ANEXO I. Procedimiento de evaluación científica

Transcripción

1 ANEXO I Procedimiento de evaluación científica Medicamento El naftidrofurilo es un vasodilatador con propiedades anestésicas locales. El naftidrofurilo parenteral (inyectable) ha sido autorizado en los Estados miembros y en la actualidad está autorizado en Francia, Alemania, el Reino Unido, Bélgica, Luxemburgo, Irlanda, Portugal y España. En las autorizaciones se hace referencia a una serie de indicaciones: insuficiencia vascular periférica, enfermedades cerebrovasculares (incluidos el ataque isquémico y la demencia) y afecciones auditivas y vestibulares de tipo vascular. A raíz de las medidas reguladoras adoptadas en dos Estados miembros (Alemania: suspensión (diciembre de 1994) de inyecciones en embolada (40 mg/5ml), Austria: suspensión (noviembre de 1994) de todas las formas de administración parenteral), debido al temor a una posible toxicidad del fármaco tras haber tenido noticia las autoridades de dos muertes, en febrero de 1995 se reunió un Grupo de Trabajo ad hoc del CEF 1 para estudiar la eficacia y seguridad del naftidrofurilo parenteral. El Grupo de Trabajo estudió tanto las preparaciones de tipo embolada como perfusión y llegó a la conclusión de que las pruebas de la eficacia de la otra preparación parenteral eran limitadas (naftidrofurilo perfusión 200 mg/10 ml) pero no pudo llegar a un consenso sobre la consideración de estos productos. Antecedentes Dada esta situación, Luxemburgo recurrió al Comité en virtud del artículo 12 de la Directiva 75/319/CEE, modificada el 22 de febrero de 1995, alegando que se daban evaluaciones riesgo/beneficio contradictorias en distintos Estados miembros. El CEF en su reunión de marzo nombró un ponente y un co-ponente. El 28 de marzo de 1995, el ponente informó acerca de esta cuestión a los titulares de autorizaciones de comercialización (Hexal Pharma GmbH, Klinge-Nattermann-Puren GmbH, Knoll Deutschland GmbH, Lipha Arzneimittel GmbH, Merckle GmbH, Nordmark Arzneimittel GmbH, Ratiopharm GmbH&Co, Salutas Fahlberg-List Pharma, Sanofi Winthrop GmbH, Groupe Lipha, Faes, Lagepha s.a., Merck GmbH, Formenti, Helsin Birex Pharmaceuticals Ltd.) y les remitió un cuestionario al que debían responder. En nombre de todos los titulares de autorizaciones de comercialización, el 27 de abril de 1995, Lipha Pharmaceuticals presentó un análisis riesgo/beneficio, y una propuesta de RCP 2. El resumen propuesto se limitaba a la indicación en caso de insuficiencia vascular periférica oclusiva grave, y las empresas retiraban todas las demás indicaciones actualmente autorizadas para el naftidrofurilo parenteral en la UE. 1 Comité de Especialidades Farmacéuticas 2 Resumen de las características del producto 3

2 El Grupo de Trabajo sobre Farmacovigilancia del Comité de Especialidades Farmacéuticas estudió el informe de evaluación del ponente y el documento de Lipha el 1 de junio de La empresa, en nombre de todos los titulares de autorizaciones de comercialización, dio una explicación al Grupo de Trabajo el 1 de junio de 1995 y contestó a las preguntas que se le formularon. El Comité de Especialidades Farmacéuticas analizó los documentos de Lipha y el informe de evaluación del ponente el 7 de junio de La empresa se presentó a una audiencia y respondió a una serie de preguntas de los miembros del Comité. En la reunión la empresa presentó un resumen revisado de las características del producto en el que se limitaba la indicación propuesta al "tratamiento de dolores de reposo en pacientes aquejados de insuficiencia arterial periférica oclusiva grave" durante un máximo de 1 semana, y en el que se modificaban las recomendaciones posológicas y se daban otros avisos y contraindicaciones. Este nuevo resumen de las características del producto sirvió de base para el análisis de los riesgos y beneficios del naftidrofurilo parenteral. Evaluación científica Eficacia La empresa propuso una dosis de mg dos veces al día para el tratamiento de dolores de reposo en pacientes aquejados de insuficiencia arterial periférica oclusiva grave. La eficacia de la indicación propuesta se basa en cuatro ensayos clínicos controlados y dos estudios en los que se compara el naftidrofurilo a las prostaglandinas, así como en un análisis estadístico realizado sobre datos puestos en común. Dada la mejora de los síntomas que se consigue con placebos, al evaluar la eficacia sintomática sólo pueden considerarse los ensayos controlados con placebo del tipo doble ciego. Los cuatro ensayos clínicos controlados fueron inadecuados y diferentes en su concepción, se hicieron con un número de pacientes pequeño y se basaron principalmente en parámetros subjetivos. Ninguno de ellos estudió el naftidrofurilo parenteral por sí solo a las dosis y con la duración del tratamiento que se proponía en el resumen de las características del producto. La eficacia demostrada por los cuatro ensayos clínicos controlados es variable y no reproducible en todos los estudios. A partir de estos estudios no queda demostrado adecuadamente que el naftidrofurilo parenteral, a las dosis propuestas en el resumen, sea eficaz en el tratamiento de dolores de reposo en pacientes aquejados de insuficiencia arterial periférica oclusiva grave. Por consiguiente, no está probado que el uso del naftidrofurilo parenteral tenga efectos beneficiosos desde el punto de vista clínico. No se han presentado pruebas que avalen otras indicaciones. Seguridad En condiciones normales de uso se dan reacciones cardiovasculares y neurológicas graves. Sin embargo, la empresa afirma que las reacciones graves y mortales que se han producido con dosis de hasta 400 mg dos veces al día pueden explicarse por el incumplimiento de lo indicado en el resumen de las características del producto, que ha dado lugar a sobredosis, uso inadecuado del fármaco, administración a enfermos con alteraciones del ritmo cardíaco y uso concomitante de medicamentos antiarrítmicos. 4

3 La empresa aportó datos sobre seguridad basados en 33 ensayos clínicos y utilizó el término vigilancia posterior a la comercialización al referirse a todas las reacciones registradas mediante información espontánea, aunque no se dispone de estudios formales posteriores a la comercialización. La empresa no ha evaluado ningún informe sobre anafilaxia, insuficiencia renal y hepatitis en detalle y no queda clara la magnitud del riesgo de anafilaxia, nefrotoxicidad y hepatotoxicidad debido al uso del naftidrofurilo parenteral. Preocupa considerablemente la seguridad de la perfusión parenteral a la dosis propuesta. Se considera que es bajo el margen de seguridad de este producto. La empresa ha aportado los resultados de un único estudio para justificar un margen de seguridad del triple con respecto a los efectos cardíacos. Los pacientes estudiados no eran comparables a los que sufren enfermedades vasculares avanzadas, a los que se administraría normalmente el naftidrofurilo, por lo cual el estudio es de interés limitado. En conclusión, puede decirse que el margen de seguridad del naftidrofurilo no se ha definido en enfermos con insuficiencia arterial periférica oclusiva grave. Aunque la empresa ha añadido otras precauciones y contraindicaciones para contrarrestar los factores de riesgo detectados y disminuir la probabilidad de efectos tóxicos, cabe dudar de que éstas vayan a respetarse en condiciones normales de uso. Dictamen Habiendo estudiado la cuestión, el CEF considera que deben retirarse las autorizaciones de comercialización del naftidrofurilo parenteral. Apelación El 12 de junio de 1995 se informó por fax a los titulares de autorizaciones de comercialización del dictamen del CEF y el mismo día se les envió por correo el dictamen con los apéndices y anexos. Notificaron a la AEM su intención de apelar las empresas citadas a continuación: -Hexal Pharma GmbH, el 23 de junio de Salutas Fahlberg-List Pharma GmbH, el 26 de junio de Ratiopharm GmbH&Co, el 28 de junio de Merckle GmbH, el 29 de junio de Sanofi Winthrop GmbH, el 4 de julio de El 11 de agosto de 1995 se presentó a la AEM una declaración conjunta, preparada de acuerdo con las mencionadas empresas por las asociaciones alemanas del sector, en la que se motivaba detalladamente la apelación. Durante el procedimiento de apelación no se presentaron nuevos datos. Por lo tanto, no existe ningún estudio que demuestre la eficacia del fármaco en el tratamiento de dolores de reposo en pacientes con insuficiencia arterial oclusiva grave, de acuerdo con normas metodológicas aceptables. Mediante carta de fecha 15 de agosto de 1995, Merckle GmbH se adhirió a la declaración conjunta mencionada anteriormente. 5

4 El CEF nombró otro ponente para el procedimiento de apelación a fin de que le asesorase respecto a si debía revisarse el dictamen. El ponente presentó un proyecto de informe de evaluación el 7 de septiembre de 1995, en el que se proponía no revisar el dictamen. En su reunión del 17 al 19 de octubre de 1995, el CEF examinó el proyecto de informe de evaluación elaborado por el ponente y la motivación detallada presentada en nombre de las cinco empresas mencionadas, y aprobó un dictamen definitivo. No ha quedado probada la eficacia clínica de la perfusión parenteral de naftidrofurilo en el tratamiento de dolores de reposo en pacientes con insuficiencia arterial periférica oclusiva. En el mejor de los casos, se experimenta un cierto alivio del dolor en comparación con un placebo. En el caso de los pacientes a los que convendría algún tipo de cirugía o angioplastia, la analgesia convencional proporciona un alivio adecuado del dolor y la empresa no ha aportado pruebas que demuestren que disminuir la aplicación de la analgesia convencional sea clínicamente beneficioso a corto plazo. Por consiguiente, se considera que este fármaco no está indicado en el tratamiento de la afección mencionada. En conclusión, es motivo de considerable preocupación la seguridad de la perfusión parenteral de naftidrofurilo en condiciones clínicas normales de uso. El margen de seguridad se considera bajo y las precauciones requeridas para minimizar el riesgo pueden no observarse en la práctica. Asimismo, se considera que la inclusión de otras precauciones y contraindicaciones en el resumen de las características del medicamento no es suficiente para disminuir el riesgo. 6

5 Fabricantes: Nombre-Dirección - Lipha Brusselsesteenweg, Overijse - Lagepha S.A. Vieux Chemin du Poète Bierges - Hexal Pharma GmbH Industriestr Holzkirchen - ISIS Pharma GmbH Breithauptstr Zwickau - Klinge Pharma GmbH Berg-am-Laim-Str Muenchen - Knoll Deutschland GmbH Rathausplatz Ludwigshafen - Lipha Arzneimittel GmbH Zeche Katharina Essen - Merckle GmbH Ludwig-Merckle-Str Blaubeuren - Nordmark Arzneimittel GmbH Pinnauallee Uetersen - Ratiopharm GmbH & Co Graf Arco Str Ulm - Salutas Fahlberg-List Pharma GmbH Alt Salbke Magdeburg - Sanofi Winthrop GmbH Augustenstr Muenchen ANEXO II Medicamentos (dosis) Reino de Bélgica - Esdeprax (200mg/10ml) República Federal de Alemania - Naftilong PI (200mg/10ml) - NX (200mg/10ml) - Nafti-Puren Infusionsloesungskonzentrat (200mg/10ml) - Artocoron PI (200mg/10ml) - Dusodril PI (200mg/10ml) - Protimer N (200mg/10ml) - AM Naftidrofuryl (200mg/10ml) - Nafti-ratiopharm p.i. (200mg/10ml) - Naftisalut (200mg/10ml) - Luctor PI (200mg/10ml) - Nafti Sanofi PI (200mg/10ml) 7

6 Fabricantes: Nombre-Dirección - Remek S.A. Katechaki Street N. Psychiko - FAES c/maximo Aguirre Lejona - Groupe Lipha 34 rue Saint Romain Lyon - Helsin Birex Pharmaceuticals Ltd Unit 4 Heath Industrial Park Heath Road Sandyford Industrial Estate Dublin - Lipha S.A Brusselsesteenweg, Overijse Belgium - Hexal AG Industriestrasse, Holzkirchen Germany - Lipha-Sigma Laboratorio dos produtos Sigma S.A. Rua Alfredo da silva, Lisboa - Lipha Pharmaceuticals Ltd Harrier House High Street West Drayton Middlesex UB7 7QG Medicamentos (dosis) República Helénica - Praxilene Reino de Espanã República Francesa - Cerebrax (200mg/10ml) - Esdedril (200mg/10ml) Irlanda - Praxilene Forte Ampoules 200mg (200mg/10ml) Gran Ducado de Luxemburgo - Naftilong PI (200mg/10ml) República Portuguesa Reino Unido de Gran Bretanã e Irlanda del Norte - Praxilene forte (200mg/10ml) 8