Tabletas de JANUMET (sitagliptina/clorhidrato de metformina) Aprobación inicial en Estados Unidos: 2007

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1 ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN FARMACOLÓGICA Estos aspectos destacados no incluyen toda la información necesaria para utilizar JANUMET de manera segura y eficaz. Consulte la información farmacológica completa de JANUMET. Tabletas de JANUMET (sitagliptina/clorhidrato de metformina) Aprobación inicial en Estados Unidos: 2007 ADVERTENCIA: LACTOACIDOSIS Consulte la información farmacológica completa para conocer todos los datos del recuadro de advertencia. La lactoacidosis puede ocurrir por la acumulación de metformina. El riesgo aumenta con determinadas enfermedades como septicemia, deshidratación, consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, disfunción renal e insuficiencia cardíaca congestiva aguda. (5.1) Entre los síntomas se incluyen malestar, mialgias, disnea, aumento de somnolencia y malestar abdominal inespecífico. Las irregularidades en los resultados de los análisis de laboratorio incluyen ph bajo, aumento del desequilibrio aniónico y concentración elevada de lactato en sangre. (5.1) Si se sospecha acidosis, se debe suspender el tratamiento con JANUMET y hospitalizar al paciente de inmediato. (5.1) CAMBIOS PRINCIPALES RECIENTES --- Advertencias y precauciones Evaluación de la función renal (5.4) 04/ INDICACIONES Y USO JANUMET es un producto que combina un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) y biguanida, y está indicado como complemento de la dieta y la práctica de ejercicios, para mejorar el control de la glucemia en adultos con diabetes mellitus tipo 2 cuando el tratamiento con sitagliptina y metformina resulta apropiado. (1) Limitaciones importantes de uso: JANUMET no se debe usar en pacientes con diabetes tipo 1 ni en el tratamiento de la cetoacidosis diabética. (1) No se ha estudiado JANUMET en pacientes con antecedentes de pancreatitis. (1, 5.2) POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN ---- Se debe personalizar la dosis inicial de JANUMET según el régimen actual del paciente. (2.1) Se puede ajustar la dosis según la eficacia y tolerabilidad, siempre que no se exceda la dosis máxima diaria recomendada de 100 mg de sitagliptina y 2000 mg de metformina. (2.1) JANUMET se debe administrar dos veces al día con las comidas, aumentando la dosis gradualmente para reducir los efectos secundarios gastrointestinales derivados de la metformina. (2.1) FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES Tabletas: 50 mg de sitagliptina/500 mg de clorhidrato de metformina y 50 mg de sitagliptina/1000 mg de clorhidrato de metformina (3) CONTRAINDICACIONES Disfunción renal, p. ej., creatinina sérica 1,5 mg/dl [en hombres], 1,4 mg/dl [en mujeres] o eliminación anormal de la creatinina. (4, 5.1, 5.4) Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética, con o sin coma. (4, 5.1) Antecedentes de una reacción grave de hipersensibilidad a JANUMET o a la sitagliptina (uno de los componentes de JANUMET), como anafilaxis o angioedema. (5.14, 6.2) Suspenda la administración de JANUMET de forma temporal en los pacientes que se someten a estudios radiológicos que incluyen la administración intravascular de materiales de contraste yodados. (4, 5.1, 5.11) ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES- --- No use JANUMET en pacientes con enfermedades hepáticas. (5.1, 5.3) Se han presentado informes posteriores a la comercialización acerca de casos de insuficiencia renal aguda, algunos de los cuales necesitaron diálisis. Antes de iniciar el tratamiento con JANUMET y al menos una vez por año a partir de ese momento, se debe evaluar la función renal para verificar que sea normal. (4, 5.1, 5.4, 5.10, 6.2) Se han presentado informes posteriores a la comercialización de casos de pancreatitis aguda, incluida pancreatitis hemorrágica o necrosante mortal y no mortal. Si se sospecha pancreatitis, suspenda la administración de JANUMET de inmediato. (5.2) Se deben medir los parámetros hematológicos anualmente. (5.5, 6.1) Se debe advertir a los pacientes sobre el consumo excesivo de alcohol. (5.1, 5.6) Es posible que sea necesario suspender la administración de JANUMET y administrar insulina de forma temporal durante períodos de estrés e ingesta reducida de líquido y alimentos, que pueden presentarse con la fiebre, un trauma, una infección o una cirugía. (5.7, 5.8, 5.12, 5.13) Se debe evaluar de inmediato a los pacientes ya controlados durante el uso de JANUMET que presenten irregularidades en los resultados de los análisis de laboratorio o enfermedades clínicas en busca de evidencia de cetoacidosis o lactoacidosis (5.1, 5.8, 5.12, 5.13) Si se usa en combinación con un secretagogo de insulina (p. ej., sulfonilurea) o con insulina, es posible que se requiera una dosis inferior del secretagogo de insulina o de la insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia. (2.1, 5.9)

2 Se han presentado informes posteriores a la comercialización sobre reacciones alérgicas graves y de hipersensibilidad en pacientes tratados con sitagliptina (uno de los componentes de JANUMET), como anafilaxia, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas, incluido el síndrome de Stevens-Johnson. En esos casos, se debe suspender de inmediato la administración de JANUMET, evaluar otras posibles causas, iniciar el control y el tratamiento correspondientes e iniciar un tratamiento alternativo para la diabetes. (5.14, 6.2) No existen estudios clínicos que establezcan evidencia concluyente de que JANUMET u otro medicamento antidiabético reduzcan el riesgo macrovascular. (5.15) REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas más frecuentes informadas en el 5 % de los pacientes que iniciaron simultáneamente el tratamiento con sitagliptina y metformina, y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo, fueron diarrea, infección de las vías respiratorias superiores y cefalea. (6.1) Las reacciones adversas más frecuentes informadas en el 5 % de los pacientes tratados con sitagliptina en combinación con sulfonilurea y metformina, y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo en combinación con sulfonilurea y metformina, fueron hipoglucemia y cefalea. (6.1) La hipoglucemia fue la única reacción adversa informada en el 5 % de los pacientes tratados con sitagliptina en combinación con sulfonilurea y metformina, y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo en combinación con sulfonilurea y metformina. (6.1) La nasofaringitis fue la única reacción adversa informada en 5 % de los pacientes tratados con sitagliptina en monoterapia y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo. (6.1) Las reacciones adversas más frecuentes ( 5 %) causadas al inicio del tratamiento con metformina son diarrea, náuseas/vómitos, flatulencia, malestar abdominal, indigestión, astenia y cefalea. (6.1) Para notificar SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, llame a Merck Sharp & Dohme Corp., una subsidiaria de Merck & Co., Inc., al o a la Administración de Drogas y Alimentos (Food and Drug Administration, FDA) al FDA-1088, o mediante INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS --- Fármacos catiónicos eliminados por secreción tubular renal: utilizar con precaución. (5.10, 7.1) USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS- -- No se han establecido aún la seguridad ni la eficacia de JANUMET en menores de 18 años. (8.4) No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en embarazadas. Para informar la exposición al fármaco durante el embarazo, llame al (8.1) Consulte la sección 17 para conocer la INFORMACIÓN SOBRE ASESORAMIENTO DE LOS PACIENTES y la Guía de medicación aprobada por la FDA. ltima revisión: 04/2011 INFORMACIÓN FARMACOLÓGICA COMPLETA: CONTENIDO* ADVERTENCIA: LACTOACIDOSIS 1 INDICACIONES Y USO 2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosis recomendadas 3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES 4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Lactoacidosis 5.2 Pancreatitis 5.3 Disfunción hepática 5.4 Evaluación de la función renal 5.5 Niveles de vitamina B Consumo de alcohol 5.7 Procedimientos quirúrgicos 5.8 Cambio del estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada 5.9 Uso con medicamentos que se sabe que causan hipoglucemia 5.10 Medicamentos concomitantes que afectan la función renal o la disposición (distribución, metabolismo y eliminación) de la metformina 5.11 Estudios radiológicos con administración intravascular de materiales de contraste yodados 5.12 Estados hipóxicos 5.13 Pérdida de control de la glucemia 5.14 Reacciones de hipersensibilidad 5.15 Resultados macrovasculares 6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia en estudios clínicos 6.2 Experiencia posterior a la comercialización

3 7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 7.1 Fármacos catiónicos 7.2 Digoxina 7.3 Gliburida 7.4 Furosemida 7.5 Nifedipina 7.6 Uso de la metformina con otros fármacos 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazadas 8.3 Madres lactantes 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico 10 SOBREDOSIS 11 DESCRIPCIÓN 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción 12.2 Farmacodinámica 12.3 Farmacocinética 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis y trastorno de la fertilidad 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 16 PRESENTACIÓN, ALMACENAMIENTO Y MANEJO 17 INFORMACIÓN SOBRE ASESORAMIENTO DE LOS PACIENTES 17.1 Instrucciones 17.2 Análisis de laboratorio *No se mencionan las secciones ni las subsecciones omitidas de la información farmacológica completa. INFORMACIÓN FARMACOLÓGICA COMPLETA ADVERTENCIA: LACTOACIDOSIS La lactoacidosis es una complicación rara, pero grave, que puede presentarse debido a la acumulación de metformina. El riesgo aumenta con determinadas enfermedades como septicemia, deshidratación, consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, disfunción renal e insuficiencia cardíaca congestiva aguda. La aparición suele ser sutil, y solo la acompañan síntomas inespecíficos, como malestar, mialgias, disnea, aumento de la somnolencia y dolor abdominal inespecífico. Las irregularidades en los resultados de los análisis de laboratorio incluyen ph bajo, aumento del desequilibrio aniónico y concentración elevada de lactato en sangre. Si se sospecha acidosis, se debe suspender el tratamiento con JANUMET 1 y hospitalizar al paciente de inmediato. [Consulte Advertencias y precauciones (5.1)]. 1 INDICACIONES Y USO JANUMET está indicado como complemento de la dieta y la práctica de ejercicios, para mejorar el control de la glucemia en adultos con diabetes mellitus tipo 2 cuando el tratamiento con sitagliptina y metformina resulta apropiado. [Consulte Estudios clínicos (14)]. Limitaciones importantes de uso JANUMET no se debe usar en pacientes con diabetes tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética, ya que no sería eficaz en estos casos. No se ha estudiado JANUMET en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis corren un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis si toman JANUMET. [Consulte Advertencias y precauciones (5.2)]. 2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosis recomendadas Las dosis de JANUMET se deben personalizar de acuerdo con el régimen actual del paciente, la eficacia y la tolerabilidad, sin exceder la dosis máxima diaria recomendada de 100 mg de sitagliptina y 2000 mg de metformina. El tratamiento combinado inicial o el tratamiento combinado de mantenimiento se debe personalizar y dejar a criterio del profesional de la salud. JANUMET en general se debe administrar dos veces al día con las comidas, aumentando la dosis gradualmente para reducir los efectos secundarios gastrointestinales derivados de la metformina. La dosis inicial de JANUMET se debe establecer según el régimen actual del paciente. JANUMET se debe administrar dos veces al día con las comidas. Están disponibles las siguientes dosis: 50 mg de sitagliptina/500 mg de clorhidrato de metformina. 50 mg de sitagliptina/1000 mg de clorhidrato de metformina. En el caso de pacientes que no están en tratamiento con metformina, la dosis inicial recomendada es 50 mg de sitagliptina/500 mg de metformina dos veces al día, aumentando la dosis gradualmente para reducir los efectos secundarios gastrointestinales derivados de la metformina. En el caso de los pacientes en tratamiento con metformina, la dosis inicial debe ser 50 mg de sitagliptina dos veces al día (una dosis diaria total de 100 mg) habiendo tomado ya la dosis de metformina. En el caso de los pacientes que toman 850 mg de metformina dos veces al día, la dosis inicial recomendada de JANUMET es 50 mg de sitagliptina/1000 mg de metformina dos veces al día.

4 Pacientes tratados con insulina o un secretagogo de insulina La coadministración de JANUMET con un secretagogo de insulina (p. ej., sulfonilurea) o con insulina puede requerir una dosis inferior del secretagogo de insulina o de la insulina para reducir el riesgo de desarrollar hipoglucemia [consulte Advertencias y precauciones (5.9)]. No se realizaron estudios que examinen específicamente la seguridad y la eficacia de JANUMET en pacientes que anteriormente hayan sido tratados con otros agentes antihiperglucémicos orales y que hayan cambiado a JANUMET. Cualquier cambio en el tratamiento de la diabetes tipo 2 se debe realizar con cuidado y con la supervisión adecuada, ya que puede alterarse el control glucémico. 3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES Las tabletas de 50 mg/500 mg son de color rosa claro, tienen forma de cápsula, están recubiertas y llevan impreso 575 en bajo relieve en uno de los lados. Las tabletas de 50 mg/1000 mg son de color rojo, tienen forma de cápsula, están recubiertas y llevan impreso 577 en bajo relieve en uno de los lados. 4 CONTRAINDICACIONES JANUMET (sitagliptina/clorhidrato de metformina) está contraindicado en pacientes con: Enfermedades renales o disfunción renal; por ejemplo, según lo sugieran los niveles de creatinina sérica de 1,5 mg/dl [en hombres] y 1,4 mg/ dl [en mujeres] o la eliminación de creatinina anormal que también puede originarse por enfermedades como colapso cardiovascular (shock), infarto de miocardio agudo y septicemia [consulte Advertencias y precauciones (5.1)]. Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética, con o sin coma. Antecedentes de una reacción grave de hipersensibilidad a JANUMET o a la sitagliptina (uno de los componentes de JANUMET), como anafilaxis o angioedema. [Consulte Advertencias y precauciones (5.14); Reacciones adversas (6.2)]. Se debe suspender el uso de JANUMET de forma temporal en pacientes que se sometan a estudios radiológicos que incluyen la administración intravascular de materiales de contraste yodados, porque el uso de estos productos puede derivar en una alteración aguda de la función renal [consulte Advertencias y precauciones (5.11)]. 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Lactoacidosis La lactoacidosis es una complicación metabólica rara, pero grave, que puede presentarse debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con JANUMET; cuando se presenta, es mortal en aproximadamente el 50 % de los casos. La lactoacidosis también puede presentar junto con varios trastornos fisiopatológicos, entre ellas, la diabetes mellitus, y siempre que haya hipoperfusión tisular e hipoxemia significativas. La lactoacidosis se caracteriza por niveles elevados de lactato en sangre (>5 mmol/l), ph bajo en sangre, alteraciones de los electrolitos con un aumento del desequilibrio aniónico y una relación elevada de lactato-piruvato. Cuando la metformina se considera la causa de la lactoacidosis, generalmente se observan niveles de metformina en plasma >5 μg/ml. La incidencia informada de lactoacidosis en pacientes que reciben clorhidrato de metformina es muy baja (aproximadamente 0,03 casos por 1000 años-paciente y aproximadamente 0,015 casos mortales por 1000 años-paciente). En más de años-paciente de exposición a la metformina en estudios clínicos, no se informaron casos de lactoacidosis. Los casos informados se produjeron principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluidas las enfermedades renales intrínsecas e hipoperfusión renal, generalmente en el contexto de múltiples problemas médicos o quirúrgicos concomitantes y múltiples medicamentos concomitantes. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieren tratamiento farmacológico, en especial aquellos con insuficiencia cardíaca congestiva inestable o aguda que están en riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, corren un mayor riesgo de desarrollar lactoacidosis. El riesgo de lactoacidosis aumenta con el grado de disfunción renal y con la edad del paciente. Por lo tanto, el riesgo de lactoacidosis se puede disminuir considerablemente mediante un control periódico de la función renal en pacientes que toman metformina y mediante el uso de la dosis mínima eficaz de metformina. En especial, el tratamiento de pacientes de edad avanzada debe ir acompañado de un control riguroso de la función renal. No se debe iniciar el tratamiento con metformina en pacientes de 80 años, a menos que la medición de eliminación de la creatinina demuestre que la función renal no está reducida, ya que estos pacientes son más propensos a desarrollar lactoacidosis. Además, se debe suspender de inmediato la administración de metformina ante la presencia de cualquier enfermedad asociada con hipoxemia, deshidratación o septicemia. La disfunción hepática puede limitar considerablemente la capacidad para eliminar el lactato, por eso generalmente la metformina se debe evitar en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedades hepáticas. Se debe advertir a los pacientes acerca del consumo excesivo de alcohol, ya sea agudo o crónico, durante el tratamiento con metformina, puesto que el alcohol potencia los efectos del clorhidrato de metformina en el metabolismo del lactato. Además, se debe suspender la administración de metformina de forma temporal antes de cualquier estudio intravascular por radiocontraste y de cualquier procedimiento quirúrgico [consulte Advertencia y precauciones (5.4, 5.6, 5.7, 5.11)]. La aparición de la lactoacidosis suele ser sutil y solo la acompañan síntomas inespecíficos, como malestar, mialgias, disnea, aumento de la somnolencia y dolor abdominal inespecífico. Pueden presentarse casos asociados de hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes cuando la acidosis sea más marcada. El paciente y su médico deben tener presente la posible importancia de esos síntomas, y se debe indicar al paciente que informe de inmediato al médico ante cualquier aparición [consulte Advertencias y precauciones (5.12)]. La administración de metformina se debe suspender hasta aclarar la situación. Puede ser útil controlar los niveles de electrolitos séricos, las cetonas, la glucemia y, si está indicado, el ph en sangre, el lactato e incluso la concentración de metformina en sangre. Una vez que el paciente esté estabilizado con cualquier nivel de dosis de metformina, es poco probable que los síntomas gastrointestinales (que son frecuentes durante el inicio del tratamiento) estén relacionados con el fármaco. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales puede deberse a la lactoacidosis o a otra enfermedad grave. Las concentraciones de lactato en plasma venoso en ayunas mayores que el límite superior normal pero inferiores a los 5 mmol/l en pacientes que reciben metformina no indican necesariamente una inminente lactoacidosis, sino que se pueden deber a otros mecanismos, como la obesidad o la diabetes mal controlada, la actividad física intensa o problemas técnicos en la manipulación de las muestras [consulte Advertencias y precauciones (5.8, 5.13)].

5 Se debe sospechar lactoacidosis en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica pero sin signos de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia). La lactoacidosis es una emergencia médica que se debe tratar en un hospital. Si un paciente que toma metformina tiene lactoacidosis, se debe suspender la administración del fármaco de inmediato y se deben tomar medidas generales de apoyo. Como el clorhidrato de metformina se puede eliminar mediante diálisis (con una eliminación de hasta 170 ml/min en condiciones hemodinámicas adecuadas), se recomienda administrar hemodiálisis de inmediato para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. En muchos casos, este tratamiento corrige rápidamente los síntomas y acelera la recuperación [consulte Contraindicaciones (4); Advertencias y precauciones (5.6, 5.7, 5.10, 5.11, 5.12)]. 5.2 Pancreatitis Se han presentado informes posteriores a la comercialización de casos de pancreatitis aguda, incluida pancreatitis hemorrágica o necrosante mortal y no mortal, en pacientes que tomaban JANUMET. Luego de comenzar un tratamiento con JANUMET, se debe observar detenidamente si los pacientes presentan signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha una pancreatitis, se debe suspender JANUMET inmediatamente y tomar las medidas de control apropiadas. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis corren un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis si toman JANUMET. 5.3 Disfunción hepática Debido a que la disfunción hepática se ha asociado con algunos casos de lactoacidosis, se debe evitar la administración de JANUMET en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedades hepáticas. 5.4 Evaluación de la función renal Se sabe que la metformina y la sitagliptina se eliminan considerablemente en la orina. El riesgo de acumulación de metformina y lactoacidosis aumenta con el grado de disfunción renal. Por eso, los pacientes con niveles de creatinina sérica mayores al límite superior normal para su edad no deben recibir JANUMET. En el caso de las personas de edad avanzada, las dosis de JANUMET se deben ajustar cuidadosamente hasta establecer la dosis mínima para el efecto glucémico adecuado, ya que la edad puede asociarse a una reducción de la función renal. [Consulte Advertencias y precauciones (5.1); Uso en poblaciones específicas (8.5)]. Se han presentado informes posteriores a la comercialización de casos de empeoramiento de la función renal, incluida la insuficiencia renal aguda, que a veces necesitaron diálisis. Antes de iniciar el tratamiento con JANUMET y al menos una vez por año a partir de ese momento, se debe evaluar la función renal para verificar que sea normal. En los pacientes en los que se anticipa el desarrollo de disfunción renal, especialmente en pacientes de edad avanzada, se debe evaluar la función renal con mayor frecuencia y suspender el uso de JANUMET si hay evidencia de disfunción renal. 5.5 Niveles de vitamina B 12 En estudios clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, se observó una disminución a niveles inferiores a lo normal de los niveles anteriormente normales de vitamina B 12 sérica, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente el 7 % de los pacientes. Sin embargo, esta disminución, que posiblemente se deba a la interferencia en la absorción de la B 12 del complejo de factor intrínseco B 12, no se asocia con frecuencia a casos de anemia y, al parecer, puede revertirse rápidamente al suspender la metformina o la suplementación con vitamina B 12. Se aconseja medir anualmente los parámetros hematológicos de los pacientes que toman JANUMET, e investigar y manejar debidamente cualquier alteración que se evidencie. [Consulte Reacciones adversas (6.1)]. Ciertas personas (aquellos que presentan un consumo o absorción inadecuados de vitamina B 12 o calcio) parecen ser propensos a desarrollar niveles de vitamina B 12 inferiores a lo normal. En estos pacientes, se recomienda realizar mediciones de rutina de la vitamina B 12 sérica en intervalos de dos a tres años. 5.6 Consumo de alcohol Se sabe que el alcohol potencia el efecto de la metformina en el metabolismo del lactato. Por esto, se debe advertir a los pacientes sobre el consumo excesivo de alcohol, agudo o crónico, durante el tratamiento con JANUMET. 5.7 Procedimientos quirúrgicos El uso de JANUMET se debe suspender temporalmente en caso de realizarse cualquier procedimiento quirúrgico (salvo procedimientos menores no asociados con la ingesta restringida de alimentos y líquidos) y no se debe reiniciar hasta que la ingesta oral del paciente se haya reanudado y la función renal se haya evaluado como normal. 5.8 Cambio del estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada Un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlada con JANUMET que desarrolle irregularidades en los resultados de los análisis de laboratorio o enfermedades clínicas (en especial, enfermedades imprecisas o mal definidas) se debe evaluar de inmediato en busca de evidencia de cetoacidosis o lactoacidosis. La evaluación debe incluir mediciones de las cetonas y los electrolitos séricos, la glucemia y, si está indicado, el ph en sangre, el lactato, el piruvato y los niveles de metformina. Si se produce algún tipo de acidosis, se debe suspender la administración de JANUMET de inmediato y se deben tomar otras medidas correctivas adecuadas. 5.9 Uso con medicamentos que se sabe que causan hipoglucemia Cuando se utilizó la sitagliptina en combinación con una sulfonilurea o con insulina, medicamentos que se sabe que causan hipoglucemia, la incidencia de hipoglucemia fue mayor que con el placebo usado con una sulfonilurea o con insulina [consulte Reacciones adversas (6)]. Por lo tanto, los pacientes que también reciben insulina o un secretagogo de insulina (p. ej., sulfonilurea) pueden requerir una dosis inferior de insulina o el secretagogo de insulina para reducir el riesgo de sufrir hipoglucemia [consulte Posología y administración (2.1)]. La hipoglucemia no se presenta en pacientes que reciben metformina sola en circunstancias habituales de uso, pero puede ocurrir cuando el consumo de calorías es deficiente, cuando el ejercicio enérgico no se compensa con un suplemento calórico o durante el uso concomitante con otros agentes reductores de la glucosa (como sulfonilureas e insulina) o etanol. Los pacientes mayores, debilitados o desnutridos y aquellos con insuficiencia suprarrenal o pituitaria, o intoxicación con alcohol son especialmente propensos a los efectos hipoglucémicos. La hipoglucemia puede ser difícil de identificar en personas de edad avanzada y en personas que toman fármacos betabloqueadores adrenérgicos Medicamentos concomitantes que afectan la función renal o la disposición (distribución, metabolismo y eliminación)

6 de la metformina Los medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal, causar un cambio hemodinámico significativo o interferir en la disposición de la metformina, como los fármacos catiónicos que se eliminan por la secreción tubular renal [consulte Interacciones farmacológicas (7.1)], se deben usar con precaución Estudios radiológicos con administración intravascular de materiales de contraste yodados Los estudios intravasculares de contraste con materiales yodados (por ejemplo, urografía intravenosa, colangiografía, angiografía y tomografías computarizadas [TC] con administración intravascular de materiales de contraste) pueden causar una alteración aguda de la función renal y se los ha asociado con la lactoacidosis en pacientes que reciben metformina [consulte Contraindicaciones (4)]. Por lo tanto, en los pacientes en quienes esté programado un estudio de este tipo, JANUMET se debe suspender temporalmente en el momento o antes del procedimiento, no administrarse durante las 48 horas posteriores, y reanudarse solo después de que la función renal se haya reevaluado y hallado normal Estados hipóxicos El colapso cardiovascular (shock) por cualquier causa, la insuficiencia cardíaca congestiva aguda, el infarto de miocardio agudo y otras afecciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado con la lactoacidosis y también pueden causar azotemia prerrenal. Cuando estos eventos ocurren en los pacientes que están en tratamiento con JANUMET, se debe suspender de inmediato la administración del fármaco Pérdida de control de la glucemia Cuando un paciente estabilizado en cualquier régimen diabético está expuesto a un estrés, como fiebre, traumatismo, infección o cirugía, puede producirse una pérdida temporal del control glucémico. En estos casos, quizás sea necesario no administrar JANUMET y administrar insulina de manera temporal. El tratamiento con JANUMET se puede reiniciar después de superar el episodio agudo Reacciones de hipersensibilidad Se han presentado informes posteriores a la comercialización acerca de reacciones graves de hipersensibilidad en pacientes tratados con sitagliptina, uno de los componentes de JANUMET. Entre estas reacciones se incluyen anafilaxis, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas, como el síndrome de Stevens-Johnson. Debido a que estas reacciones fueron informadas de forma voluntaria por una población de tamaño incierto, generalmente no se puede estimar de manera confiable su frecuencia ni tampoco establecer una relación causal con la exposición al fármaco. La aparición de estas reacciones ocurrió dentro de los primeros tres meses después de iniciar el tratamiento con sitagliptina, y se notificaron casos que se produjeron después de la primera dosis. Si se sospecha una reacción alérgica, se debe suspender el uso de JANUMET, evaluar otras posibles causas del evento e iniciar un tratamiento alternativo para la diabetes. [Consulte Reacciones adversas (6.2)] Resultados macrovasculares No existen estudios clínicos que establezcan evidencia concluyente de que JANUMET u otro medicamento antidiabético reduzcan el riesgo macrovascular. 6 Reacciones adversas 6.1 Experiencia en estudios clínicos Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, los índices de reacciones adversas observados en los estudios clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con los índices de los estudios clínicos de otro fármaco, y podrían no reflejar los índices observados en la práctica. Coadministración de sitagliptina y metformina en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con dieta y ejercicio En la Tabla 1, se resumen las reacciones adversas más frecuentes ( 5 % de los pacientes) informadas (independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por el investigador) en un estudio factorial controlado con placebo, de 24 semanas de duración, en el que se coadministraron sitagliptina y metformina a pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con dieta y ejercicio. Tabla 1: y metformina coadministradas a pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con dieta y ejercicio: Reacciones adversas informadas (independientemente de la evaluación de causalidad del investigador) en 5 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado (y mayor que en los pacientes que recibieron placebo) Placebo 100 mg de sitagliptina cada día Cantidad de pacientes (%) 500 mg de metformina/1000 mg de metformina dos veces al día 50 mg de sitagliptina dos veces al día mg de metformina/1000 mg de metformina dos veces al día n = 176 n = 179 n = 364 n = 372 Diarrea 7 (4,0) 5 (2,8) 28 (7,7) 28 (7,5) Infección 9 (5,1) 8 (4,5) 19 (5,2) 23 (6,2) de las vías respiratorias superiores Cefalea 5 (2,8) 2 (1,1) 14 (3,8) 22 (5,9) Población por intención de tratar. Datos agrupados para los pacientes que recibieron las dosis inferiores y superiores de metformina. Tratamiento complementario con sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con metformina sola En un estudio clínico controlado con placebo, de 24 semanas de duración, de 100 mg de sitagliptina administrados una vez al día como complemento de un régimen de metformina dos veces al día, no se informaron reacciones adversas independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por el investigador en 5 % de los pacientes y más frecuentemente que en pacientes que recibieron placebo. La suspensión del tratamiento debido a las reacciones adversas clínicas fue similar a la del grupo de tratamiento con placebo (sitagliptina y metformina, 1,9 %; placebo y metformina, 2,5 %). Reacciones adversas gastrointestinales Las incidencias de experiencias adversas gastrointestinales preseleccionadas en pacientes tratados con sitagliptina y metformina fueron similares a las informadas para pacientes tratados con metformina sola. Consulte la Tabla 2.

7 Tabla 2: Reacciones adversas gastrointestinales preseleccionadas (independientemente de la evaluación de causalidad del investigador) informadas en pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron sitagliptina y metformina Cantidad de pacientes (%) Estudio de sitagliptina y metformina en pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio Placebo 100 mg de sitagliptina cada día 500 mg de metformina/ 1000 mg de metformina dos veces al día 50 mg de sitagliptina dos veces al día mg de metformina/ 1000 mg de metformina dos veces al día Estudio de tratamiento complementario con sitagliptina en pacientes controlados inadecuadamente con metformina sola Placebo y 1500 mg de metformina al día 100 mg de sitagliptina cada día y 1500 mg de metformina al día n = 176 n = 179 n = 364 n = 372 n = 237 n = 464 Diarrea 7 (4,0) 5 (2,8) 28 (7,7) 28 (7,5) 6 (2,5) 11 (2,4) Náuseas 2 (1,1) 2 (1,1) 20 (5,5) 18 (4,8) 2 (0,8) 6 (1,3) Vómitos 1 (0,6) 0 (0,0) 2 (0,5) 8 (2,2) 2 (0,8) 5 (1,1) Dolor 4 (2,3) 6 (3,4) 14 (3,8) 11 (3,0) 9 (3,8) 10 (2,2) abdominal Datos agrupados para los pacientes que recibieron las dosis inferiores y superiores de metformina. Se incluyó el malestar abdominal en el análisis de dolor abdominal en el estudio de tratamiento inicial. en combinación con metformina y glimepirida En un estudio controlado con placebo, de 24 semanas de duración, de 100 mg de sitagliptina como tratamiento complementario en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con metformina y glimepirida (sitagliptina, n = 116; placebo, n = 113), las reacciones adversas informadas independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por el investigador en 5 % de los pacientes tratados con sitagliptina, y más frecuentemente que en los pacientes tratados con placebo fueron: hipoglucemia (Tabla 3) y cefalea (6,9 %, 2,7 %). en combinación con metformina y rosiglitazona En un estudio controlado con placebo de 100 mg de sitagliptina como tratamiento complementario en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con metfor mina y rosiglitazona (sitagliptina, n = 181; placebo, n = 97), las reacciones adversas informadas independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por el investigador hasta la semana 18 en 5 % de los pacientes tratados con sitagliptina, y más frecuentemente que en los pacientes tratados con placebo fueron: infección de las vías respiratorias superiores (sitagliptina, 5,5 %; placebo, 5,2 %) y nasofaringitis (6,1 %, 4,1 %). Hasta la semana 54, las reacciones adversas informadas independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por el investigador en el 5 % de los pacientes tratados con sitagliptina, y más frecuentemente que en pacientes tratados con placebo fueron: infección de las vías respiratorias superiores (sitagliptina, 15,5 %; placebo, 6,2 %), nasofaringitis (11,0 %, 9,3 %), edema periférico (8,3 %, 5,2 %) y cefalea (5,5 %, 4,1 %). en combinación con metformina e insulina En un estudio controlado con placebo, de 24 semanas de duración, de 100 mg de sitagliptina como tratamiento complementario en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con metformina e insulina (sitagliptina, n = 229; placebo, n = 233), la única reacción adversa informada independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por el investigador en 5 % de los pacientes tratados con sitagliptina, y más frecuentemente que en los pacientes tratados con placebo, fue hipoglucemia (Tabla 3). Hipoglucemia En todos los estudios (n = 5), las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los informes de hipoglucemia sintomática; no fue necesario realizar una medición concurrente de la glucosa, aunque la mayoría de los informes (77 %) de hipoglucemia incluían una medición de glucemia 70 mg/dl. Cuando la combinación de sitagliptina y metformina se coadministró con una sulfonilurea o con insulina, el porcentaje de pacientes que comunicaron al menos una reacción adversa de hipoglucemia fue más alto que el observado con placebo y metformina coadministrados con una sulfonilurea o con insulina (Tabla 3). Tabla 3: Incidencia e índice de hipoglucemia (independientemente de la evaluación de causalidad realizada por el investigador) en estudios clínicos controlados con placebo de sitagliptina en combinación con metformina coadministrados con glimepirida o insulina Complemento de glimepirida + Metformina (24 semanas) 100 mg de sitagliptina Placebo + metformina + metformina + glimepirida + glimepirida n = 116 n = 113 General (%) 19 (16,4) 1 (0,9) Índice (episodios/año-paciente) 0,82 0,02 Grave (%) 0 (0,0) 0 (0,0) Complemento de insulina + metformina (24 semanas) 100 mg de sitagliptina Placebo + metformina + metformina + insulina + insulina n = 229 n = 233 General (%) 35 (15,3) 19 (8,2) Índice (episodios/año-paciente) 0,98 0,61 Grave (%) 1 (0,4) 1 (0,4) Las reacciones adversas de la hipoglucemia se basaron en todos los informes de hipoglucemia sintomática; no se exigió que se realizara una medición concurrente de la glucosa: Población por intención de tratar. Conforme a la cantidad total de eventos (es decir, un solo paciente puede haber sufrido varios eventos). Los eventos graves de hipoglucemia se definieron como aquellos eventos que requirieron asistencia médica o que presentaron disminución/pérdida de la conciencia o convulsiones.

8 La incidencia general de reacciones adversas de hipoglucemia informadas en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con dieta y ejercicio fue del 0,6 % en pacientes que recibieron placebo, 0,6 % en pacientes que recibieron sitagliptina sola, 0,8 % en pacientes que recibieron metformina sola y 1,6 % en pacientes que recibieron sitagliptina en combinación con metformina. En pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con metformina sola, la incidencia general de reacciones adversas de hipoglucemia fue del 1,3 % en los pacientes que recibieron sitagliptina complementaria y del 2,1 % en pacientes que recibieron placebo complementario. En el estudio de sitagliptina y tratamiento combinado complementario con metformina y rosiglitazona, la incidencia general de hipoglucemia fue del 2,2 % en pacientes que recibieron sitagliptina complementaria y del 0,0% en pacientes que recibieron placebo complementario hasta la semana 18. Hasta la semana 54, la incidencia general de hipoglucemia fue del 3,9 % en pacientes que recibieron sitagliptina complementaria y del 1,0 % en pacientes que recibieron placebo complementario. Con la combinación de sitagliptina y metformina, no se observaron cambios significativos desde el punto de vista clínico en los signos vitales ni en el electrocardiograma (incluido el intervalo QTc). En un análisis agrupado de 19 estudios clínicos doble ciego que incluían datos de 10,246 pacientes aleatorizados para recibir 100 mg de sitagliptina al día (n = 5429) o el control correspondiente (activo o placebo) (n = 4817), la incidencia de pancreatitis aguda fue 0,1 por cada 100 años-paciente en cada grupo (4 pacientes con un evento en 4708 años-paciente para la sitagliptina y 4 pacientes con un evento de 3942 años-paciente para el control) [Consulte Advertencias y precauciones (5.2)]. La experiencia adversa más frecuente en la monoterapia con sitagliptina informada independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por el investigador en 5 % de los pacientes y con mayor frecuencia que en pacientes que recibieron placebo fue nasofaringitis. Las reacciones adversas establecidas más frecuentes ( 5 %) producidas por el inicio del tratamiento con metformina son diarrea, náuseas/ vómitos, flatulencia, malestar abdominal, indigestión, astenia y cefalea. Análisis de laboratorio La incidencia de reacciones adversas de laboratorio fue similar en pacientes tratados con sitagliptina y metformina (7,6 %) en comparación con los pacientes tratados con placebo y metformina (8,7 %). En la mayoría de los estudios pero no todos, se observó un aumento pequeño en el recuento de glóbulos blancos (diferencia de aproximadamente 200 células/microl en el recuento de glóbulos blancos versus placebo; valor inicial medio del recuento de glóbulos blancos de aproximadamente 6600 células/microl) debido a un aumento pequeño en los neutrófilos. Este cambio en los parámetros de laboratorio no se considera relevante desde el punto de vista clínico. En estudios clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, se observó una disminución a niveles inferiores a lo normal de los niveles anteriormente normales de vitamina B 12 sérica, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente el 7 % de los pacientes. Sin embargo, esta disminución, que posiblemente se deba a la interferencia en la absorción de la B 12 del complejo de factor intrínseco B 12, no se asocia con frecuencia a casos de anemia y, al parecer, puede revertirse rápidamente al suspender la metformina o la suplementación con vitamina B 12. [Consulte Advertencias y precauciones (5.5)]. 6.2 Experiencia posterior a la comercialización Se identificaron reacciones adversas adicionales durante el uso posterior a la aprobación de JANUMET o la sitagliptina, uno de los componentes de JANUMET. Se han informado estas reacciones cuando JANUMET o la sitagliptina se utilizaron solos o en combinación con otros agentes antihipoglucémicos. Debido a que estas reacciones fueron informadas de forma voluntaria por una población de tamaño incierto, generalmente no se puede estimar de manera confiable su frecuencia ni tampoco establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Reacciones de hipersensibilidad, incluidos anafilaxis, angioedema, erupción cutánea, urticaria, vasculitis cutánea y afecciones cutáneas exfoliativas, entre ellas, síndrome de Stevens-Johnson [consulte Advertencias y precauciones (5.14)]; infección de las vías respiratorias superiores; elevaciones de las enzimas hepáticas; pancreatitis aguda, incluidas pancreatitis hemorrágica y necrosante mortal y no mortal [consulte Indicaciones y uso (1); Advertencias y precauciones (5.2)]; empeoramiento de la función renal, incluida insuficiencia renal aguda (en algunos casos se necesitó diálisis) [consulte Advertencias y precauciones (5.4)]; estreñimiento; vómitos; cefalea. 7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 7.1 Fármacos catiónicos Los fármacos catiónicos (p. ej., amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim o vancomicina) que se eliminan por la secreción tubular renal en teoría tienen el potencial de interactuar con la metformina al competir por los mismos sistemas de transporte tubular renal. Esta interacción entre la metformina y la cimetidina oral se observó en voluntarios sanos normales en estudios de interacción farmacológica entre la metformina y la cimetidina administradas en dosis única y múltiple, con un aumento del 60 % en las concentraciones máximas de metformina en plasma y sangre, y un aumento del 40 % en el área bajo la curva (ABC) de metformina en plasma y sangre. No hubo cambios en la vida media de eliminación en el estudio de dosis única. La metformina no tuvo efecto en la farmacocinética de la cimetidina. Si bien estas interacciones siguen siendo teóricas (excepto por la cimetidina), se recomienda que se realicen controles cuidadosos del paciente y ajustes de las dosis de JANUMET o del fármaco de interferencia en el caso de pacientes en tratamiento con medicamentos catiónicos que se eliminan por el sistema secretor tubular renal proximal. 7.2 Digoxina Se observó un leve aumento en el ABC (11 %) y la concentración farmacológica máxima media (C máx, 18 %) de digoxina con la coadministración de 100 mg de sitagliptina durante 10 días. No se considera probable que estos aumentos sean clínicamente significativos. La digoxina, al ser un fármaco catiónico, tiene el potencial de competir con la metformina por los mismos sistemas de transporte tubular renal, lo que afecta las concentraciones séricas de la digoxina, la metformina o ambas. Se deben realizar los controles adecuados de los pacientes que reciben digoxina. Se recomienda no realizar ajustes de las dosis de digoxina o JANUMET. 7.3 Gliburida En un estudio de interacción de dosis única realizado a pacientes con diabetes tipo 2, la coadministración de metformina y gliburida no produjo cambios en la farmacocinética ni en la farmacodinámica de la metformina. Se observaron descensos en el ABC y la C máx de la gliburida, pero fueron

9 muy variables. La característica de dosis única de este estudio y la falta de correlación entre los niveles de gliburida en sangre y los efectos de la farmacodinámica hacen que la importancia clínica de esta interacción sea incierta. 7.4 Furosemida Un estudio de dosis única de interacción farmacológica entre la metformina y la furosemida realizado en sujetos sanos demostró que los parámetros de farmacocinética de ambos compuestos se vieron afectados por la coadministración. La furosemida incrementó la C máx de metformina en plasma y sangre en un 22 % y el ABC en sangre en un 15 %, sin presentar ningún cambio significativo en la eliminación renal de la metformina. Cuando se administró con metformina, la C máx y el ABC de la furosemida fueron un 31 % y un 12 % más bajos, respectivamente, que cuando se administró sola, y la vida media terminal disminuyó un 32 %, sin presentar ningún cambio significativo en la eliminación renal de la furosemida. No hay información disponible sobre la interacción entre la metformina y la furosemida cuando se coadministran de manera crónica. 7.5 Nifedipina Un estudio de dosis única de interacción farmacológica entre la metformina y la nifedipina, realizado en voluntarios sanos normales, demostró que la coadministración de nifedipina aumentó la C máx y el ABC de la metformina en plasma en un 20 % y un 9 %, respectivamente, y aumentó la cantidad eliminada en la orina. El T máx y la vida media no resultaron afectados. La nifedipina parece mejorar la absorción de la metformina. La metformina tuvo efectos mínimos en la nifedipina. 7.6 Uso de la metformina con otros fármacos Ciertos fármacos tienden a causar hiperglucemia y pueden derivar en una pérdida del control glucémico. Entre estos fármacos se incluyen tiazidas y otros diuréticos, corticoesteroides, fenotiazinas, medicamentos para la tiroides, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, fármacos bloqueadores del canal de calcio e isoniazida. Cuando estos fármacos se administran a un paciente que recibe JANUMET, se debe observar de cerca al paciente para mantener un control adecuado de la glucemia. En voluntarios sanos, la farmacocinética de la metformina y del propranolol, y la de la metformina y del ibuprofeno no resultaron afectadas cuando se coadministraron en estudios de interacción de dosis única. La metformina no está muy unida a las proteínas plasmáticas. Por lo tanto, es poco probable que interactúe con fármacos con alta unión proteica, como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol y probenecid, en comparación con las sulfonilureas, que se unen en gran medida a las proteínas séricas. 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazadas Embarazo de categoría B: JANUMET No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con JANUMET o alguno de sus componentes individuales. Por lo tanto, se desconoce la seguridad de JANUMET cuando se administra a mujeres embarazadas. JANUMET solo se debe usar durante el embarazo si es estrictamente necesario. Merck Sharp & Dohme Corp., una subsidiaria de Merck & Co., Inc., lleva un registro para controlar los resultados del embarazo de las mujeres expuestas a JANUMET estando embarazadas. Se alienta a los profesionales de la salud a informar cualquier exposición prenatal a JANUMET llamando al Registro de embarazo al No se han realizado estudios en animales con los productos combinados de JANUMET para evaluar los efectos en la reproducción. Los siguientes datos se basan en hallazgos obtenidos en estudios realizados con sitagliptina o metformina individualmente. Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejos. Las dosis de sitagliptina de hasta 125 mg/kg (aproximadamente 12 veces la exposición humana a la dosis máxima recomendada para humanos) no perjudicó la fertilidad ni dañó al feto. Sin embargo, no existen estudios adecuados ni bien controlados con sitagliptina en embarazadas. La sitagliptina administrada a ratas y conejas preñadas desde el día 6 al día 20 de gestación (organogénesis) no fue teratogénica en dosis orales de hasta 250 mg/kg (ratas) y 125 mg/kg (conejas), o aproximadamente 30 y 20 veces la exposición humana a la dosis máxima recomendada para humanos (DMRH) de 100 mg/día, según las comparaciones de ABC. Las dosis más altas incrementaron la incidencia de malformaciones en las costillas de las crías que recibieron 1000 mg/kg, o aproximadamente 100 veces la exposición humana a la DMRH. La sitagliptina que se administró a ratas hembras desde el día 6 de gestación hasta el día 21 de lactancia provocó un descenso de peso corporal en las crías hembras y machos a 1000 mg/kg. No se observó toxicidad funcional ni conductual en las crías de ratas. La transferencia placentaria de la sitagliptina administrada a ratas preñadas fue de aproximadamente 45 % a las dos horas y 80 % a las 24 horas después de la dosis. La transferencia placentaria de la sitagliptina administrada a conejas preñadas fue del 66 % aproximadamente 2 horas después de la dosis y 30 % a las 24 horas. La metformina no fue teratogénica en ratas y conejos en dosis de hasta 600 mg/kg/día. Esto representa una exposición de alrededor dos a seis veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos de 2000 mg, según las comparaciones de superficie corporal de las ratas y los conejos, respectivamente. La determinación de las concentraciones fetales demostró una barrera placentaria parcial a la metformina. 8.3 Madres lactantes No se han realizado estudios en animales lactantes con los componentes combinados de JANUMET. En estudios realizados con los componentes individuales, tanto la sitagliptina como la metformina se eliminan por la leche de las ratas lactantes. Se desconoce si la sitagliptina se elimina en la leche humana. Dado que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución al administrar JANUMET a una mujer lactante. 8.4 Uso pediátrico No se han establecido aún la seguridad ni la eficacia de JANUMET en pacientes menores de 18 años.

10 8.5 Uso geriátrico JANUMET Debido a que la sitagliptina y la metformina son sustancias que se eliminan por los riñones y a que la edad puede estar relacionada con un deterioro de la función renal, JANUMET se debe utilizar con precaución a medida que las personas envejecen. Se debe tener cuidado al seleccionar la dosis; ésta debe basarse en un control cuidadoso y habitual de la función renal. [Consulte Advertencias y precauciones (5.1, 5.4); Farmacología clínica (12.3)]. De la cantidad total de sujetos (n = 3884) que participaron en estudios clínicos de fase II y III con sitagliptina, 725 pacientes tenían 65 años y más, mientras que 61 pacientes tenían 75 años y más. No se observaron diferencias generales en la seguridad ni en la eficacia entre los sujetos de 65 años y más, y los sujetos más jóvenes. Si bien en esta y otra experiencia clínica informada no se han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad más avanzada y los más jóvenes, no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas más grandes. Los estudios clínicos controlados de la metformina no incluyeron una cantidad suficiente de pacientes de edad avanzada como para determinar si respondieron de manera diferente de los pacientes más jóvenes, aunque otras experiencias clínicas informadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes mayores y los jóvenes. La metformina solo se debe utilizar en pacientes cuya función renal sea normal. Las dosis iniciales y de mantenimiento de metformina deben ser conservadoras en pacientes de edad avanzada, debido al potencial de disfunción renal en esta población. Cualquier ajuste de la dosis debe realizarse conforme a una evaluación cuidadosa de la función renal. [Consulte Contraindicaciones (4); Advertencias y precauciones (5.4); Farmacología clínica (12.3)]. 10 SOBREDOSIS Durante los estudios clínicos controlados realizados a sujetos sanos, se administraron dosis únicas de sitagliptina de hasta 800 mg. Se observaron aumentos medios máximos en el QTc de 8.0 mseg en un estudio a una dosis de 800 mg de sitagliptina, un efecto medio que no se consideró clínicamente importante [consulte Farmacología clínica (12.2)]. No hay experiencia con dosis superiores a 800 mg en estudios clínicos. En estudios de fase I de múltiples dosis, no se observaron reacciones adversas clínicas relacionadas con la dosis al utilizar sitagliptina en dosis de hasta 400 mg por día durante períodos de hasta 28 días. En caso de sobredosis, resulta razonable utilizar las medidas de apoyo habituales, p. ej., retirar el material que no se ha absorbido del tubo digestivo, realizar controles clínicos (incluido un electrocardiograma) e iniciar tratamiento de apoyo según lo indique el estado clínico del paciente. La sitagliptina se puede eliminar mediante diálisis en un grado moderado. En estudios clínicos, aproximadamente el 13,5 % de la dosis se eliminó en una sesión de hemodiálisis de tres a cuatro horas. Se puede considerar la posibilidad de realizar una sesión de hemodiálisis prolongada si es adecuado desde el punto de vista clínico. Se desconoce si la sitagliptina puede eliminarse mediante diálisis peritoneal. Se han registrado casos de sobredosis con clorhidrato de metformina, incluida la ingesta de cantidades superiores a 50 gramos. Se informó hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se estableció relación causal con el clorhidrato de metformina. Se informó lactoacidosis en aproximadamente el 32 % de los casos de sobredosis con metformina [consulte Advertencias y precauciones (5.1)]. Se puede realizar diálisis para eliminar la metformina con una eliminación de hasta 170 ml/min en condiciones hemodinámicas adecuadas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para eliminar el fármaco acumulado en pacientes en quienes se sospeche una sobredosis con metformina. 11 DESCRIPCIÓN Las tabletas de JANUMET (sitagliptina/clorhidrato de metformina) contienen dos fármacos antihiperglucémicos orales que se utilizan en el tratamiento de la diabetes tipo 2: sitagliptina y clorhidrato de metformina. La sitagliptina es un inhibidor activo por vía oral de la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4). La sitagliptina está presente en las tabletas de JANUMET en la forma de fosfato de sitagliptina monohidratado. El fosfato de sitagliptina monohidratado se describe químicamente como fosfato (1:1) monohidratado de 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)butil]-5,6,7,8-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina, con una fórmula empírica de C 16 H 15 F 6 N 5 O H 3 PO 4 H 2 O y un peso molecular de 523,32. La fórmula estructural es la siguiente: El fosfato de sitagliptina monohidratado es un polvo de color blanco a beige, cristalino, no higroscópico. Es soluble en agua y N,N-dimetilformamida; ligeramente soluble en metanol; muy poco soluble en etanol, acetona y acetonitrilo; e insoluble en isopropanol y acetato isopropílico. El clorhidrato de metformina (clorhidrato de diamida N,N-dimetilimidodicarbonimidico) no está química ni farmacológicamente relacionado con ninguna otra clase de agentes antihiperglucémicos orales. El clorhidrato de metformina es un compuesto de color blanco a beige, cristalino, que tiene una fórmula molecular de C 4 H 11 N 5 HCl y un peso molecular de 165,63. El clorhidrato de metformina es libremente soluble en agua y prácticamente insoluble en acetona, éter y cloroformo. El pk a de la metformina es 12,4. El ph de una solución acuosa de clorhidrato de metformina al 1 % es 6,68. La fórmula estructural es la siguiente:

11 J JANUMET JANUMET está disponible para administración oral en tabletas que contienen 64,25 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado y clorhidrato de metformina equivalente a: 50 mg de sitagliptina como base libre y 500 mg de clorhidrato de metformina (JANUMET 50 mg/500 mg) o 1000 mg de clorhidrato de metformina (JANUMET 50 mg/1000 mg). Cada tableta recubierta de JANUMET contiene los siguientes excipientes: celulosa microcristalina, polividona, sulfato lauril sódico y fumarato de estearilo sódico. Además, el recubrimiento contiene los siguientes excipientes: alcohol polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titanio, óxido férrico rojo y óxido férrico negro. 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción JANUMET JANUMET combina dos tipos de agentes antihiperglucémicos con mecanismos complementarios de acción para mejorar el control glucémico en pacientes que padecen diabetes tipo 2: sitagliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), y clorhidrato de metformina, que pertenece a la familia de las biguanidas. La sitagliptina es un inhibidor de DPP-4, que se cree que tiene influencia en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 al retardar la inactivación de las hormonas incretinas. La sitagliptina aumenta las concentraciones de las hormonas intactas activas, con lo que aumenta y se prolonga la acción de estas hormonas. Las hormonas incretinas, que incluyen el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), se liberan a través del intestino durante el día, y los niveles aumentan en respuesta a la ingesta de alimentos. Estas hormonas se inactivan rápidamente a causa de la enzima DPP-4. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que interviene en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando las concentraciones de glucosa en sangre son normales o elevadas, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis de la insulina y se liberan de las células beta pancreáticas a través de vías intracelulares de señalización que involucran al adenosín monofosfato (AMP) cíclico. El GLP-1 también reduce la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas, lo que produce una menor producción de glucosa hepática. Al aumentar y prolongar los niveles de incretinas activas, la sitagliptina incrementa la liberación de insulina y disminuye los niveles de glucagón en la circulación de una manera dependiente de la glucosa. La sitagliptina demuestra selectividad para la DPP-4 y no inhibe la actividad in vitro para la DPP-8 ni la DPP-9 en concentraciones que se aproximan a aquellas de dosis terapéuticas. La metformina es un agente antihiperglucémico que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, al reducir la glucosa en plasma basal y posprandial. Sus mecanismos farmacológicos funcionan de una manera diferente a los otros tipos de agentes antihiperglucémicos orales. La metformina disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina al aumentar la absorción y utilización de la glucosa en tejidos periféricos. A diferencia de las sulfonilureas, la metformina no produce hipoglucemia ni en pacientes con diabetes tipo 2 ni en sujetos normales (excepto en circunstancias especiales [consulte Advertencias y precauciones (5.9)]) y no causa hiperinsulinemia. Con el tratamiento con metformina, la secreción de insulina se mantiene invariable, mientras que los niveles de insulina en ayunas y la respuesta de la insulina en plasma de todo un día pueden en realidad disminuir Farmacodinámica Generales En pacientes con diabetes tipo 2, la administración de sitagliptina causó la inhibición de la actividad de la enzima DPP-4 durante un período de 24 horas. Después de una carga de glucosa oral o de una comida, esta inhibición de la enzima DPP-4 ocasionó un aumento doble o triple de los niveles de circulación del GLP-1 y GIP activos, disminuyeron las concentraciones de glucagón y aumentó la receptividad de la liberación de insulina a la glucosa. Esto generó mayores concentraciones de péptido C e insulina. Este aumento en la insulina con la reducción en el glucagón se asoció con concentraciones de glucosa en ayunas más bajas y menor oscilación de la glucosa tras una carga de glucosa por vía oral o la ingestión de alimentos. Coadministración de sitagliptina y clorhidrato de metformina En un estudio de dos días en sujetos sanos, la sitagliptina sola aumentó las concentraciones de GLP-1 activo, mientras que la metformina sola aumentó las concentraciones de GLP-1 activo y total en grados similares. La coadministración de sitagliptina y metformina tuvo un efecto acumulativo en las concentraciones de GLP-1 activo. La sitagliptina, a diferencia de la metformina, aumentó las concentraciones de GIP activo. No está claro qué implicancia tienen estos hallazgos en los cambios en el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2. En estudios realizados con sujetos sanos, la sitagliptina no redujo los niveles de glucemia ni provocó hipoglucemia. Electrofisiología cardíaca En un estudio aleatorizado, controlado con placebo, de diseño cruzado, 79 sujetos sanos recibieron una dosis oral única de 100 mg de sitagliptina, 800 mg de sitagliptina (8 veces la dosis recomendada) y placebo. En la dosis recomendada de 100 mg, no se observó efecto alguno en el intervalo QTc en la concentración plasmática máxima ni en ningún otro momento del estudio. Luego de la dosis de 800 mg, el aumento máximo en el cambio de la media corregida con placebo en QTc respecto del valor inicial tres horas después de administrar la dosis fue de 8,0 mseg. Este aumento no se consideró significativo desde el punto de vista clínico. En la dosis de 800 mg, las concentraciones plasmáticas máximas de sitagpliptina fueron aproximadamente 11 veces superiores que las concentraciones máximas obtenidas con la dosis de 100 mg. En pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron 100 mg de sitagliptina (n =81) o 200 mg de sitagliptina (n = 63) al día, no hubo cambios significativos en el intervalo QTc según los datos del ECG obtenido en el momento de la concentración plasmática máxima esperada.

12 12.3 Farmacocinética JANUMET Los resultados de un estudio de bioequivalencia en sujetos sanos demostraron que las tabletas de JANUMET (sitagliptina/clorhidrato de metformina) de 50 mg/500 mg y 50 mg/1000 mg son bioequivalentes a la coadministración de las dosis correspondientes de sitagliptina (JANUVIA 2 ) y clorhidrato de metformina en tabletas individuales. Absorción La biodisponibilidad absoluta de la sitagliptina es aproximadamente del 87%. La coadministración de una comida con alto contenido graso con sitagliptina no tuvo ningún efecto en la farmacocinética de la sitagliptina. La biodisponibilidad absoluta de una tableta de 500 mg de clorhidrato de metformina administrada en ayunas es de aproximadamente 50 % a 60 %. Los estudios de dosis oral única de tabletas de clorhidrato de metformina de 500 mg a 1500 mg y de 850 mg a 2550 mg indican que existe una falta de proporcionalidad de dosis al aumentar las dosis, lo que se debe a una menor absorción más que a una alteración en la eliminación. Los alimentos disminuyen el grado de absorción de la metformina y la demora levemente, como se muestra por una concentración máxima media en plasma (C máx ) aproximadamente 40 % menor, una área bajo la concentración en plasma 25 % menor frente a la curva de tiempo (ABC) y un tiempo prolongado de 35 minutos para la concentración máxima en plasma (T máx ) después de la administración de una sola tableta de 850 mg de metformina con alimentos, en comparación con una tableta de la misma concentración administrada en ayunas. Se desconoce la importancia clínica de estas disminuciones. Distribución El volumen medio de distribución en estado de equilibrio después de administrar una dosis intravenosa única de 100 mg de sitagliptina a sujetos sanos es aproximadamente de 198 litros. La fracción de sitagliptina unida de manera reversible a proteínas plasmáticas es baja (38 %). El volumen de distribución aparente (V/F) de la metformina después de administrar una dosis oral única de tabletas de clorhidrato de metformina de 850 mg alcanzó un promedio de 654 ± 358 l. La metformina no está muy unida a las proteínas plasmáticas, a diferencia de las sulfonilureas, que tienen una unión proteica de más del 90 %. La metformina se divide en eritrocitos, más probablemente como una función del tiempo. En dosis clínicas habituales e intervalos de administración de las tabletas de clorhidrato de metformina, se alcanzan concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de metformina en un lapso de 24 a 48 horas y generalmente son < 1 mcg/ml. En los estudios clínicos controlados de metformina, los niveles plasmáticos máximos de metformina no excedieron los 5 mcg/ml, ni siquiera en dosis máximas. Metabolismo Aproximadamente el 79 % de la sitagliptina se elimina en la orina sin presentar variaciones, y el metabolismo constituye una vía menor de eliminación. Después de la administración de una dosis oral de sitagliptina [ 14 C], aproximadamente el 16 % de la radiactividad se eliminó en forma de metabolitos de la sitagliptina. Se detectaron seis metabolitos en niveles mínimos y no se espera que contribuyan a la actividad inhibitoria del DPP-4 en plasma de la sitagliptina. Los estudios in vitro indicaron que la principal enzima responsable del limitado metabolismo de la sitagliptina fue la CYP3A4, con ayuda de la CYP2C8. Los estudios de dosis intravenosa única realizados en sujetos sanos demuestran que la metformina se elimina sin presentar variaciones a través de la orina y no sufre metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en seres humanos) ni eliminación biliar. Eliminación Después de la administración de una dosis oral de sitagliptina [ 14 C] a sujetos sanos, aproximadamente el 100 % de la radiactividad administrada se eliminó en las heces (13 %) o la orina (87 %) dentro de la semana posterior a la administración. La vida media terminal aparente (t 1/2 ) después de administrar una dosis oral de 100 mg de sitagliptina fue de aproximadamente 12,4 horas y la eliminación renal fue aproximadamente de 350 ml/min. La sitagliptina se elimina principalmente por vía renal, en la que participa la secreción tubular activa. La sitagliptina es un sustrato para el transportador de aniones orgánicos humanos 3 (hoat-3), que puede intervenir en la eliminación renal de sitagliptina. No se ha establecido la importancia clínica del hoat-3 en el transporte de la sitagliptina. La sitagliptina también es un sustrato de la p-glicoproteína, que también puede intervenir en la mediación de la eliminación renal de la sitagliptina. Sin embargo, la ciclosporina, un inhibidor de la p-glicoproteína, no redujo la eliminación renal de la sitagliptina. La eliminación renal es aproximadamente 3,5 veces mayor que la eliminación de la creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la vía principal de eliminación de la metformina. Luego de la administración por vía oral, aproximadamente el 90 % del fármaco absorbido se elimina por la vía renal dentro de las primeras 24 horas, y la vida media de eliminación plasmática es de aproximadamente 6,2 horas. En sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17,6 horas, lo que sugiere que la masa eritrocitaria puede ser un compartimiento de distribución. Poblaciones especiales Insuficiencia renal JANUMET JANUMET no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia renal [consulte Contraindicaciones (4); Advertencias y precauciones (5.4)]. Se observó un aumento de aproximadamente el doble en el ABC de sitagliptina en plasma en pacientes con insuficiencia renal moderada y un aumento de aproximadamente el cuádruple en pacientes con insuficiencia renal grave, incluidos los pacientes con nefropatía terminal en hemodiálisis, en comparación con los sujetos de control sanos normales.

13 En pacientes con función renal disminuida (según la eliminación calculada de creatinina), la vida media de metformina en plasma y en sangre se prolonga y la eliminación por vía renal disminuye en proporción a la disminución en la eliminación de creatinina. Insuficiencia hepática En pacientes con insuficiencia hepática moderada (escala Child-Pugh de entre 7 y 9), el ABC media y la C máx de la sitagliptina aumentaron aproximadamente 21 % y 13 %, respectivamente, en comparación con los controles sanos apareados luego de la administración de una dosis única de 100 mg de sitagliptina. Estas diferencias no se consideran significativas desde el punto de vista clínico. No se registraron experiencias clínicas en pacientes con insuficiencia hepática grave (escala Child-Pugh de > 9). No se han realizado estudios farmacocinéticos de la metformina en pacientes con insuficiencia hepática. Sexo El sexo del sujeto no tuvo un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la sitagliptina, según un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos de fase I y un análisis farmacocinético poblacional de los datos de fase I y fase II. Los parámetros farmacocinéticos de la metformina no difirieron de manera significativa entre sujetos normales y pacientes con diabetes tipo 2 cuando se analizaron según el sexo. Asimismo, en estudios clínicos controlados de metformina realizados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico de la metformina fue comparable en hombres y mujeres. Ancianos Cuando se tienen en cuenta los efectos de la edad en la función renal, la edad sola no tuvo un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de la sitagliptina según el análisis farmacocinético poblacional. Los sujetos de edad avanzada (entre 65 y 80 años) presentaron concentraciones de sitagliptina en plasma aproximadamente un 19 % superiores a las observadas en sujetos más jóvenes. Los datos limitados obtenidos en los estudios farmacocinéticos controlados de metformina realizados a sujetos mayores sanos sugieren que la eliminación en plasma total de metformina disminuye, la vida media se prolonga y la C máx aumenta, en comparación con los sujetos jóvenes sanos. A partir de estos datos, parece que el cambio en la farmacocinética de la metformina con el avance de la edad se debe principalmente a un cambio en la función renal (consulte Información farmacológica de GLUCOPHAGE 3 : FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Poblaciones especiales, Ancianos). No se debe iniciar el tratamiento con JANUMET en pacientes 80 años de edad, a menos que la medición de la eliminación de la creatinina demuestre que la función renal no está disminuida [consulte Advertencia y precauciones (5.1, 5.4)]. Niños No se han realizado estudios con JANUMET en pacientes pediátricos. Raza La raza no tuvo un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la sitagliptina, según un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos disponibles, incluidos sujetos de raza blanca, hispana, negra, asiática y otros grupos raciales. No se han realizado estudios de los parámetros farmacocinéticos de la metformina de acuerdo con la raza. En estudios clínicos controlados de la metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico fue comparable en sujetos blancos (n = 249), negros (n = 51) e hispanos (n = 24). Índice de masa corporal (IMC) El índice de masa corporal no tuvo un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la sitagliptina, según un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos de fase I y un análisis farmacocinético poblacional de los datos de fase I y fase II. Interacciones farmacológicas y clorhidrato de metformina La coadministración de múltiples dosis de sitagliptina (50 mg) y metformina (1000 mg) administradas dos veces al día no alteró significativamente la farmacocinética de la sitagliptina ni de la metformina en pacientes con diabetes tipo 2. Aunque no se han realizado estudios farmacocinéticos de interacción farmacológica con JANUMET, sí se han llevado a cabo con los componentes individuales de JANUMET (sitagliptina y clorhidrato de metformina). Evaluación in vitro de interacciones farmacológicas La sitagliptina no es un inhibidor de las isoenzimas de CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, ni es un inductor de CYP3A4. La sitagliptina es un sustrato de p-glicoproteína, pero no inhibe el transporte de digoxina mediado por la p-glicoproteína. Según estos resultados, se considera improbable que la sitagliptina produzca interacciones con otros fármacos que utilizan estas vías. La sitagliptina no está muy unida a las proteínas plasmáticas. Por lo tanto, la propensión de la sitagliptina a participar en interacciones farmacológicas clínicamente significativas mediadas por el desplazamiento de unión a las proteínas plasmáticas es muy baja.

14 Evaluación in vivo de interacciones farmacológicas Efecto de la sitagliptina en otros fármacos En estudios clínicos, según se describe más adelante, la sitagliptina no alteró de manera significativa la farmacocinética de la metformina, la gliburida, la simvastatina, la rosiglitazona, la warfarina ni los anticonceptivos orales, y se obtuvo evidencia in vivo de una baja propensión a causar interacciones farmacológicas con sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 y el transportador de cationes orgánicos (OCT). Digoxina: La sitagliptina tuvo un efecto mínimo en la farmacocinética de la digoxina. Luego de la administración de 0,25 mg de digoxina de manera concomitante con 100 mg de sitagliptina al día durante 10 días, el AUC en plasma de la digoxina aumentó un 11 %, y la C máx plasmática un 18 %. Sulfonilureas: La farmacocinética de dosis únicas de gliburida, un sustrato de CYP2C9, no sufrió una alteración significativa en sujetos que recibieron dosis múltiples de sitagliptina. No se espera observar interacciones clínicamente significativas con otras sulfonilureas (p. ej., glipizida, tolbutamida y glimepirida) que, al igual que la gliburida, se eliminan principalmente por la CYP2C9 [consulte Advertencias y precauciones (5.9)]. Simvastatina: La farmacocinética de dosis únicas de simvastatina, un sustrato de CYP3A4, no sufrió una alteración significativa en sujetos que recibieron dosis múltiples diarias de sitagliptina. Por lo tanto, la sitagliptina no es un inhibidor del metabolismo mediado por CYP3A4. Tiazolidinedionas: La farmacocinética de dosis únicas de rosiglitazona no sufrió una alteración significativa en sujetos que recibieron dosis múltiples diarias de sitagliptina, lo que indica que la sitagliptina no es un inhibidor del metabolismo mediado por CYP2C8. Warfarina: Las dosis múltiples diarias de sitagliptina no alteraron de manera significativa la farmacocinética, según lo evaluado por la medición de los enantiómeros de la warfarina S(-) o R(+), ni la farmacodinámica (según se evaluó con la medición de la protrombina, Razón Internacional Normalizada [RIN]) de una dosis única de warfarina. Dado que la warfarina S(-) es metabolizada principalmente por CYP2C9, estos datos también respaldan la conclusión de que la sitagliptina no es un inhibidor de CYP2C9. Anticonceptivos orales: La coadministración con sitagliptina no alteró de manera significativa la farmacocinética en estado de equilibrio de la noretindrona o el etinilestradiol. Efecto de otros fármacos en la sitagliptina Los datos clínicos que se muestran a continuación sugieren que la sitagliptina no es propensa a interacciones clínicamente significativas con medicamentos coadministrados. Ciclosporina: Se realizó un estudio para evaluar el efecto de la ciclosporina, un potente inhibidor de la p-glicoproteína, en la farmacocinética de la sitagliptina. La coadministración de una dosis oral única de 100 mg de sitagliptina y una dosis oral única de 600 mg de ciclosporina aumentó el ABC y la C máx de la sitagliptina en aproximadamente un 29 % y un 68 %, respectivamente. Estos cambios modestos en la farmacocinética no se consideraron clínicamente significativos. La eliminación renal de la sitagliptina tampoco mostró alteraciones significativas. Por lo tanto, no se espera que se produzcan interacciones significativas con otros inhibidores de la p-glicoproteína. [Consulte Interacciones farmacológicas (7.1, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6)]. 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis y trastorno de la fertilidad JANUMET No se han realizado estudios en animales con los productos combinados de JANUMET para evaluar la carcinogénesis, la mutagénesis o el trastorno de la fertilidad. Los siguientes datos se basan en hallazgos obtenidos en estudios realizados con sitagliptina o metformina individualmente. Se realizó un estudio de carcinogenia, de dos años de duración, en ratas, machos y hembras, que recibieron dosis orales de sitagliptina de 50, 150 y 500 mg/kg/día. Se observó una mayor incidencia de adenoma/carcinoma hepático combinado en machos y hembras, y de carcinoma hepático en hembras con la dosis de 500 mg/kg. Esta dosis produce exposiciones aproximadamente 60 veces la exposición humana a la dosis máxima diaria recomendada para humanos adultos (DMRH) de 100 mg/día, según las comparaciones del ABC. No se observaron tumores hepáticos con la dosis de 150 mg/kg, aproximadamente 20 veces la exposición humana a la DMRH. Se realizó un estudio de carcinogenia, de dos años de duración, en ratones, machos y hembras, que recibieron dosis orales de sitagliptina de 50, 125, 250 y 500 mg/kg/día. No se observó ningún aumento en la incidencia de tumores en ningún órgano hasta los 500 mg/kg, aproximadamente 70 veces la exposición humana a la DMRH. La sitagliptina no fue mutagénica ni clastogénica con o sin activación metabólica en el ensayo Ames de mutagenia bacteriana, un ensayo de la aberración cromosómica en ovario de hámster chino (CHO), un ensayo citogenético in vitro en CHO, un ensayo in vitro de elución alcalina de ADN de hepatocitos de rata y un ensayo in vivode micronúcleos. En estudios de fertilidad realizados en ratas con dosis orales por sonda nasogástrica de 125, 250 y 1000 mg/kg, los machos fueron tratados durante cuatro semanas antes del apareamiento, durante el apareamiento y hasta la finalización programada (aproximadamente ocho semanas en total), y las hembras fueron tratadas dos semanas antes del apareamiento hasta el día siete de gestación. No se observó ningún efecto adverso en la fertilidad con dosis de 125 mg/kg (aproximadamente 12 veces la exposición humana con la DMRH de 100 mg/día según las comparaciones del ABC). Con dosis más altas, se observó un aumento de las reabsorciones no relacionado con la dosis en las hembras (aproximadamente 25 a 100 veces la exposición humana a la DMRH según las comparaciones del ABC). Se han realizado estudios de carcinogenia a largo plazo en ratas (duración de la administración de 104 semanas) y ratones (duración de la administración de 91 semanas) con dosis de hasta 900 mg/kg/día y 1500 mg/kg/día inclusive, respectivamente. Estas dosis son aproximadamente cuatro veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos de 2000 mg según comparaciones de la superficie corporal. No se halló evidencia de carcinogenia con la metformina en los ratones machos ni en las hembras. Tampoco se observó potencial tumorígeno con la metformina en ratas machos. Sin embargo, hubo un aumento de la incidencia de pólipos uterinos estromales en ratas hembras tratadas con 900 mg/kg/día. No se observó ninguna evidencia de un potencial mutagénico de la metformina en las siguientes pruebas in vitro: prueba Ames (S. typhimurium), prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón) o prueba de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). Los resultados de la prueba in vivo de micronúcleos de ratón también fueron negativos. La metformina no afectó la fertilidad de ratas machos o hembras cuando se administró en dosis de 600 mg/kg/día, que es aproximadamente tres veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos, según las comparaciones de la superficie corporal.

15 14 ESTUDIOS CLÍNICOS Se ha estudiado la coadministración de sitagliptina y metformina en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con dieta y ejercicio, y en combinación con otros agentes antihiperglucémicos. No se han realizado estudios clínicos de eficacia con JANUMET; sin embargo, se demostró la bioequivalencia de JANUMET con tabletas de sitagliptina y clorhidrato de metformina coadministradas. Coadministración de sitagliptina y metformina en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con dieta y ejercicio Un total de 1091 pacientes con diabetes tipo 2 y control glucémico inadecuado con dieta y ejercicio participaron en un estudio factorial, controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, de 24 semanas de duración diseñado para evaluar la eficacia de la coadministración de sitagliptina y metformina. Los pacientes que recibían un agente antihiperglucémico (n = 541) se sometieron a un período de dieta, ejercicio y un período de reposo farmacológico de hasta 12 semanas de duración. Después del período de reposo farmacológico, los pacientes con control glucémico inadecuado (A1C 7,5 % a 11 %) fueron aleatorizados luego de completar un período de prueba con placebo, simple ciego, de dos semanas de duración. Los pacientes que no recibían agentes antihiperglucémicos al momento de ingresar al estudio (n = 550) y cuyo control glucémico era inadecuado (A1C 7,5 % a 11 %) iniciaron de inmediato el período de prueba con placebo, simple ciego, de dos semanas de duración, y luego fueron aleatorizados. Cantidades aproximadamente equivalentes de pacientes fueron aleatorizadas para recibir placebo, 100 mg de sitagliptina una vez al día, 500 mg o 1000 mg de metformina dos veces al día o 50 mg de sitagliptina dos veces al día en combinación con 500 mg o 1000 mg de metformina dos veces al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos glucémicos específicos durante el estudio recibieron un tratamiento de rescate con gliburida (glibenclamida). La coadministración de sitagliptina y metformina produjo mejoras significativas en la A1C, la glucosa plasmática en ayunas (FPG) y la glucosa posprandial (PPG) a las dos horas, en comparación con placebo, con metformina sola y con sitagliptina sola (Tabla 4, Figura 1). Las reducciones medias del valor inicial en A1C en general fueron mayores en pacientes con valores iniciales de A1C más altos. En el caso de los pacientes que no recibían un agente antihiperglucémico al inicio del estudio, las reducciones medias del valor inicial de A1C fueron: 100 mg de sitagliptina una vez al día, -1,1 %; 500 mg de metformina dos veces al día, -1,1 %; 1000 mg de metformina dos veces al día, -1,2 %; 50 mg de sitagliptina dos veces al día con 500 mg de metformina dos veces al día, -1,6 %; 50 mg de sitagliptina dos veces al día con 1000 mg de metformina dos veces al día, -1,9 %; y en el caso de los pacientes que recibieron placebo, -0,2 %. En general, los efectos lipídicos fueron neutros. El descenso en el peso corporal que se observó en los grupos que recibieron sitagliptina con metformina fue semejante al de los grupos que recibieron metformina sola o placebo. Tabla 4: Parámetros glucémicos en la visita final (estudio de 24 semanas) para sitagliptina y metformina, solas y en combinación, en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con dieta y ejercicio Placebo 100 mg de sitagliptina cada día 500 mg de metformina dos veces al día 1000 mg de metformina dos veces al día 50 mg de sitagliptina dos veces al día mg de metformina dos veces al día 50 mg de sitagliptina dos veces al día mg de metformina dos veces al día A1C (%) n = 165 n = 175 n = 178 n = 177 n = 183 n = 178 Valores iniciales 8,7 8,9 8,9 8,7 8,8 8,8 (medios) Cambio respecto del valor inicial (media ajustada ) 0,2-0,7-0,8-1,1-1,4-1,9 Diferencia del placebo (media ajustada ) (IC del 95 %) Pacientes (%) que alcanzaron A1C < 7 % % de pacientes que recibieron medicamentos de rescate -0,8 (-1,1, -0,6) -1,0 (-1,2, -0,8) -1,3 (-1,5, -1,1) -1,6 (-1,8, -1,3) -2,1 (-2,3, -1,8) 15 (9 %) 35 (20 %) 41 (23 %) 68 (38 %) 79 (43 %) 118 (66 %) FPG (mg/dl) n = 169 n = 178 n = 179 n = 179 n = 183 n = 180 Valores iniciales (medios) Cambio respecto del valor inicial (media ajustada ) Diferencia del placebo (media ajustada ) (IC del 95 %) PPG a las dos horas (mg/dl) Valores iniciales (medios) Cambio respecto del valor inicial (media ajustada ) Diferencia del placebo (media ajustada ) (IC del 95 %) -23 (-33, -14) -33 (-43, -24) -35 (-45, -26) -53 (-62, -43) -70 (-79, -60) n = 129 n = 136 n = 141 n = 138 n = 147 n = (-67, -37) -54 (-69, -39) -78 (-93, -63) -93 (-107, -78) -117 (-131, -102) Población por intención de tratar utilizando la última observación sobre el estudio antes del tratamiento de rescate con gliburida (glibenclamida). Medias de cuadrados mínimos ajustadas para estado de tratamiento antihiperglucémico anterior y valor inicial. p < 0,001 comparado con placebo. Figura 1: Cambio medio respecto del valor inicial para la A1C (%) en 24 semanas con sitagliptina y metformina, solas y en combinación, en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con dieta y ejercicio

16 0,0-0,5-1,0-1,5-2,0 Toda la población de pacientes tratados: medias de cuadrados mínimos ajustadas para tratamiento antihiperglucémico anterior y valor inicial. Además, este estudio incluyó pacientes (n = 117) con hiperglucemia más grave (A1C > 11 % o glucemia > 280 mg/dl) que seguían un tratamiento abierto con 50 mg de sitagliptina mg de metformina dos veces al día. En este grupo de pacientes, el valor inicial medio de A1C fue de 11,2 %, el valor medio de la FPG fue de 314 mg/dl y el valor medio de la PPG a las dos horas fue de 441 mg/dl. Después de 24 semanas, se observaron disminuciones medias respecto del valor inicial de -2,9 % para la A1C, de -127 mg/dl para la FPG y de -208 mg/dl para la PPG a las dos horas. El tratamiento combinado inicial o el mantenimiento del tratamiento combinado se debe personalizar y dejar a criterio del profesional de la salud. Tratamiento complementario con sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con metformina sola Un total de 701 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, de 24 semanas de duración diseñado para evaluar la eficacia de la sitagliptina en combinación con metformina. Los pacientes que ya recibían metformina (n = 431) a una dosis de 1500 mg al día como mínimo fueron aleatorizados después de completar un período de prueba con placebo, simple ciego, de dos semanas de duración. Los pacientes que recibían metformina y otro agente antihiperglucémico (n = 229) y los pacientes que no recibían ningún agente antihiperglucémico (sin tratamiento durante al menos ocho semanas, n = 41) fueron aleatorizados después de un período de prueba de aproximadamente 10 semanas con metformina (en una dosis de 1500 mg al día como mínimo) en monoterapia. Los pacientes fueron aleatorizados para la incorporación de 100 mg de sitagliptina o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos glucémicos específicos durante los estudios recibieron un tratamiento de rescate con pioglitazona. En combinación con la metformina, la sitagliptina produjo mejoras significativas en la A1C, la FPG y la PPG a las dos horas en comparación con placebo combinado con metformina (Tabla 5). El tratamiento glucémico de rescate se utilizó en el 5 % de los pacientes tratados con 100 mg de sitagliptina y el 14 % de los pacientes tratados con placebo. Se observó una disminución similar en el peso corporal en ambos grupos de tratamiento. Tabla 5: Parámetros glucémicos en la visita final (estudio de 24 semanas) de la sitagliptina como tratamiento combinado complementario con metformina 100 mg de sitagliptina cada día + metformina Placebo + metformina A1C (%) n = 453 n = 224 Valores iniciales (medios) 8,0 8,0 Cambio respecto del valor inicial (media ajustada ) -0,7-0,0 Diferencia de placebo + metformina (media ajustada ) (IC del 95 %) -0,7 (-0,8, -0,5) Pacientes (%) que alcanzaron A1C < 7 % 213 (47 %) 41 (18 %) FPG (mg/dl) n = 454 n = 226 Valores iniciales (medios) Cambio respecto del valor inicial (media ajustada ) Diferencia de placebo + metformina (media ajustada ) (IC del 95 %) -25 (-31, -20) PPG a las 2 horas (mg/dl) n = 387 n = 182 Valores iniciales (medios) Cambio respecto del valor inicial (media ajustada ) Diferencia de placebo + metformina (media ajustada ) (IC del 95 %) -51 (-61, -41) Población por intención de tratar utilizando la última observación sobre el estudio antes del tratamiento de rescate con pioglitazona. Medias de cuadrados mínimos ajustadas para tratamiento antihiperglucémico anterior y valor inicial. p < 0,001 comparado con placebo + metformina. Tratamiento complementario con sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con la combinación de metformina y glimepirida Un total de 441 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, de 24 semanas de duración diseñado para evaluar la eficacia de la sitagliptina en combinación con glimepirida, con o sin metformina. Los pacientes iniciaron un período de tratamiento de prueba con glimepirida ( 4 mg al día) sola o con glimepirida en combinación con metformina ( 1500 mg al día). Después de un período de prueba de ajuste de dosis y dosis estable de hasta 16 semanas y un período de prueba con placebo de dos semanas, los pacientes con control glucémico inadecuado (A1C 7,5 % a 10,5 %) fueron aleatorizados para la incorporación de 100 mg de sitagliptina o placebo, administrados

17 una vez al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos glucémicos específicos durante los estudios recibieron un tratamiento de rescate con pioglitazona. Los pacientes que recibieron sitagliptina con metformina y glimepirida no presentaron mejoras significativas en la A1C y la FPG en comparación con los pacientes que recibieron placebo con metformina y glimepirida (Tabla 6), con reducciones medias del valor inicial relativas al placebo en la A1C de -0,9 % y en la FPG de -21 mg/dl. El tratamiento de rescate se utilizó en el 8 % de los pacientes tratados con 100 mg de sitagliptina complementaria, y en el 29 % de los pacientes tratados con placebo complementario. Los pacientes tratados con sitagliptina complementaria experimentaron un aumento de peso corporal medio de 1,1 kg en comparación con el placebo complementario (+0,4 kg frente a -0,7 kg). Además, la sitagliptina complementaria produjo un aumento en el índice de hipoglucemia en comparación con el placebo complementario. [Consulte Advertencias y precauciones (5.9); Reacciones adversas (6.1)]. Tabla 6: Parámetros glucémicos en la visita final (estudio de 24 semanas) para la sitagliptina en combinación con metformina y glimepirida 100 mg de sitagliptina + metformina y glimepirida Placebo + metformina y glimepirida A1C (%) n = 115 n = 105 Valores iniciales (medios) 8,3 8,3 Cambio respecto del valor inicial (media ajustada ) -0,6 0,3 Diferencia del placebo (media ajustada ) (IC del 95 %) -0,9 (-1,1, -0,7) Pacientes (%) que alcanzaron A1C < 7 % 26 (23 %) 1 (1 %) FPG (mg/dl) n = 115 n = 109 Valores iniciales (medios) Cambio respecto del valor inicial (media ajustada ) Diferencia del placebo (media ajustada ) (IC del 95 %) -21 (-32, -10) Población por intención de tratar utilizando la última observación sobre el estudio antes del tratamiento de rescate con pioglitazona. Medias de cuadrados mínimos ajustadas para estado de tratamiento antihiperglucémico anterior y valor inicial. p < 0,001 comparado con placebo. Tratamiento complementario con sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con la combinación de metformina y rosiglitazona Un total de 278 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, de 54 semanas de duración diseñado para evaluar la eficacia de la sitagliptina en combinación con metformina y rosiglitazona. Los pacientes que recibían tratamiento doble con 1500 mg/día de metformina y 4 mg/día de rosiglitazona o con 1500 mg/día de metformina y 30 mg/día de pioglitazona (cambiado a 4 mg/día de rosiglitazona) iniciaron un período de prueba de dosis estable de seis semanas de duración. Los pacientes que recibían tratamiento doble fueron cambiados a 1500 mg/día de metformina y 4 mg/día de rosiglitazona en un período de prueba de ajuste/estabilización de dosis de hasta 20 semanas de duración. Después del período de prueba, los pacientes con control glucémico inadecuado (A1C 7,5 % a 11 %) fueron aleatorizados en una relación 2:1 para la incorporación de 100 mg de sitagliptina o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos glucémicos específicos durante los estudios recibieron un tratamiento de rescate con glipizida (o alguna otra sulfonilurea). El punto temporal principal para la evaluación de los parámetros glucémicos fue la semana 18. En combinación con metformina y rosiglitazona, la sitagliptina produjo mejoras significativas en la A1C, la FPG y la PPG a las dos horas en comparación con placebo combinado con metformina y rosiglitazona (Tabla 7) en la semana 18. En la semana 54, la reducción media en A1C fue -1,0 % para pacientes tratados con sitagliptina y -0,3 % para los pacientes tratados con placebo en un análisis basado en la población por intención de tratar. El tratamiento de rescate se utilizó en el 18 % de los pacientes tratados con 100 mg de sitagliptina y el 40 % de los pacientes tratados con placebo. No hubo ninguna diferencia significativa entre la sitagliptina y el placebo en el cambio del peso corporal. Tabla 7: Parámetros glucémicos en la semana 18 para la sitagliptina en el tratamiento combinado complementario con metformina y rosiglitazona 100 mg de sitagliptina + metformina + rosiglitazona Semana 18 Placebo + metformina + rosiglitazona A1C (%) n = 176 n = 93 Valores iniciales (medios) 8,8 8,7 Cambio respecto del valor inicial (media ajustada ) -1,0-0,4 Diferencia de placebo + rosiglitazona + metformina (media ajustada -0,7 ) (IC del 95 %) (-0,9,-0,4) Pacientes (%) que alcanzaron A1C < 7 % 39 (22 %) 9 (10 %) FPG (mg/dl) n = 179 N =94 Valores iniciales (medios) Cambio respecto del valor inicial (media ajustada ) Diferencia de placebo + rosiglitazona + metformina (media ajustada ) (IC del 95 %) -18 (-26, -10) PPG a las 2 horas (mg/dl) n = 152 n = 80 Valores iniciales (medios) Cambio respecto del valor inicial (media ajustada ) Diferencia del placebo + rosiglitazona + metformina -39 (media ajustada ) (IC del 95 %) (-51, -26) Población por intención de tratar utilizando la última observación sobre el estudio antes del tratamiento de rescate con glipizida (u otra sulfonilurea). Medias de cuadrados mínimos ajustadas para estado de tratamiento antihiperglucémico anterior y valor inicial. p < 0,001 comparado con placebo + metformina + rosiglitazona. Tratamiento complementario con sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con la combinación de

18 metformina e insulina Un total de 641 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, de 24 semanas de duración diseñado para evaluar la eficacia de la sitagliptina como tratamiento complementario de la insulina. Aproximadamente el 75 % de los pacientes también tomaban metformina. Los pacientes iniciaron un período de tratamiento de prueba, simple ciego, de dos semanas de duración con insulina premezclada, de acción prolongada o de acción intermedia, con o sin metformina ( 1500 mg al día). Los pacientes que utilizaban insulinas de acción rápida fueron excluidos, a menos que la insulina de acción rápida se administrara como parte de una insulina premezclada. Después del período de prueba, los pacientes con control glucémico inadecuado (A1C 7,5 % a 11 %) fueron aleatorizados para la incorporación de 100 mg de sitagliptina (n = 229) o placebo (n = 233), administrados una vez al día. Los pacientes recibían una dosis estable de insulina antes de la inscripción, y no se permitieron cambios en la dosis de insulina durante el período de prueba. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos glucémicos específicos durante el período de tratamiento doble ciego iban a tener ajustes ascendentes de la dosis de insulina como tratamiento de rescate. Entre pacientes que también recibían metformina, la mediana de la dosis de insulina diaria (premezclada, de acción prolongada o intermedia) al inicio era 40 unidades en los pacientes tratados con sitagliptina y 42 unidades en aquellos tratados con placebo. El cambio medio respecto del valor inicial en la dosis diaria de insulina fue cero para ambos grupos al final del estudio. Los pacientes que recibieron sitagliptina con metformina e insulina presentaron mejoras significativas en la A1C, la FPG y la PPG a las dos horas, en comparación con los pacientes que recibieron placebo con metformina e insulina (Tabla 8). El cambio medio ajustado respecto del valor inicial en el peso corporal fue de -0,3 kg en los pacientes que recibieron sitagliptina con metformina e insulina y de -0,2 kg en los pacientes que recibieron placebo con metformina e insulina. Hubo un aumento en el índice de hipoglucemia en pacientes tratados con sitagliptina. [Consulte Advertencias y precauciones (5.9); Reacciones adversas (6.1)]. Tabla 8: Parámetros glucémicos en la visita final (estudio de 24 semanas) para la sitagliptina como tratamiento combinado complementario con metformina e insulina 100 mg de sitagliptina + metformina + insulina Placebo + metformina + insulina A1C (%) n = 223 n = 229 Valores iniciales (medios) 8,7 8,6 Cambio respecto del valor inicial (media ajustada, ) -0,7-0,1 Diferencia del placebo (media ajustada ) (IC del 95 %) -0,5 ( -0,7, -0,4) Pacientes (%) que alcanzaron A1C (%) < 7 % 32 (14 %) 12 (5 %) FPG (mg/dl) n = 225 n = 229 Valores iniciales (medios) Cambio respecto del valor inicial (media ajustada ) Diferencia del placebo (media ajustada ) (IC del 95 %) -18 ( -28, -8,4) PPG a las 2 horas (mg/dl) n = 182 n = 189 Valores iniciales (medios) Cambio respecto del valor inicial (media ajustada ) Diferencia del placebo (media ajustada ) (IC del 95 %) -40 (-53, -28) Población por intención de tratar utilizando la última observación sobre el estudio antes del tratamiento de rescate. Medias de cuadrados mínimos ajustadas para uso de insulina en la visita de evaluación, tipo de insulina utilizada en la visita de evaluación (premezclada versus no premezclada [acción intermedia o prolongada]) y valor inicial. La interacción de tratamiento por estrato con insulina no fue significativa (p > 0,10). p < 0,001 comparado con placebo. Tratamiento complementario con sitagliptina frente a tratamiento complementario con glipizida en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con metformina La eficacia de la sitagliptina se evaluó en un estudio de no inferioridad, doble ciego, controlado con glipizida, de 52 semanas de duración, en pacientes con diabetes tipo 2. Los pacientes que no recibían tratamiento ni tomaban otros agentes antihiperglucémicos iniciaron un período de tratamiento de prueba de hasta 12 semanas de duración con monoterapia de metformina (dosis de = 1500 mg al día), que incluyó un período de reposo farmacológico de medicamentos distintos de la metformina, si correspondía. Después de un período de prueba, los pacientes con control glucémico inadecuado (A1C 6,5 % a 10 %) fueron aleatorizados en una relación 1:1 para la incorporación de 100 mg de sitagliptina una vez al día o glipizida durante 52 semanas. Los pacientes que recibían glipizida recibieron una dosis inicial de 5 mg/día, que posteriormente se ajustó de manera electiva durante las siguientes 18 semanas a una dosis máxima de 20 mg/día, según fuera necesario para optimizar el control glucémico. A partir de allí, la dosis de glipizida se mantuvo constante, salvo en los casos que se debió reducir para evitar hipoglucemia. La dosis media de glipizida después del período de ajuste de dosis fue de 10 mg. Después de 52 semanas, la sitagliptina y la glipizida tuvieron reducciones medias similares respecto del valor inicial de A1C en el análisis por intención de tratar (Tabla 9). Esos resultados fueron consistentes con el análisis por protocolo (Figura 2). La conclusión que favorece la no inferioridad de la sitagliptina en relación con la glipizida puede estar limitada a los pacientes que presentaron un valor inicial de la A1C comparable con aquellos incluidos en el estudio (más del 70 % de los pacientes presentaron un valor inicial de A1C < 8 % y más del 90 % presentaron una A1C < 9 %). Tabla 9: Parámetros glucémicos en un estudio de 52 semanas que compara la sitagliptina con la glipizida como tratamiento complementario en pacientes controlados inadecuadamente con metformina (población por intención de tratar)

19 100 mg de sitagliptina + metformina Glipizida + metformina A1C (%) n = 576 n = 559 Valores iniciales (medios) 7,7 7,6 Cambio respecto del valor -0,5-0,6 inicial (media ajustada ) FPG (mg/dl) n = 583 n = 568 Valores iniciales (medios) Cambio respecto del valor -8-8 inicial (media ajustada ) El análisis por intención de tratar utilizó la última observación de los pacientes durante el estudio antes de la interrupción. Medias de cuadrados mínimos ajustadas para estado de tratamiento antihiperglucémico anterior y valor inicial de A1C. Figura 2: Cambio medio respecto del valor inicial para A1C (%) durante 52 semanas en un estudio que compara la sitagliptina con la glipizida como tratamiento complementario en pacientes controlados inadecuadamente con metformina (población conforme a protocolo) 0,0 LS Mean Change from Baseline -0,3-0,6-0,9-1,2-1, Sitagliptin 100 mg Week Glipizide La población conforme a protocolo (A1C inicial media de 7,5 %) incluyó pacientes sin infracciones importantes del protocolo que presentaron observaciones en el valor inicial y en la semana 52. La incidencia de hipoglucemia en el grupo de sitagliptina (4,9 %) fue considerablemente inferior (p < 0,001) en comparación con el grupo de glipizida (32,0 %). Los pacientes tratados con sitagliptina presentaron una disminución media significativa respecto del valor inicial en el peso corporal en comparación con un aumento significativo de peso en los pacientes que recibieron glipizida (-1,5 kg frente a +1,1 kg). 16 PRESENTACIÓN, ALMACENAMIENTO Y MANEJO N.º 6747: Las tabletas de JANUMET, 50 mg/500 mg, son de color rosa claro, tienen forma de cápsula, están recubiertas y llevan impreso 575 en bajo relieve en uno de los lados. Se presentan como se indica a continuación: NDC frascos de dosis individuales de 60 NDC frascos de dosis individuales de 180 NDC paquetes de blísteres de dosis individuales de 50 NDC frascos a granel de 1000 N.º 6749: Las tabletas de JANUMET, 50 mg/1000 mg, son de color rojo, tienen forma de cápsula, están recubiertas y llevan impreso 577 en bajo relieve en uno de los lados. Se presentan como se indica a continuación: NDC frascos de dosis individuales de 60 NDC frascos de dosis individuales de 180 NDC paquetes de blísteres de dosis individuales de 50 NDC frascos a granel de 1000 Se deben almacenar a temperaturas entre 20 C y 25 C (68 F y 77 F), se permiten variaciones de 15 C a 30 C (59 F a 86 F), [consulte Temperatura ambiental controlada según la USP]. 17 INFORMACIÓN SOBRE ASESORAMIENTO DE LOS PACIENTES Consulte la Guía de medicación aprobada por la FDA Instrucciones: Se debe informar a los pacientes sobre los posibles riesgos y beneficios de JANUMET, y sobre los métodos alternativos de tratamiento. También se les debe informar acerca de la importancia de la observancia de las instrucciones dietarias, la actividad física habitual, el control periódico de la glucemia y la A1C, la detección y el control de la hipoglucemia y la hiperglucemia, y la evaluación de las complicaciones de la diabetes. Durante períodos de estrés, como fiebre, trauma, infección o cirugía, pueden cambiar las necesidades en cuanto a los medicamentos, y se debe aconsejar a los pacientes que busquen asistencia médica de inmediato.

20 Se les debe explicar a los pacientes los riesgos de lactoacidosis debido al componente metformina, sus síntomas y las condiciones que predisponen a su desarrollo, según lo indicado en Advertencias y precauciones (5.1). Se debe indicar a los pacientes que suspendan el tratamiento con JANUMET de inmediato y que notifiquen sin demoras a su médico ante evidencia inexplicada de hiperventilación, mialgias, malestar, somnolencia inusual, mareos, latidos cardíacos lentos o irregulares, sensación de frío (especialmente en las extremidades) u otros síntomas inespecíficos. Los síntomas gastrointestinales son frecuentes durante el inicio del tratamiento con metformina y pueden presentarse durante el inicio del tratamiento con JANUMET; sin embargo, los pacientes deben consultar con su médico si presentan síntomas inexplicados. Aunque los síntomas gastrointestinales que ocurren después de la estabilización probablemente estén relacionados con el fármaco, se debe evaluar la aparición de los síntomas para determinar si su causa es la lactoacidosis u otras enfermedades graves. Se debe advertir a los pacientes acerca del consumo excesivo de alcohol, ya sea agudo o crónico, durante el tratamiento con JANUMET. Se debe informar a los pacientes sobre la importancia de realizarse pruebas periódicas de la función renal y los parámetros hematológicos durante el tratamiento con JANUMET. Se debe informar a los pacientes que se han comunicado casos de pancreatitis aguda durante el uso posterior a la comercialización de JANUMET. Se debe informar a los pacientes que el dolor abdominal intenso y persistente, que en algunos casos se irradia a la espalda y puede estar acompañado o no por vómitos, es el síntoma característico de la pancreatitis aguda. Se debe indicar a los pacientes que suspendan de inmediato el uso de JANUMET y se comuniquen con el médico si presentan dolor abdominal intenso persistente [consulte Advertencias y precauciones (5.2)]. Se debe informar a los pacientes que la incidencia de hipoglucemia aumenta cuando se agrega JANUMET a un secretagogo de insulina (p. ej., sulfonilurea) o al tratamiento con insulina, y que es posible que se necesite una dosis menor de la insulina o del secretagogo de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia. Se debe informar a los pacientes que se han comunicado casos de reacciones alérgicas durante el uso posterior a la comercialización de la sitagliptina, uno de los componentes de JANUMET. Si se presentan síntomas de reacciones alérgicas (que incluyen erupciones cutáneas, sarpullido e hinchazón en rostro, labios, lengua y garganta que pueden causar problemas para respirar o tragar), los pacientes deben suspender el uso de JANUMET y buscar asistencia médica de inmediato. Los médicos deben indicar a sus pacientes que lean la Guía de medicación antes de comenzar el tratamiento con JANUMET y que vuelvan a leerla cada que vez que renueven la receta. Se debe indicar a los pacientes que informen a su médico en caso de desarrollar algún síntoma molesto o fuera de lo común, o si los síntomas persisten o empeoran Análisis de laboratorio La respuesta a todos los tratamientos para la diabetes se debe controlar a través de mediciones periódicas de los niveles de glucemia y A1C, con el objetivo de alcanzar los niveles normales. A1C es particularmente útil para evaluar el control glucémico a largo plazo. Se deben efectuar controles iniciales y periódicos de los parámetros hematológicos (p. ej., hemoglobina/hematocrito e índices de glóbulos rojos) y la función renal (creatinina sérica), al menos una vez al año. La anemia megaloblástica raramente se observa en el tratamiento con metformina, pero si se sospecha su presencia, debe descartarse la deficiencia de vitamina B N.º de patente en Estados Unidos: 6,699,871 1,2 Marca comercial registrada de Merck Sharp & Dohme Corp., una subsidiaria de Merck & Co., Inc. 3 GLUCOPHAGE es una marca comercial registrada de Merck Sante S.A.S., un asociado de Merck KGaA de Darmstadt, Alemania. Licencia a favor de Bristol-Myers Squibb Company. Copyright 2007, 2008, 2009, 2010 Merck Sharp & Dohme Corp., una subsidiaria de Merck & Co., Inc. Todos los derechos reservados.