Aprobación inicial para EE. UU. de JANUVIA (sitagliptina) comprimidos: 2006

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1 ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN Estos aspectos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar JANUVIA de forma segura y eficaz. Consulte la información de prescripción completa para JANUVIA. Aprobación inicial para EE. UU. de JANUVIA (sitagliptina) comprimidos: CAMBIOS PRINCIPALES RECIENTES Posología y administración Dosis recomendadas (2.1) 02/2012 Advertencias y precauciones Reacciones de hipersensibilidad (5.4) 03/ INDICACIONES Y USO JANUVIA es un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2. (1.1) Limitaciones importantes de uso: JANUVIA no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. (1.2) No se ha estudiado el medicamento JANUVIA en pacientes con antecedentes de pancreatitis. (1.2, 5.1) POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN La dosis recomendada de JANUVIA es de 100 mg una vez al día. Puede tomar JANUVIA con o sin alimentos. (2.1) Se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave o con enfermedad renal en etapa terminal. (2.2) Ajuste de la dosis en pacientes con enfermedad renal moderada, grave y en etapa terminal (ESRD) (2.2) 50 mg una vez al día 25 mg una vez al día Moderada Enfermedad renal grave o ESRD CrCl 30 a <50 ml/min ~Niveles creatinina sérica [mg/dl] Hombres: > ; Mujeres: > CrCl <30 ml/min ~Niveles creatinina sérica [mg/dl] Hombres: >3.0; Mujeres: >2.5; o en diálisis FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES Comprimidos: 100 mg, 50 mg y 25 mg (3) CONTRAINDICACIONES Antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave a la sitagliptina, como anafilaxia o angioedema (5.4, 6.2) ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Se han informado casos posteriores a la comercialización de pancreatitis aguda, entre ellos, pancreatitis hemorrágica o necrosante mortal y no mortal. Si se sospecha pancreatitis, suspenda de inmediato la administración de JANUVIA. (5.1) Se han informado casos posteriores a la comercialización de insuficiencia renal aguda, algunos de los cuales requirieron diálisis. Se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave y en pacientes con ESRD. Se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento con JANUVIA y periódicamente en lo sucesivo. (2.2, 5.2, 6.2) Existe un mayor riesgo de hipoglucemia cuando se agrega JANUVIA a un secretagogo de insulina (p. ej., sulfonilurea) o a la insulinoterapia. Considere la posibilidad de disminuir la dosis de la sulfonilurea o la insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia. (2.3, 5.3) Se han informado casos posteriores a la comercialización de reacciones graves alérgicas y de hipersensibilidad en pacientes tratados con JANUVIA, como anafilaxia, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas, incluido el síndrome de Stevens-Johnson. Es estos casos, suspenda de inmediato la administración de JANUVIA, evalúe la existencia de otras posibles causas, instituya la supervisión y el tratamiento correspondientes, e inicie el tratamiento alternativo para la diabetes. (5.4, 6.2) No se han llevado a cabo estudios clínicos que establecieran pruebas concluyentes de la reducción del riesgo macrovascular con JANUVIA o cualquier otro antidiabético. (5.5) REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas informadas en 5 % de los pacientes tratados con JANUVIA y con más frecuencia que en pacientes tratados con placebo son: infección de las vías respiratorias superiores, nasofaringitis y cefalea. En los estudio de adición a una sulfonilurea y de adición a la insulina, la reacción de hipoglucemia también se informó con más frecuencia en pacientes tratados con JANUVIA en comparación con placebo. (6.1) Para informar SOSPECHA DE REACCIONES ADVERSAS, comuníquese con Merck Sharp & Dohme Corp., una subsidiaria de Merck & Co., Inc., llamando al o con la Administración de Drogas y Alimentos (Food and Drug Administration, FDA) llamando al FDA También puede visitar USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS No se ha establecido la seguridad y la eficacia de JANUVIA en niños menores de 18 años (8.4) No se han realizado estudios adecuados y bien controlados sobre la administración en embarazadas. Para informar la exposición al medicamento durante el embarazo, llame al (8.1) Consulte el punto 17 para obtener INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA PACIENTES y la Guía del Medicamento aprobada por la FDA. Revisado: 04/2012 INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: CONTENIDO* 1 INDICACIONES Y USO 1.1 Monoterapia y politerapia 1.2 Limitaciones importantes de uso 2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosis recomendadas 2.2 Pacientes con insuficiencia renal 2.3 Uso concomitante con un secretagogo de insulina (p. ej., sulfonilurea) o con insulina 3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES 4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Pancreatitis 5.2 Insuficiencia renal 5.3 Uso con medicamentos que se sabe que causan hipoglucemia 5.4 Reacciones de hipersensibilidad 5.5 Resultados macrovasculares 6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia en ensayos clínicos 6.2 Experiencia posterior a la comercialización 7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 7.1 Digoxina 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo 8.3 Madres en período de lactancia 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico 10 SOBREDOSIS 11 DESCRIPCIÓN 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción 12.2 Farmacodinámica 12.3 Farmacocinética 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, disfunción de la fertilidad 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 Monoterapia 14.2 Politerapia 16 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN 17 INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA PACIENTES 17.1 Instrucciones 17.2 Análisis de laboratorio *Las secciones o subsecciones omitidas en la información de prescripción completa no aparecen en la lista.

2 INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA 1 INDICACIONES Y USO 1.1 Monoterapia y politerapia JANUVIA está indicado como tratamiento complementario de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2. [Véase Estudios clínicos (14)]. 1.2 Limitaciones importantes de uso JANUVIA no debe administrarse a pacientes con diabetes tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética, ya que no sería eficaz en estos contextos. No se ha estudiado el medicamento JANUVIA en pacientes con antecedentes de pancreatitis. No se sabe si los pacientes con antecedentes de pancreatitis corren un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis durante el uso de JANUVIA. [Véase Advertencias y Precauciones (5.1)]. 2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosis recomendadas La dosis recomendada de JANUVIA es de 100 mg una vez al día. Puede tomar JANUVIA con o sin alimentos. JANUVIA se debe tragar entero. No se deben partir, aplastar ni masticar los comprimidos antes de tragarlos. 2.2 Pacientes con insuficiencia renal En el caso de pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CrCl] 50 ml/min, que se corresponde aproximadamente a los niveles de creatinina sérica de 1.7 mg/dl en hombres y de 1.5 mg/dl en mujeres), no se requiere ningún ajuste de la dosis para JANUVIA. En el caso de pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 30 a <50 ml/min, que se corresponde aproximadamente a los niveles de creatinina sérica de >1.7 a 3.0 mg/dl en hombres y de >1.5 a 2.5 mg/dl en mujeres), la dosis de JANUVIA es de 50 mg una vez al día. En el caso de pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl <30 ml/min, que se corresponde aproximadamente a los niveles de creatinina sérica de >3.0 mg/dl en hombres y de >2.5 mg/dl en mujeres) o con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal, la dosis de JANUVIA es de 25 mg una vez al día. JANUVIA puede administrarse sin consideración del horario de la hemodiálisis. Puesto que se necesita un ajuste de la dosis basado en la función renal, se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar la administración de JANUVIA y periódicamente en lo sucesivo. El aclaramiento de creatinina puede calcularse a partir de la creatinina sérica usando la fórmula de Cockcroft-Gault. [Véase Farmacología clínica (12.3).] Se han informado casos posteriores a la comercialización de empeoramiento de la función renal en pacientes con insuficiencia renal, a algunos de los cuales se les recetaron dosis inadecuadas de sitagliptina. 2.3 Uso concomitante con un secretagogo de insulina (p. ej., sulfonilurea) o con insulina Cuando JANUVIA se usa en combinación con un secretagogo de insulina (p. ej., sulfonilurea) o con insulina, es posible que se necesite una dosis más baja del secretagogo de insulina o de la insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia. [Véase Advertencias y Precauciones (5.3).] 3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES Los comprimidos de 100 mg son comprimidos recubiertos redondos, de color beige y tienen inscrito 277 en uno de los lados. Los comprimidos de 50 mg son comprimidos recubiertos redondos, de color beige claro y tienen inscrito 112 en uno de los lados. Los comprimidos de 25 mg son comprimidos recubiertos redondos, de color rosa y tienen inscrito 221 en uno de los lados. 4 CONTRAINDICACIONES Antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave a la sitagliptina, como anafilaxia o angioedema. [Véase Advertencias y precauciones (5.4); Reacciones adversas (6.2).] 1

3 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Pancreatitis Se han informado casos posteriores a la comercialización de pancreatitis aguda, entre ellos, pancreatitis hemorrágica o necrosante mortal y no mortal, en pacientes que tomaban JANUVIA. Después de iniciar el tratamiento con JANUVIA, se debe observar cuidadosamente a los pacientes para detectar signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha pancreatitis, se debe suspender de inmediato la administración de JANUVIA y deberá iniciarse el tratamiento adecuado. No se sabe si los pacientes con antecedentes de pancreatitis corren un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis durante el uso de JANUVIA. 5.2 Insuficiencia renal Se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento con JANUVIA y periódicamente en lo sucesivo. Se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave y en pacientes con ESRD que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal. [Véase Posología y administración (2.2); Farmacología clínica (12.3).] Se debe tener precaución para asegurar que se recete la dosis correcta de JANUVIA para pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30 a <50 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). Se han informado casos posteriores a la comercialización de empeoramiento de la función renal, incluida insuficiencia renal aguda, algunos de los cuales requirieron diálisis. Un subconjunto de estos casos informados incluye pacientes con insuficiencia renal, a algunos de los cuales se les recetaron dosis inadecuadas de sitagliptina. Se ha observado un restablecimiento de los niveles iniciales de insuficiencia renal con el tratamiento de apoyo y la interrupción de los agentes posiblemente causales. Se puede considerar el reinicio cauteloso de la administración de JANUVIA si se considera probable que otra etiología haya precipitado el empeoramiento agudo de la función renal. Los ensayos preclínicos, en dosis clínicamente relevantes, y clínicos no han encontrado que JANUVIA sea nefrotóxico. 5.3 Uso con medicamentos que se sabe que causan hipoglucemia Cuando JANUVIA se utilizó en combinación con una sulfonilurea o con insulina, medicamentos que se saben que causan hipoglucemia, la incidencia de hipoglucemia aumentó respecto a la del placebo utilizado en combinación con una sulfonilurea o con insulina. [Véase Reacciones adversas (6.1).] Por lo tanto, es posible que se necesite una dosis más baja de sulfonilurea o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia. [Véase Posología y Administración (2.3).] 5.4 Reacciones de hipersensibilidad Se informaron reacciones de hipersensibilidad graves después de la comercialización en pacientes tratados con JANUVIA, como anafilaxia, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas, incluido el síndrome de Stevens- Johnson. La aparición de estas reacciones se presentó en los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento con JANUVIA, y algunos informes se presentaron después de la primera dosis. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, interrumpa la administración de JANUVIA, evalúe otras causas posibles del evento e inicie un tratamiento alternativo para la diabetes. [Véase Reacciones adversas (6.2).] También se informaron casos de angioedema con otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). Se debe tener cuidado con los pacientes con antecedentes de angioedema con otro inhibidor de la DPP-4, porque se desconoce si tendrán predisposición al angioedema con JANUVIA. 5.5 Resultados macrovasculares No se realizaron estudios clínicos que establezcan pruebas concluyentes de la reducción del riesgo macrovascular con JANUVIA ni con ningún otro antidiabético. 6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia en ensayos clínicos Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en diversas condiciones, las tasas de reacciones adversas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. En estudios clínicos controlados en los que se evaluó JANUVIA tanto en monoterapia como en politerapia con metformina, pioglitazona o rosiglitazona y metformina, la incidencia general de reacciones adversas, hipoglucemia e interrupción del tratamiento debido a reacciones clínicas adversas fue similar a la del placebo. En combinación con glimepirida, con o sin metformina, la incidencia general de las reacciones clínicas adversas con JANUVIA fue mayor que con placebo, en parte en relación con una incidencia mayor de hipoglucemia (véase la Tabla 3); la incidencia de interrupción del fármaco debido a reacciones clínicas adversas fue similar a la del placebo. Dos estudios de monoterapia controlados con placebo, uno de 18 semanas y el otro de 24 semanas de duración, incluyeron a pacientes tratados con 100 mg de JANUVIA por día, 200 mg de JANUVIA por día, y placebo. Además se realizaron cinco estudios de politerapia de adición controlados con placebo: uno con metformina, uno con pioglitazona, uno con metformina y rosiglitazona, uno con glimepirida (con o sin metformina) y uno con insulina (con o sin metformina). En estos ensayos, los pacientes con control glucémico inadecuado que recibieron una dosis estable del tratamiento de base fueron aleatorizados para tratamiento de adición con 100 mg de JANUVIA por día o placebo. 3

4 Las reacciones adversas, excluida la hipoglucemia, informadas independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por el investigador en 5 % de los pacientes tratados con 100 mg de JANUVIA por día y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo, se muestran en la Tabla 1 de los ensayos clínicos de al menos 18 semanas de duración. Las incidencias de hipoglucemia se muestran en la Tabla 3. Tabla 1 Estudios clínicos controlados con placebo de monoterapia con JANUVIA o politerapia de adición con pioglitazona, metformina + rosiglitazona o glimepirida +/- metformina: Reacciones adversas (excluida la hipoglucemia) informadas en 5 % de pacientes y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo, independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por el investigador Número de pacientes (%) Monoterapia (18 o 24 semanas) 100 mg de JANUVIA Placebo n = 443 n = 363 Nasofaringitis 23 (5.2) 12 (3.3) Politerapia con pioglitazona (24 semanas) 100 mg de JANUVIA + pioglitazona Placebo + pioglitazona n = 175 n = 178 Infección de las vías respiratorias 11 (6.3) 6 (3.4) superiores Dolor de cabeza 9 (5.1) 7 (3.9) Politerapia con metformina + rosiglitazona (18 semanas) 100 mg de JANUVIA Placebo + metformina + metformina + rosiglitazona + rosiglitazona n = 181 n = (5.5) 5 (5.2) Infección de las vías respiratorias superiores Nasofaringitis 11 (6.1) 4 (4.1) Politerapia con glimepirida (+/- metformina) (24 semanas) 100 mg de JANUVIA + glimepirida (+/- metformina) Placebo + glimepirida (+/- metformina) n = 222 n = 219 Nasofaringitis 14 (6.3) 10 (4.6) Dolor de cabeza 13 (5.9) 5 (2.3) Población de intención de tratamiento En el estudio de 24 semanas de duración de pacientes que recibieron JANUVIA como politerapia de adición con metformina, no se informaron reacciones adversas, independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por el investigador en 5 % de los pacientes y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo. En el estudio de 24 semanas de duración de pacientes que recibieron JANUVIA como tratamiento de adición a la insulina (con o sin metformina), no se informaron reacciones adversas, independientemente de la evaluación de causalidad realizada por el investigador en 5 % de los pacientes y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo, excepto por la hipoglucemia (véase la Tabla 3). En el estudio de JANUVIA como politerapia de adición con metformina y rosiglitazona (Tabla 1), hasta la semana 54, las reacciones adversas informadas independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por el investigador en 5 % de los pacientes tratados con JANUVIA y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo, fueron las siguientes: infección de las vías respiratorias superiores (JANUVIA, 15.5 %; placebo, 6.2 %), nasofaringitis (11.0 %, 9.3 %), edema periférico (8.3 %, 5.2 %) y dolor de cabeza (5.5 %, 4.1 %). En un análisis conjunto de los dos estudios de monoterapia, el estudio de adición a la metformina y el de adición a la pioglitazona, la incidencia de reacciones adversas gastrointestinales seleccionadas en los pacientes tratados con JANUVIA fue la siguiente: dolor abdominal (100 mg de JANUVIA, 2.3 %; placebo, 2.1 %), náuseas (1.4 %, 0.6 %) y diarrea (3.0 %, 2.3 %). En un estudio adicional factorial y controlado con placebo de 24 semanas de duración sobre el tratamiento inicial con politerapia de sitagliptina y metformina, las reacciones adversas informadas (independientemente de la evaluación de causalidad realizada por el investigador) en 5 % de los pacientes se muestran en la Tabla 2. 4

5 Tabla 2 Tratamiento inicial con politerapia de sitagliptina y metformina: reacciones adversas informadas (independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por el investigador) en 5 % de los pacientes que recibieron politerapia (y en mayor número que en los pacientes que recibieron metformina sola, sitagliptina sola y placebo) Placebo 100 mg de sitagliptina (JANUVIA) una vez al día Número de pacientes (%) 500 mg o 1000 mg de metformina dos veces al día 50 mg de sitagliptina dos veces al día mg o 1000 mg de metformina dos veces al día n = 176 n = 179 n = 364 n = 372 Infección de las vías 9 (5.1) 8 (4.5) 19 (5.2) 23 (6.2) respiratorias Dolor de cabeza superiores 5 (2.8) 2 (1.1) 14 (3.8) 22 (5.9) Población de intención de tratamiento. Datos agrupados para los pacientes que recibieron las dosis más bajas y más altas de metformina. En un estudio de 24 semanas sobre el tratamiento inicial con JANUVIA en asociación con pioglitazona, no se informaron reacciones adversas (independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por el investigador) en 5 % de los pacientes y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron pioglitazona sola. No se observaron cambios significativos en los signos vitales ni en el ECG (incluido el intervalo QT corregido) en los pacientes tratados con JANUVIA. En un análisis agrupado de 19 ensayos clínicos doble ciego que incluyeron datos de 10,246 pacientes aleatorizados para recibir 100 mg de sitagliptina por día (n = 5429) o el control correspondiente (producto activo o placebo) (n = 4817), la incidencia de pancreatitis aguda fue 0.1 por cada 100 años-paciente en cada grupo (4 pacientes con un evento en 4708 años-paciente para sitagliptina, y 4 pacientes con un evento en 3942 añospaciente para el control). [Véase Advertencias y Precauciones (5.1).] Hipoglucemia En todos los estudios (n = 9), las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los informes de hipoglucemia sintomática. No fue necesaria la medición simultánea de la glucemia, si bien la mayoría de los informes (74 %) de hipoglucemia estuvieron acompañados de una medición de la glucemia 70 mg/dl. Cuando JANUVIA se administró conjuntamente con una sulfonilurea o con insulina, el porcentaje de pacientes que tuvo al menos una reacción adversa de hipoglucemia fue mayor en comparación con el grupo de placebo correspondiente (Tabla 3). Tabla 3 Incidencia y tasa de hipoglucemia en estudios clínicos controlados con placebo cuando JANUVIA se administró como tratamiento de adición a la glimepirida (con o sin metformina) o a la insulina (con o sin metformina), independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por el investigador Adición a la glimepirida (+/- metformina) (24 semanas) 100 mg de JANUVIA + glimepirida (+/- metformina) Placebo + glimepirida (+/- metformina) n = 222 n = 219 General (%) 27 (12.2) 4 (1.8) Tasa (episodios/año-paciente) Graves (%) 0 (0.0) 0 (0.0) Adición a la insulina (+/- metformina) (24 semanas) 100 mg de JANUVIA + insulina (+/- metformina) Placebo + insulina (+/- metformina) n = 322 n = 319 General (%) 50 (15.5) 25 (7.8) Tasa (episodios/año-paciente) Graves (%) 2 (0.6) 1 (0.3) Las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los informes de hipoglucemia sintomática; no fue necesario realizar mediciones simultáneas de la glucosa; población de intención de tratamiento. Sobre la base del número total de eventos (es decir, un único paciente pudo haber tenido varios eventos). Se definió a los eventos graves de hipoglucemia como aquellos que requirieron asistencia médica o mostraron un nivel inferior/la pérdida de la conciencia o convulsiones. En un análisis conjunto de los dos estudios de monoterapia, el estudio de adición a la metformina y el de adición a la pioglitazona, la incidencia general de reacciones adversas de hipoglucemia fue del 1.2 % en los pacientes tratados con 100 mg de JANUVIA y del 0.9 % en los pacientes tratados con placebo. En el estudio de JANUVIA como politerapia de adición con metformina y rosiglitazona, la incidencia general de hipoglucemia fue del 2.2 % en los pacientes que recibieron adición de JANUVIA y del 0.0 % en los pacientes que recibieron adición de placebo hasta la semana 18. Hasta la semana 54, la incidencia general de hipoglucemia fue del 5

6 3.9 % en los pacientes que recibieron la adición de JANUVIA y del 1.0 % en los pacientes que recibieron la adición de placebo. En el estudio factorial controlado con placebo de 24 semanas de duración sobre el tratamiento inicial con JANUVIA en asociación con metformina, la incidencia de hipoglucemia fue del 0.6 % en los pacientes que recibieron placebo, del 0.6 % en los pacientes que recibieron JANUVIA sola, del 0.8 % en los pacientes que recibieron metformina sola y del 1.6 % en los pacientes que recibieron JANUVIA en asociación con metformina. En el estudio de JANUVIA como tratamiento inicial con pioglitazona, un paciente que tomaba JANUVIA tuvo un episodio grave de hipoglucemia. No se informaron episodios de hipoglucemia graves en otros estudios, excepto en el que incluyó la administración conjunta con insulina. Análisis de laboratorio Entre los estudios clínicos, la incidencia de las reacciones adversas de laboratorio fue similar en los pacientes tratados con 100 mg de JANUVIA en comparación con aquellos tratados con placebo. Se observó un pequeño aumento del recuento de leucocitos debido a un incremento de los neutrófilos. El aumento del recuento de leucocitos (de aproximadamente 200 leucocitos/microlitro frente a placebo, en cuatro estudios clínicos agrupados controlados con placebo, con un recuento medio inicial de leucocitos de aproximadamente 6600 leucocitos/microlitro) no se considera de relevancia clínica. En un estudio de 12 semanas de duración que incluyó a 91 pacientes con insuficiencia renal crónica, 37 pacientes con insuficiencia renal moderada fueron aleatorizados para recibir 50 mg de JANUVIA por día, mientras que 14 pacientes con la misma magnitud de insuficiencia renal fueron aleatorizados para recibir placebo. Se observaron aumentos medios (error estándar) de la creatinina sérica en los pacientes tratados con JANUVIA (0.12 mg/dl [0.04]) y en los pacientes tratados con placebo (0.07 mg/dl [0.07]). No se conoce la importancia clínica de este aumento agregado en la creatinina sérica en relación con placebo. 6.2 Experiencia posterior a la comercialización Se identificaron reacciones adversas adicionales durante el uso posterior a la aprobación de JANUVIA como monoterapia o en asociación con otros agentes antihiperglucémicos. Ya que estas reacciones son informadas voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar confiablemente su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Reacciones de hipersensibilidad, incluidos anafilaxia, angioedema, erupción, urticaria, vasculitis cutánea y afecciones cutáneas exfoliativas, entre ellas, síndrome de Stevens-Johnson [véase Advertencia y precauciones (5.4)]; aumentos de la enzima hepática; pancreatitis aguda, incluidas pancreatitis hemorrágica o necrosante mortal y no mortal [véase Indicaciones y uso (1.2); Advertencias y precauciones (5.1)]; empeoramiento de la función renal, incluida insuficiencia renal aguda (que a veces requirió diálisis) [véase Advertencias y precauciones (5.2)]; estreñimiento; vómitos; dolor de cabeza; artralgia; mialgia; dolor de las extremidades; dolor de espalda. 7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 7.1 Digoxina Hubo un leve aumento del área bajo la curva (AUC, 11 %) y una concentración media máxima del fármaco (C máx, 18 %) de digoxina con la administración conjunta de 100 mg de sitagliptina durante 10 días. Los pacientes que reciben digoxina se deben controlar adecuadamente. No se recomienda el ajuste de la dosis de digoxina o JANUVIA. 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo Categoría B de embarazo: Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejas. Las dosis de 125 mg/kg de sitagliptina (aproximadamente 12 veces la exposición humana a la dosis máxima recomendada para seres humanos) no afectó la fertilidad ni provocó daños en el feto. Sin embargo, no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción con animales no siempre predicen la respuesta en humanos, este fármaco solo debe utilizarse durante el embarazo si es claramente necesario. Merck Sharp & Dohme Corp., una subsidiaria de Merck & Co., Inc., mantiene un registro para controlar los resultados de embarazos de mujeres expuestas a JANUVIA durante este período. Se recomienda a los proveedores de atención médica que informen de cualquier exposición prenatal a JANUVIA llamando al Registro de embarazos al La sitagliptina administrada a ratas y a conejas preñadas desde el día 6 al día 20 de gestación (organogénesis) no fue teratogénica en dosis por vía oral de hasta 250 mg/kg (ratas) y 125 mg/kg (conejas), o aproximadamente 30 y 20 veces la exposición humana a la dosis máxima recomendada para seres humanos (DMRH) de 100 mg por día en función de las comparaciones del AUC. Las dosis más elevadas aumentaron la incidencia de malformaciones en las costillas de las crías en dosis de 1000 mg/kg, o aproximadamente 100 veces la exposición humana a la DMRH. La sitagliptina administrada a las ratas hembras desde el día 6 de gestación hasta el día 21 de la lactancia redujo el peso corporal de las crías hembras y machos en dosis de 1000 mg/kg. No se observó toxicidad funcional ni conductual en las crías de ratas. La transferencia placentaria de la sitagliptina administrada a ratas preñadas fue de aproximadamente el 45 % a las 2 horas y del 80 % a las 24 horas después de la dosis. La transferencia placentaria de la sitagliptina administrada a conejas preñadas fue de aproximadamente el 66 % a las 2 horas y del 30 % a las 24 horas. 6

7 8.3 Madres en período de lactancia La sitagliptina se excreta en la leche de las ratas en lactancia en una relación de leche a plasma de 4:1. Se desconoce si la sitagliptina se excreta en la leche humana. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe actuar con precaución al administrar JANUVIA a mujeres que están amamantando. 8.4 Uso pediátrico No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de JANUVIA en pacientes pediátricos menores de 18 años. 8.5 Uso geriátrico Del número total de sujetos (n = 3884) que participaron en los estudios de seguridad y eficacia clínica previos a la aprobación de JANUVIA, 725 pacientes eran mayores de 65 años, mientras que 61 eran mayores de 75 años. Entre los sujetos mayores de 65 años y los sujetos más jóvenes no se observaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia. Si bien esta y otras experiencias clínicas informadas no identificaron diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, no se puede descartar la posibilidad de que algunas personas de edad más avanzada presenten una mayor sensibilidad. Se sabe que este fármaco es excretado en gran medida por el riñón. Dado que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de que su función renal esté disminuida, se debe tener cuidado en la selección de la dosis en estos pacientes, y puede ser útil evaluar la función renal en estos sujetos antes de iniciar la administración de la dosis y periódicamente de allí en adelante [véase Posología y administración (2.2); Farmacología clínica (12.3)]. 10 SOBREDOSIS Durante los ensayos clínicos controlados realizados en sujetos sanos, se administraron dosis únicas de hasta 800 mg de JANUVIA. Se observaron aumentos medios máximos en el QT corregido de 8.0 ms en un estudio con una dosis de 800 mg de JANUVIA, un efecto medio que no se considera clínicamente importante [véase Farmacología clínica (12.2)]. No hay experiencia con dosis por encima de 800 mg en estudios clínicos. En estudios de fase I de varias dosis, no se observaron reacciones clínicas adversas relacionadas con la dosis con JANUVIA administrado en una pauta de hasta 600 mg por día durante períodos máximos de 10 días, y 400 mg por día durante un máximo de 28 días. En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de apoyo habituales, por ejemplo, quitar el material no absorbido del tubo digestivo, emplear el control clínico (incluido un electrocardiograma) e iniciar terapia de apoyo, si el estado clínico del paciente así lo requiere. La sitagliptina es moderadamente dializable. En estudios clínicos, se eliminó aproximadamente el 13.5 % de la dosis durante una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas de duración. Se puede considerar la posibilidad de realizar una hemodiálisis más prolongada si es adecuado desde el punto de vista clínico. No se sabe si la sitagliptina es dializable mediante diálisis peritoneal. 11 DESCRIPCIÓN Los comprimidos de JANUVIA contienen fosfato de sitagliptina, un inhibidor activo por vía oral de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). El fosfato de sitagliptina monohidrato se describe químicamente como fosfato (1:1) monohidrato de 7-[(3R)-3-amino- 1-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)butil]-5,6,7,8-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina. La fórmula empírica es C 16 H 15 F 6 N 5 O H 3 PO 4 H 2 O, y el peso molecular es 523,32. La fórmula estructural es: 7

8 El fosfato de sitagliptina monohidrato es un polvo de color blanco a beige, cristalino, no higroscópico. Es soluble en agua y N,N-dimetilformamida; ligeramente soluble en metanol; muy poco soluble en etanol, acetona y acetonitrilo, e insoluble en isopropanol y acetato isopropílico. Cada comprimido recubierto de JANUVIA contiene 32.13, o mg de fosfato de sitagliptina monohidrato, que es equivalente a 25, 50 o 100 mg, respectivamente, de la base libre y los siguientes ingredientes inactivos: celulosa microcristalina, fosfato cálcico dibásico anhidro, croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio y fumarato de estearilo sódico. Además, la película que recubre el comprimido contiene los siguientes ingredientes inactivos: alcohol polivinílico, glicol de polietileno, talco, dióxido de titanio, óxido férrico rojo y óxido férrico amarillo. 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción La sitagliptina es un inhibidor de la DPP-4 que se cree que actúa en los pacientes con diabetes tipo 2 retardando la inactivación de las hormonas incretinas. JANUVIA incrementa las concentraciones de las hormonas incretinas activas, y por ende aumenta y prolonga la acción de estas hormonas. Las hormonas incretinas, incluido el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) se liberan a través del intestino durante todo el día, y los niveles aumentan en respuesta a la ingesta de alimentos. La enzima DPP-4 inactiva rápidamente estas hormonas. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que interviene en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando las concentraciones de glucemia son normales o elevadas, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y la liberación de la insulina de las células beta pancreáticas a través de vías de señalización intracelulares en las que interviene el monofosfato de adenosina (AMP) cíclico. El GLP-1 además reduce la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas, lo que reduce la producción de glucosa hepática. Al aumentar y prolongar los niveles de incretinas activas, JANUVIA incrementa la liberación de insulina y disminuye los niveles de glucagón en la circulación de una manera dependiente de la glucosa. La sitagliptina demuestra selectividad para la DPP-4 y no inhibe la actividad in vitro de la DPP-8 y la DPP-9 en concentraciones que se aproximan a las de dosis terapéuticas Farmacodinámica Generales En pacientes con diabetes tipo 2, la administración de JANUVIA provocó la inhibición de la actividad de la enzima DPP-4 durante un período de 24 horas. Después de una carga de glucosa por vía oral o de una comida, esta inhibición de la DPP-4 ocasionó un aumento doble o triple de los niveles de circulación del GLP-1 y el GIP activos, una disminución de las concentraciones de glucagón y una mayor capacidad de respuesta de la liberación de insulina a la glucosa. Esto generó concentraciones más altas del péptido C y de insulina. El aumento de insulina con la reducción del glucagón se asoció con concentraciones de glucosa en ayunas más bajas y una menor oscilación glucémica tras una carga de glucosa por vía oral o la ingesta de alimentos. En un estudio de dos días realizado en sujetos sanos, la sitagliptina sola aumentó las concentraciones de GLP-1 activo, mientras que la metformina sola incrementó las concentraciones de GLP-1 activo y total en grados similares. La administración conjunta de sitagliptina y metformina tuvo un efecto acumulativo en las concentraciones de GLP-1 activo. La sitagliptina, a diferencia de la metformina, aumentó las concentraciones de GIP activo. No está claro de qué forma se relacionan estos hallazgos con los cambios en el control glucémico en los pacientes con diabetes tipo 2. En estudios realizados con sujetos sanos, JANUVIA no redujo la glucemia ni provocó hipoglucemia. Electrofisiología cardíaca En un estudio aleatorizado, cruzado, controlado con placebo, 79 sujetos sanos recibieron una dosis oral única de 100 mg de JANUVIA, 800 mg de JANUVIA (8 veces la dosis recomendada) y placebo. Con la dosis recomendada de 100 mg, no se observó efecto alguno en el intervalo QTc obtenido en la concentración plasmática máxima ni en ningún otro momento durante el estudio. Después de la dosis de 800 mg, el aumento máximo en el cambio medio corregido con placebo en el QTc respecto del valor inicial se observó a las 3 horas posteriores a la administración y fue de 8.0 ms. Este aumento no se consideró clínicamente significativo. Con la dosis de 800 mg, las concentraciones plasmáticas máximas de sitagliptina fueron aproximadamente 11 veces más altas que las concentraciones máximas alcanzadas después de la dosis de 100 mg. En los pacientes con diabetes tipo 2 a quienes se les administraron 100 mg de JANUVIA (n = 81) o 200 mg de JANUVIA (n = 63) por día, no hubo cambios significativos en el intervalo QTc según los datos del ECG obtenidos en el momento de la concentración plasmática máxima prevista. 8

9 12.3 Farmacocinética La farmacocinética de la sitagliptina se ha descrito ampliamente en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. Tras la administración oral de una dosis de 100 mg a sujetos sanos, la sitagliptina fue absorbida rápidamente, y las concentraciones plasmáticas máximas (media de T máx) ocurrieron de 1 a 4 horas después de la dosis. El AUC de la sitagliptina en plasma aumentó de un modo proporcional a la dosis. Después de la administración oral de una dosis de 100 mg a voluntarios sanos, la media del AUC de la sitagliptina en plasma fue 8.52 M h, la C máx fue 950 nm y la semivida terminal aparente (t 1/2 ) fue 12.4 horas. El AUC de la sitagliptina en plasma aumentó aproximadamente el 14 % tras una dosis de 100 mg en equilibrio dinámico, en comparación con la primera dosis. Los coeficientes de variación intraindividuales e interindividuales del AUC de la sitagliptina fueron pequeños (5.8 % y 15.1 %). La farmacocinética de la sitagliptina fue generalmente similar en los sujetos sanos y los pacientes con diabetes tipo 2. Absorción La biodisponibilidad absoluta de la sitagliptina es aproximadamente del 87 %. Debido a que la administración conjunta de una comida con alto contenido graso con JANUVIA no tuvo ningún efecto en la farmacocinética, JANUVIA se puede administrar con o sin alimentos. Distribución El volumen medio de distribución en equilibrio dinámico después de la administración a sujetos sanos de una dosis única intravenosa de 100 mg de sitagliptina es de aproximadamente 198 litros. Es baja la fracción de sitagliptina que se une de manera reversible a proteínas plasmáticas (38 %). Metabolismo Aproximadamente el 79 % de la sitagliptina se elimina sin cambios a través de la orina, y el metabolismo constituye una vía menor de eliminación. Después de la administración de una dosis por vía oral de sitagliptina [ 14 C], aproximadamente el 16 % de la radiactividad se eliminó como metabolitos de sitagliptina. Se detectaron seis metabolitos en pequeñas cantidades y no se espera que estos contribuyan a la actividad inhibitoria de la sitagliptina sobre la DPP-4 en plasma. Los estudios in vitro indicaron que la principal enzima responsable del metabolismo limitado de la sitagliptina fue la CYP3A4, con colaboración de la CYP2C8. Excreción Después de la administración por vía oral de una dosis de sitagliptina [ 14 C] a sujetos sanos, aproximadamente el 100 % de la radiactividad administrada se eliminó en las heces (13 %) o la orina (87 %) durante la semana posterior a la administración. La semivida terminal aparente t 1/2 después de la administración por vía oral de una dosis de 100 mg de sitagliptina fue de aproximadamente 12.4 horas y la depuración renal fue de unos 350 ml/min. La sitagliptina se elimina principalmente por vía renal e incluye la secreción tubular activa. La sitagliptina es un sustrato del transportador de aniones orgánicos humano 3 (hoat-3), que puede intervenir en la eliminación renal de la sitagliptina. No se ha establecido la importancia clínica del hoat-3 en el transporte de la sitagliptina. Además, la sitagliptina es un sustrato de la glicoproteína P, que también puede intervenir en la mediación de la eliminación renal de la sitagliptina. Sin embargo, la ciclosporina, un inhibidor de la glicoproteína P, no redujo la depuración renal de la sitagliptina. Poblaciones especiales Insuficiencia renal Se realizó un estudio de etiqueta abierta de dosis única para evaluar la farmacocinética de JANUVIA (dosis de 50 mg) en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal crónica en comparación con sujetos de control sanos normales. El estudio incluyó a pacientes con insuficiencia renal clasificada según el aclaramiento de creatinina en leve (50 a <80 ml/min), moderada (30 a <50 ml/min) y grave (<30 ml/min), así como pacientes con ESRD en hemodiálisis. Además, se evaluaron los efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética de la sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal leve o moderada usando análisis farmacocinéticos poblacionales. Se midió el aclaramiento de creatinina mediante mediciones del aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas o se calculó a partir de la creatinina sérica según la fórmula de Cockcroft-Gault: CrCl = [140 - edad (años)] x peso (kg) {x 0.85 para pacientes de sexo femenino} [72 x creatinina sérica (mg/dl)] 9

10 Se observó un aumento aproximado de 1.1 a 1.6 veces en el AUC de la sitagliptina en plasma en los pacientes con insuficiencia renal leve en comparación con los sujetos de control sanos normales. Dado que los aumentos de esta magnitud no tienen relevancia clínica, no es necesario ajustar las dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve. Los niveles de la sitagliptina en plasma aumentaron aproximadamente el doble en los pacientes con insuficiencia renal moderada y el cuádruple en los pacientes con insuficiencia renal grave, incluidos los pacientes con ESRD en hemodiálisis. La sitagliptina fue moderadamente eliminada por hemodiálisis (13.5 % durante una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas que se inició 4 horas después de la administración de la dosis). Para alcanzar concentraciones plasmáticas de sitagliptina similares a las de los pacientes con función renal normal, se recomienda administrar dosis más bajas a los pacientes con insuficiencia renal moderada y grave, así como en los pacientes con ESRD que requieren hemodiálisis. [Véase Posología y Administración (2.2).] Insuficiencia hepática En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh entre 7 y 9), la media del AUC y la C máx de la sitagliptina aumentaron aproximadamente el 21 % y el 13 %, respectivamente, en comparación con los sujetos de control sanos de características similares después de la administración de una dosis única de 100 mg de JANUVIA. Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas. No es necesario ajustar la dosis para los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No existe experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh >9). Índice de masa corporal (IMC) No es necesario ajustar la dosis según el IMC. El índice de masa corporal no tuvo un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la sitagliptina de acuerdo con un análisis combinado de los datos de farmacocinética de fase I y un análisis farmacocinético poblacional de los datos de fase I y de fase II. Sexo No es necesario ajustar la dosis según el sexo. El sexo no tuvo un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la sitagliptina de acuerdo con un análisis combinado de los datos de farmacocinética de fase I y un análisis farmacocinético poblacional de los datos de fase I y de fase II. Pacientes geriátricos No es necesario ajustar la dosis según la edad únicamente. Según un análisis farmacocinético poblacional, cuando se tienen en cuenta los efectos de la edad en la función renal, la edad por sí sola no tuvo un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de la sitagliptina. Los sujetos de edad avanzada (65 a 80 años) tuvieron concentraciones de sitagliptina en plasma aproximadamente un 19 % mayores en comparación a las observadas en sujetos más jóvenes. Pacientes pediátricos No se han realizado estudios que caractericen la farmacocinética de la sitagliptina en pacientes pediátricos. Raza No es necesario ajustar la dosis según la raza. La raza no tuvo un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la sitagliptina de acuerdo con un análisis combinado de los datos farmacocinéticos disponibles, que incluyó sujetos de raza blanca, hispana, negra, asiática y otros grupos raciales. Interacciones farmacológicas Evaluación in vitro de las interacciones farmacológicas La sitagliptina no es un inhibidor de las isoenzimas del citocromo CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, ni tampoco es un inductor de CYP3A4. La sitagliptina es un sustrato de la glicoproteína P, pero no inhibe el transporte de la digoxina mediado por la glicoproteína P. Según estos resultados, se considera poco probable que la sitagliptina cause interacciones con otros fármacos que utilizan estas vías. La sitagliptina no se une extensamente a las proteínas plasmáticas. Por lo tanto, es muy baja la propensión de la sitagliptina a participar en interacciones farmacológicas clínicamente significativas mediadas por el desplazamiento del sitio de unión a las proteínas plasmáticas. Evaluación in vivo de las interacciones farmacológicas Efectos de la sitagliptina en otros fármacos En estudios clínicos, tal como se describe a continuación, la sitagliptina no alteró de manera significativa la farmacocinética de la metformina, la gliburida, la simvastatina, la rosiglitazona, la warfarina ni los anticonceptivos orales, lo cual proporcionó evidencia in vivo de una baja propensión a causar interacciones farmacológicas con sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 y el transportador de cationes orgánicos (OCT). Digoxina: La sitagliptina tuvo un efecto mínimo en la farmacocinética de la digoxina. Después de la administración de 0.25 mg de digoxina de manera concomitante con 100 mg de JANUVIA por día durante 10 días, el AUC en plasma de la digoxina aumentó el 11 %, y la C máx plasmática, el 18 %. 10

11 Metformina: La administración conjunta de dosis múltiples de sitagliptina con metformina, un sustrato de OCT, dos veces al día no alteró de manera significativa la farmacocinética de la metformina en los pacientes con diabetes tipo 2. Por lo tanto, la sitagliptina no es un inhibidor del transporte mediado por el OCT. Sulfonilureas: La farmacocinética de la gliburida, un sustrato de CYP2C9, en dosis únicas no se alteró significativamente en los sujetos que recibieron dosis múltiples de sitagliptina. No se prevén interacciones clínicamente significativas con otras sulfonilureas (p. ej., glipizida, tolbutamida y glimepirida) que, al igual que la gliburida, se eliminan principalmente por la CYP2C9. Simvastatina: La farmacocinética de la simvastatina, un sustrato de CYP3A4, en dosis única no se alteró significativamente en los sujetos que recibieron dosis múltiples diarias de sitagliptina. Por lo tanto, la sitagliptina no es un inhibidor del metabolismo mediado por CYP3A4. Tiazolidinedionas: La farmacocinética de la rosiglitazona en dosis única no se alteró significativamente en los sujetos que recibieron dosis múltiples diarias de sitagliptina, lo que indica que JANUVIA no es un inhibidor del metabolismo mediado por CYP2C8. Warfarina: Las dosis múltiples diarias de sitagliptina no alteraron de manera significativa la farmacocinética, según se evaluó por la medición de los enantiómeros de la warfarina S(-) o R(+), ni la farmacodinámica (según se evaluó por la medición del tiempo de protrombina INR) de una única dosis de warfarina. Dado que la warfarina S(-) es metabolizada principalmente por CYP2C9, estos datos también respaldan la conclusión de que la sitagliptina no es un inhibidor de CYP2C9. Anticonceptivos orales: La administración conjunta con sitagliptina no alteró significativamente el equilibrio dinámico de la farmacocinética de la noretindrona ni el etinilestradiol. Efectos de otros fármacos en la sitagliptina Los datos clínicos descritos a continuación sugieren que la sitagliptina no es propensa a interacciones clínicamente significativas con la administración conjunta de medicamentos. Metformina: La administración conjunta de dosis múltiples de metformina con sitagliptina dos veces al día no alteró de manera significativa la farmacocinética de la sitagliptina en los pacientes con diabetes tipo 2. Ciclosporina: Se realizó un estudio para evaluar el efecto de la ciclosporina, un potente inhibidor de la glicoproteína P, en la farmacocinética de la sitagliptina. La administración conjunta de una dosis oral única de 100 mg de JANUVIA y una dosis oral única de 600 mg de ciclosporina aumentó el AUC y la C máx de la sitagliptina aproximadamente un 29 % y un 68 %, respectivamente. No se consideró que estos pequeños cambios en la farmacocinética de la sitagliptina fueran clínicamente significativos. La depuración renal de la sitagliptina tampoco mostró alteraciones significativas. Por consiguiente, no se prevé que haya alteraciones significativas con otros inhibidores de la glicoproteína P. 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogenia, mutagenia y deterioro de la fertilidad Se realizó un estudio de dos años de duración sobre la carcinogenicidad en ratas macho y hembra que recibieron dosis diarias de sitagliptina por vía oral de 50, 150 y 500 mg/kg. Se observó una mayor incidencia de adenoma y carcinoma hepáticos combinados en los machos y las hembras, y de carcinoma hepático en las hembras con la dosis de 500 mg/kg. Esta dosis produce exposiciones aproximadamente 60 veces superiores a la exposición humana en la dosis máxima diaria recomendada para seres humanos (DMRH) adultos de 100 mg por día, según las comparaciones del AUC. No se observaron tumores hepáticos con la dosis de 150 mg/kg, aproximadamente 20 veces superior a la exposición humana según la DMRH. Se realizó un estudio de dos años de duración sobre la carcinogenicidad en ratones macho y hembra que recibieron dosis diarias de sitagliptina por vía oral de 50, 125, 250 y 500 mg/kg. No hubo aumentos en la incidencia de tumores en ningún órgano con dosis de hasta 500 mg/kg, aproximadamente 70 veces más que la exposición humana según la DMRH. La sitagliptina no fue mutagénica ni clastogénica con o sin activación metabólica en el ensayo Ames de mutagenia bacteriana, en un ensayo de aberraciones cromosómicas de ovario de hámster chino (CHO), un ensayo citogenético in vitro en CHO, un ensayo in vitro de elución alcalina del ADN de hepatocitos de ratas y un ensayo in vivo de micronúcleos. En estudios de fertilidad realizados en ratas a las que se les administraron dosis por sonda nasogástrica de 125, 250 y 1000 mg/kg, los machos fueron tratados durante 4 semanas antes del apareamiento, durante el apareamiento y hasta la finalización programada (aproximadamente un total de 8 semanas), y las hembras fueron tratadas 2 semanas antes del apareamiento y hasta el día 7 de gestación. No se observó ningún efecto adverso en la fertilidad con la dosis de 125 mg/kg (aproximadamente 12 veces más que la exposición humana según la DMRH de 100 mg por día, de acuerdo con las comparaciones del AUC). Con dosis más altas, se observó en las hembras un aumento de las reabsorciones no relacionado con la dosis (aproximadamente 25 y 100 veces más que la exposición humana según la DMRH, de acuerdo con las comparaciones del AUC). 14 ESTUDIOS CLÍNICOS Participaron aproximadamente 5200 pacientes con diabetes tipo 2 que fueron aleatorizados en nueve estudios de seguridad y eficacia clínica, doble ciego y controlados con placebo que se realizaron para evaluar los efectos de la sitagliptina en el control glucémico. En un análisis conjunto de siete de estos estudios, la distribución étnica/racial fue 11