioglitazona, sustrato de CYP2C8 y CYP3A4, no alteró en forma clínicamente significativa la farmacocinética de linagliptina o pioglitazona ni los metabolitos activos de la pioglitazona, lo que indica que linagliptina no es un inhibidor del metabolismo provocado por la CYP2C8 in vivo, y justifica la conclusión de que la inhibición in vivo de la CYP3A4 por la linagliptina es insignificante. Ritonavir: Se llevó a cabo un estudio para evaluar el efecto del ritonavir, un potente inhibidor de la glucoproteína P y la isoenzima CYP3A4, sobre la farmacocinética de la linagliptina. La coadministración de una sola dosis oral de 5 mg de linagliptina y dosis orales repetidas de 200 mg de ritonavir aumentaron el ABC y la C máx de la linagliptina aproximadamente dos y tres veces, respectivamente. Las simulaciones de las concentraciones plasmáticas en estado estable de linagliptina con y sin ritonavir indicaron que el aumento de la exposición no estará asociado con un aumento de la acumulación. Estos cambios en la farmacocinética de la linagliptina no se consideraron clínicamente relevantes. Por lo tanto, no se esperarían interacciones clínicamente relevantes con otros inhibidores de la glucoproteína P / CYP3A4 y no se requiere ajuste de la dosis. Rifampicina: Se llevó a cabo un estudio para evaluar el efecto de la rifampicina, un potente inductor de la glucoproteína P y de CYP3A4, sobre la farmacocinética de 5 mg de

11 linagliptina. La coadministración repetida de linagliptina con rifampicina resultó en decrementos de 39.6% y 43.8% del ABC y la C máx en estado estable de linagliptina y un decremento de aproximadamente 30% de la inhibición de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) en concentraciones basales. Por lo tanto, se espera que linagliptina en combinación con inductores potentes de la P-gp sea clínicamente eficaz, aunque podría no lograrse la eficacia completa. Digoxina: La coadministración de dosis diarias repetidas de 5 mg de linagliptina con dosis repetidas de 0.25 mg de digoxina no tuvo efectos sobre la farmacocinética de la digoxina en voluntarios sanos. Por lo tanto, linagliptina no es un inhibidor del transporte mediado por la glucoproteína P in vivo. Warfarina: Las dosis diarias repetidas de 5 mg de linagliptina no alteraron la farmacocinética de la S-warfarina y la R-warfarina, un sustrato de CYP2C9, lo cual demuestra que linagliptina no es un inhibidor de la isoenzima CYP2C9. Simvastatina: Las dosis diarias repetidas de 10 mg de linagliptina (supraterapéuticas) tuvieron un efecto mínimo sobre la farmacocinética en estado estable de la simvastatina, un sustrato sensible de la isoenzima CYP3A4, en voluntarios sanos. Después de la administración de 10 mg de linagliptina concomitantemente con 40 mg de simvastatina diariamente durante 6 días, el ABC plasmática de la simvastatina aumentó en 34%, y la C máx plasmática aumentó en 10%. Por lo tanto, se considera que linagliptina es un inhibidor débil del metabolismo mediado por la isoenzima CYP3A4, y se considera innecesario el ajuste de la dosis de las sustancias administradas concomitantemente metabolizados por la isoenzima CYP3A4. Anticonceptivos Orales: La coadministración con 5 mg de linagliptina no alteró la farmacocinética en estado estable del levonorgestrel o el etinilestradiol. La biodisponibilidad absoluta de linagliptina es de aproximadamente 30%. Debido a que la coadministración de una comida con alto contenido de grasa con linagliptina no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética, linagliptina puede administrarse con o sin alimentos. Metformina Existe mayor riesgo de acidosis láctica en los casos de alcoholismo agudo (especialmente en presencia de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática) debido al principio activo metformina del fármaco TRAYENTA DUO (ver Precauciones generales). Se debe evitar la ingesta de alcohol y productos farmacéuticos que contienen alcohol. Los agentes catiónicos que se eliminan por secreción de los túbulos renales (por ejemplo, cimetidina) pueden interactuar con la metformina en una competencia por los sistemas comunes de transporte tubular renal. En un estudio realizado en 7 voluntarios sanos normales se mostró que la cimetidina administrada a razón de 400 mg 2 veces por día aumentó la exposición sistémica a la metformina (ABC) en un 50% y la C max en un 81%. Por consiguiente, durante la administración conjunta de agentes catiónicos que se eliminan por secreción de los túbulos renales se debe monitorear el control glucémico, modificar la dosis según la posología recomendada y modificar el tratamiento antidiabético. La administración intravascular de agentes de contraste iodados para estudios radiológicos puede causar insuficiencia renal, lo que puede provocar acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica.

12 En pacientes con filtración glomerular <60 ml/min/1.73 m 2, la administración de metformina se debe interrumpir antes del estudio o al momento de hacerlo, y durante las 48 horas siguientes, y retomarla cuando la función renal se haya evaluado otra vez y no se ha deteriorado más. (Ver sección de Advertencias y Precauciones Generales). En pacientes con insuficiencia renal moderada (Filtración glomerular entre 45 y 60 ml/min/1.73 m 2 ), el tratamiento con metformina debe suspenderse 48 horas antes de la administración de medios de contraste iodados y no volver a administrarse hasta por lo menos 48 horas después, una vez que haya sido evaluada nuevamente la función renal y no se haya deteriorado. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado cambios clínicamente significativos en los parámetros de laboratorio y de ECG. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se hicieron estudios generales de toxicidad en ratas de hasta 13 semanas de vida con los productos combinados en TRAYENTA DUO. La única interacción entre linagliptina y metformina observada fue la disminución del aumento de peso. No se observó otro tipo de toxicidad causado por la combinación de linagliptina y metformina. Un estudio experimental de reproducción en ratas preñadas indicó ausencia de efectos teratogénicos atribuidos a la administración conjunta de linagliptina y metformina. Los siguientes datos surgieron de estudios realizados con linagliptina o metformina por separado. Linagliptina Se observaron efectos en estudios no clínicos solamente en casos de exposición muy por encima comparada con la máxima exposición en humanos, lo que indica baja relevancia clínica. Genotoxicidad: Linagliptina no tuvo efectos mutagénicos ni clastogénicos con o sin activación metabólica como resultado de la prueba de Ames de mutagenicidad bacteriana, un ensayo de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos, y en un ensayo de micronúcleos in vivo. Carcinogenicidad: Se hizo un estudio de carcinogenicidad durante 2 años en ratas machos y hembras a los que se administraron dosis orales de 6, 18 y 60 mg/kg/día de linagliptina. No se observó aumento de la incidencia tumoral en ningún órgano a dosis máximas de 60 mg/kg/día. Esta dosis provoca exposición de aproximadamente 418 veces la exposición humana a la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) de 5 mg/día basada en la comparación del ABC. Se hizo un estudio de carcinogenicidad durante 2 años en ratones machos y hembras a los que se administraron dosis orales de 8, 25 y 80 mg/kg/día. No se observaron indicios de potencial carcinogénico a dosis máximas de 80 mg/kg/día, aproximadamente 242 veces la exposición humana a la DMRH. Toxicidad en la reproducción: En los estudios de fertilidad en ratas con dosis orales de 10, 30 y 240 mg/kg/día administradas por sonda los machos se trataron durante 4 semanas antes y durante el apareamiento, y las hembras, durante 2 semanas antes del apareamiento y hasta el 6º día de gestación. No se observaron efectos adversos en el desarrollo embrionario precoz, el apareamiento, la fertilidad ni las crías recién nacidas hasta la máxima dosis, 240 mg/kg/día (aproximadamente 943 veces la exposición humana a la DMRH de 5 mg/día basada en la

13 comparación del AUC). En los estudios del desarrollo embriofetal en ratas y conejos se demostró que linagliptina no es teratogénica a dosis máximas de 240 mg/kg/día (943x DMRH) en ratas, y 150 mg/kg/día (1943x DMRH) en conejos. Estos resultados derivaron en un nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) de 30 mg/kg/día (49x DMRH) y 25 mg/kg (78x DMRH) para analizar la toxicidad embriofetal en ratas y conejos respectivamente. Metformina Los datos no clínicos indican ausencia de riesgo para humanos sobre la base de estudios convencionales de seguridad farmacológica, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En un estudio de toxicidad de 13 semanas en ratas la toxicidad relacionada con la metformina se observó en corazón, hígado, riñones, glándulas salivales, ovarios, timo, tracto gastrointestinal y glándulas suprarrenales a dosis relacionadas con exposición sistémica 7 veces mayor que la DMRH o más. La metformina no tuvo efectos teratogénicos en ratas a dosis de 200 mg/kg/día relacionadas con exposición sistémica 4 veces mayor que la DMRH (2000 mg de metformina). A dosis mayores (500 y 1000 mg/kg/día, relacionadas con exposición sistémica 11 y 23 veces mayor que la DMRH), se observó teratogenicidad en ratas. Fertilidad No se han hecho estudios sobre el efecto de TRAYENTA DUO en la fertilidad humana. No se observaron efectos adversos de linagliptina en la fertilidad en estudios no clínicos con la mayor dosis probada de 240 mg/kg/día (> 900 veces la exposición humana). Uso en Embarazo y lactancia: RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se han hecho estudios comparativos suficientes con TRAYENTA DUO ni con cada uno de sus componentes en embarazadas. Los estudios de reproducción en ratas preñadas con los productos combinados en TRAYENTA DUO no indicaron efectos teratogénicos atribuidos a la administración conjunta de linagliptina y metformina. Son escasos los datos existentes sobre la administración de linagliptina en embarazadas. Los estudios no clínicos no indican la presencia de efectos perjudiciales directos ni indirectos respecto de la toxicidad en la reproducción. Son escasos los datos existentes sobre la administración de metformina en embarazadas. El principio activo no mostró efectos teratogénicos en ratas a razón de 200 mg/kg/día con relación a la exposición humana cuadruplicada. A dosis mayores (500 y 1000 mg/kg/día, con relación a la exposición humana 11 y 23 veces mayor), se observó teratogenicidad en ratas. Como medida preventiva, se aconseja no administrar TRAYENTA DUO durante el embarazo. En las pacientes que planean un embarazo, y en las embarazadas, la diabetes no se debe tratar con TRAYENTA DUO, sino con insulina para mantener el nivel de glucosa en sangre lo más próximo posible al nivel normal y así disminuir el riesgo de malformación fetal relacionada con el nivel anormal de glucosa en sangre. Lactancia No se han hecho estudios en animales lactantes con la combinación de metformina y linagliptina. Los estudios no clínicos con cada principio activo mostraron excreción de ambos en la leche de ratas que amamantaban. La metformina se excreta en la leche humana, pero

14 en el caso de la linagliptina, no se tiene certeza sobre este particular. Se recomienda no administrar TRAYENTA DUO durante la lactancia. Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias: No se han estudiado los efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria. Sobredosis: Síntomas Durante los ensayos clínicos comparativos en sujetos sanos la dosis única máxima de 600 mg de linagliptina (equivalente a 120 veces la dosis recomendada) fue bien tolerada. No existen antecedentes con dosis superiores a 600 mg en humanos. No se observó hipoglucemia al administrar clorhidrato de metformina en dosis máximas de 85 g, aunque se observó acidosis láctica. La acidosis láctica puede ser causada por alta sobredosis de clorhidrato de metformina o por riesgos concomitantes. Es una urgencia que se debe tratar en un hospital. Tratamiento En caso de sobredosificación, se recomienda aplicar los métodos usuales: eliminar del tracto gastrointestinal el material no absorbido, realizar monitoreo clínico y administrar el tratamiento de apoyo que indique el estado clínico del paciente. La hemodiálisis es el método más eficaz para eliminar el lactato y el clorhidrato de metformina. Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: combinaciones de fármacos orales para disminuir el nivel de glucosa en sangre, código ATC: A10BD11. Linagliptina es un inhibidor de la enzima DPP-4 (Dipeptidil peptidasa 4, EC ) una enzima que participa en la inactivación de las hormonas incretinas GLP-1 y GIP (péptido 1 semejante al glucagón, polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa). Estas hormonas son degradadas rápidamente por la enzima DPP-4. Ambas hormonas incretinas participan en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Las incretinas son secretadas en una baja concentración basal durante todo el día y los niveles aumentan inmediatamente después de la ingesta de alimentos. Las hormonas GLP-1 y GIP aumentan la biosíntesis y secreción de insulina de las células betapancreáticas en presencia de concentraciones sanguíneas de glucosa normales elevadas. Por otra parte, el GLP-1 también reduce la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas, lo cual resulta en una reducción de la producción hepática de glucosa. Linagliptina se fija muy eficazmente a la DPP-4 de una manera reversible y, de este modo, produce un aumento sostenido y una prolongación de las concentraciones activas de incretinas. Linagliptina aumenta, de una manera dependiente de la glucosa, la secreción de insulina y reduce la secreción de glucagón, lo cual resulta en una mejoría global de la homeostasis de la glucosa. Linagliptina se fija selectivamente a la DPP-4 y exhibe una selectividad > 10,000 veces mayor en comparación con la actividad de DPP-8 o DPP-9 in vitro. El clorhidrato de metformina es una biguanida con efectos antihiperglucémicos que disminuye el nivel de glucosa en ayunas y posprandial. No estimula la secreción de insulina y, por consiguiente, no causa hipoglucemia. Puede actuar por medio de tres mecanismos: (1) disminución de la producción de glucosa hepática mediante supresión de gluconeogénesis y glucogenólisis (2) en el músculo, aumento de sensibilidad a la insulina y de captación periférica y utilización de la glucosa (3) retardo de la absorción de glucosa en el intestino.

15 Estimula la síntesis intracelular de glucógeno actuando en el glucógeno-sintasa. Aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos de transportadores de glucosa a través de las membranas (GLUTs) conocidos a la fecha. En humanos, independientemente de la acción en la glucemia, tiene efectos favorables en el metabolismo de los lípidos, lo que se ha demostrado a dosis terapéuticas en estudios comparativos a mediano y a largo plazo: disminuye el colesterol total, el colesterol LDL y los triglicéridos. Eficacia y seguridad clínica Linagliptina como complemento del tratamiento con metformina Se evaluó la eficacia y la seguridad de la linagliptina combinada con metformina en pacientes tratados con metformina sola y control insuficiente de la glucemia en un estudio doble ciego, comparativo con placebo, de 24 semanas. Linagliptina agregada a la metformina disminuyó significativamente el valor de HbA1c (- 0.64% de cambio frente al placebo) desde un valor inicial medio de 8%, el nivel de glucosa plasmática en ayunas (GPA) en mg/dl (-1.2 mmol/l), y el nivel de glucosa posprandial a las 2 horas (GPP) en mg/dl (-3.7 mmol/l) frente al placebo, y logró que una mayor cantidad de pacientes tuviera un valor objetivo de HbA1c < 7.0% (28.3% en el grupo linagliptina frente al 11.4% en el grupo placebo). La incidencia de hipoglucemia en los pacientes tratados con linagliptina fue similar a la de los que recibieron placebo. El peso no mostró diferencias significativas entre los grupos. En un estudio de diseño factorial de tratamiento inicial de 24 semanas con control de placebo, la administración de 2.5 mg de linagliptina 2 veces por día junto con metformina (500 o 1000 mg 2 veces por día) disminuyó significativamente los parámetros glucémicos comparada con cualquier monoterapia, según se resume en la Tabla 3 (HbA1c inicial media: 8.65%). Tabla 3: Parámetros glucémicos a la última consulta (estudio de 24 semanas) respecto de linagliptina y metformina solas y combinadas, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con control insuficiente, dieta y ejercicio HbA1c (%) Cantidad de pacientes Placebo Linagliptina 5 mg 1 vez/día* Metformina 500 mg 2 veces/día Linagliptina 2.5 mg 2 veces/día* + metformina 500 mg 2 veces/día Metformina 1000 mg 2 veces/día Linagliptina 2.5 mg 2 veces/día* + metformin 1000 mg 2 veces/ día n = 65 n = 135 n = 141 n = 137 n = 138 n = 140 Valor inicial (media) Cambios desde el valor inicial (media ajustada) Diferencia con placebo (-0.9, -0.3) (-1.0; -0.5) (-1.6; -1.1) (-1.5, -0.9) (-2.0, -1.4) (media ajustada) (95% IC) Pacientes (n, 7 (10.8) 14 (10.4) 27 (19.1) 42 (30.7) 43 (31.2) 76 (54.3)

16 %) que alcanzaron HbA1c <7% Pacientes (%) que recibieron medicación de rescate GPA (mg/dl) Cantidad de n = 61 n = 134 n = 136 n = 135 n = 132 n = 136 pacientes Valor inicial (media) Cambios desde el valor inicial (media ajustada) Diferencia con placebo (media ajustada) (95% IC) (-31; -6) -26 (-38; -14) * Dosis diaria total de linagliptina es igual a 5 mg -43 (-56; -31) -42 (-55; -30) -60 (-72; -47) La disminución media a partir del valor inicial de la HbA1c en general fue mayor en los pacientes con los valores iniciales más altos. En términos generales, los efectos en los lípidos plasmáticos fueron neutros. La disminución del peso con la combinación de linagliptina y metformina fue similar al valor observado en los pacientes que recibieron metformina sola o placebo; no se observaron modificaciones del valor inicial en los que recibieron linagliptina sola. La incidencia de hipoglucemia fue similar en todos los grupos de tratamiento (placebo 1.4%, linagliptina 5 mg 0%, metformina 2.1%, y linagliptina 2.5mg + metformina 2 veces por día 1.4%). Además, este estudio incluyó pacientes (n=66) con hiperglucemia más elevada (HbA1c inicial >/=11%) tratados con linagliptina 2.5 mg + metformina 1000 mg 2 veces por día en un estudio abierto. En este grupo, el valor inicial medio de HbA1c era 11.8% y la GPA, mg/dl (-14.5 mmol/l). Se observó una disminución media de -3.74% en el valor de HbA1c (n=48), y de mg/dl (-4.5 mmol/l) en el valor de GPA (n=41) en los pacientes que terminaron el ensayo de 24 semanas sin tratamiento de rescate (n=48). En el análisis de la última observación, que incluyó a todos los pacientes a los que se habían medido los criterios de valoración primarios (n=65) a la última observación sin medicación de rescate, las modificaciones de los valores iniciales fueron -3.19% HbA1c y mg/dl (-4.1 mmol/l) GPA. Se evaluó la eficacia y la seguridad de 2.5 mg de linagliptina administrada 2 veces por día frente a 5 mg administrados 1 vez por día junto con metformina en pacientes tratados con metformina sola y control insuficiente de la glucemia en un estudio comparativo de 12 semanas doble ciego con control de placebo. Linagliptina (2.5 mg 2 veces por día y 5 mg 1 vez por día) como complemento de la metformina disminuyó significativamente los parámetros glucémicos comparada con el placebo. Disminuyó significativamente (IC: -0.07; 0.19) los valores de HbA1c: -0.80% (inicial 7.98%), y (inicial 7.96%) comparada con el placebo. La incidencia de hipoglucemia en los pacientes tratados con linagliptina fue similar a la de los que recibieron el placebo (2.2% linagliptina 2.5 mg 2 veces por día, 0.9% linagliptina 5 mg 1 vez por día, y 2.3% placebo). El peso no mostró diferencias significativas entre los grupos.

17 Linagliptina como complemento del tratamiento combinado con metformina y sulfonilurea Se hizo un estudio comparativo de 24 semanas para evaluar la eficacia y la seguridad de linagliptina 5 mg frente al placebo en pacientes tratados con una combinación de metformina y una sulfonilurea y control insuficiente de la glucemia. Linagliptina disminuyó significativamente los valores de HbA1c (-0.62% de modificación frente al placebo) inicial media de 8.14%. También produjo disminuciones significativas en los pacientes que tenían un valor objetivo de HbA1c < 7.0% (31.2% linagliptina frente a 9.2% placebo), y en la disminución de la GPA con mg/dl (-0.7 mmol/l) frente al placebo. El peso no mostró diferencias significativas entre los grupos. Linagliptina en combinación con metformina e insulina Un estudio de 24 semanas controlado con placebo fue realizado para evaluar la eficacia y seguridad de linagliptina (5mg una vez al día) agregado a insulina con o sin metformina. 83% de los pacientes fueron tratados con metformina en combinación con insulina en este estudio. Linagliptina en combinación con metformina más insulina brindó mejoras significativas en HbA1c en este subgrupo con (IC:-0.78; -0.57) promedio ajustado desde el inicio (inicio promedio HbA1c 8.28%) comparado con placebo en combinación con metformina más insulina. No hubo un cambio significativo desde el inicio en el peso corporal de cada grupo. Datos de 24 meses de tratamiento con linagliptina como complemento de metformina comparada con glimepirida En un estudio comparativo de la eficacia y la seguridad de 5 mg de linagliptina o glimepirida (una sulfonilurea) en pacientes tratados con metformina como monoterapia y control insuficiente de la glucemia, la disminución de HbA1c por la linagliptina fue similar a la causada por la glimepirida, con una diferencia media a partir del valor inicial de 104 semanas con linagliptina frente a % con glimepirida. En este estudio, la relación proinsulina-insulina, marcador de la eficacia de la síntesis y liberación de insulina, mostró incremento estadísticamente significativo del tratamiento con linagliptina frente al tratamiento con glimepirida. La incidencia de hipoglucemia en el grupo linagliptina (7.5%) fue significativamente inferior a la del grupo glimepirida (36.1%). Los pacientes tratados con linagliptina mostraron disminución media significativa del peso inicial comparados con un aumento significativo del peso en los pacientes que recibieron glimepirida (-1.39 frente a kg). Linagliptina como tratamiento adicional en pacientes ancianos (edad 70 años) con diabetes tipo 2: La eficacia y seguridad de linagliptina en pacientes ancianos ( 70 años) con diabetes tipo 2 fue evaluada en un estudio doble ciego de 24 semanas de duración. Los pacientes recibían metformina y/o sulfonilurea y/o insulina como tratamiento de base. La dosis del tratamiento antidiabético de base se mantuvo estable durante las primeras 12 semanas, luego de las cuales, se permitieron ajustes. Linagliptina brindó una mejora significativa en HbA1c de % (95% IC -0.81, -0.48; p<0.0001) comparado con placebo luego de 24 semanas, partiendo de una medición basal de HbA1c de 7.8%. Linagliptina también demostró mejoras significativas en la glucosa plasmática de ayuno (GPA) de -20.7mg/dL (95% IC -30.2, -11.2; p<0.0001) comparado con placebo. El peso corporal no difirió de manera significativa entre los grupos. En general, la incidencia de hipoglicemia fue comparable entre linagliptina (2 de 45 pacientes, 4.4%) y placebo (ninguno de los 22 pacientes, 0%) sobre la base de metformina sola. Las tasas de hipoglicemia también fueron comparables con tratamiento basal insulina con o sin metformina (13 de 35 pacientes, 37.1% tratados con linagliptina y 6 de 15 pacientes, 40.0% tratados con placebo). Sin embargo, con un tratamiento basal de