Hipoacusias hereditarias: del diagnóstico a la terapia
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- Ana María Espinoza Mendoza
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1 SIMPOSIO INTERNACIONAL International Symposium Hipoacusias hereditarias: del diagnóstico a la terapia Hereditary Hearing Impairment: from diagnosis to therapy Madrid, 5 y 6 de marzo de 2015 March 5-6, 2015
2 Introducción Este simposio se centra en las pérdidas auditivas hereditarias (HL) y los diferentes enfoques que se están aplicando para hacer realidad la transición desde el diagnóstico clínico y genético a la aplicación de terapias para paliar e incluso curar este grupo de trastornos. Uno de cada niños nace con sordera severo-profunda, y en adultos, la pérdida de audición, está presente en el 4% de las personas menores de 45 años, llegando al 50 % en personas de 80 años. Según los últimos datos el número total de personas que sufren pérdidas auditivas de más de 25 db excederá los 700 millones en 2015, de los cuales unos 90 millones serán europeos. Por lo tanto, la deficiencia auditiva representa un problema de salud pública que afecta tanto a la población infantil como adulta. Este defecto sensorial es bastante común, aunque se caracteriza por su elevada heterogeneidad genética, con muchas formas genéticas de sordera, cada una en sí misma considerada como enfermedad rara. Hasta la fecha, más de 75 genes subyacen a la pérdida de audición no sindrómica (NSHL) en la población humana en todo el mundo. Sin embargo, se estima que pueden existir por lo menos 200 genes asociados a esta patología, muchos de ellos aún por descubrir. Además, más de 400 síndromes que incluyen sordera entre sus características clínicas se han identificado hasta el momento. Solo mediante la combinación de la evaluación clínica y un diagnóstico genético avanzado, seguido por estudios en profundidad de los mecanismos de patogénesis podemos establecer las bases para futuras estrategias terapéuticas precisas más allá de las soluciones auditivas que son accesibles para el paciente en la actualidad (es decir, los audífonos o los implantes cocleares). Identificar la causa molecular subyacente en cada paciente con una forma genética de HL es extremadamente importante para una
3 evaluación individual del riesgo y una atención médica individualizada optimizada, incluyendo el consejo genético. El diagnóstico genético puede distinguir claramente entre NSHL y ciertas formas sindrómicas (SHL) sin anomalías morfológicas concomitantes obvias. Además, las mejoras significativas en los tratamientos médicos pueden ser implementadas debido a la clasificación genética de las pérdidas auditivas, en particular sobre el tipo genético de HL que puede beneficiarse especialmente de los implantes cocleares, o en las que los implantes cocleares no estén indicados. En el futuro, esta investigación puede conducir a tratamientos farmacológicos personalizados o a terapias génicas con la reconstitución de, por ejemplo, la homeostasis de iones en pacientes con mutaciones en los canales iónicos/ transportadores o de la homeostasis mitocondrial en los pacientes con mutaciones que afectan a la fosforilación oxidativa. Por tanto en este simposio se discutirán los aspectos más relevantes relacionados con la discapacidad auditiva hereditaria. Habrá conferencias sobre la fisiología y las bases clínicas de las pérdidas auditivas, la revolución del diagnóstico genético mediado por el matrimonio de la secuenciación masiva y la bioinformática, el estado-delarte de la investigación en curso sobre los trastornos de la audición y su fisiopatología mediante realización de pruebas funcionales y la generación de modelos animales y, finalmente, los enfoques terapéuticos que tratan de dar respuesta a la pregunta Cómo de lejos estamos de la curación de la pérdida de audición? El taller está orientado y diseñado para un público amplio, desde genetistas clínicos, pediatras, ginecólogos, etc.
4 Introduction This symposium focuses on hereditary hearing loss (HHL) and the different approaches are being implemented to make a reality the transition from the clinical and genetic diagnostic to the application of therapies to palliate and even cure this group of disorders. A severe to profoundly deaf child is born once in every 1,000 births and, in adults, hearing loss is present in 4% of people younger than 45 years, reaching 50% by age 80. According to recent data an overall number of people suffering from hearing loss of more than 25 db will exceed 700 million by 2015, of which some 90 million will be Europeans. Therefore, hearing impairment represents a public health problem affecting both children and adult population. While this sensory defect is quite common, it is genetically heterogeneous, with many genetic forms of deafness, each in themselves rare. To date, the many rare forms of deafness are represented by more than 75 genes that underlie nonsyndromic hearing loss (NSHL) in the human population worldwide. However, it is estimated that at least 200 may exist but are yet to be found. In addition more than 400 syndromes including deafness among their clinical features have been identified so far. Only by the combination of the clinical and advanced genetic diagnostic followed by in depth studies of the mechanisms of pathogenesis that we can establish the bases for accurate therapeutic approaches beyond the hearing solutions that are accessible to the patient nowadays (i.e. hearing aids or cochlear implants). Identifying the underlying molecular cause in each single patient with a genetic form of HL is extremely important for a proper individual risk assessment and optimized individualized medical care, including genetic counselling. Only genetic diagnosis can clearly distinguish between NSHL and certain syndromic forms (SHL) without concomitant morphological and obvious anomalies.
5 Furthermore, significant improvements in medical treatments can be implemented due to the genetic classification of HL, in particular by shedding new light on which genetic type of HL may especially benefit from cochlear implants, or in which form cochlear implants will show no satisfying effect. In the future, this research may lead to customised pharmaceutical or genetic therapies with reconstitution of, for example, inner ion homeostasis in patients with mutations in ion channels/ transporters or mitochondrial homeostasis in those with mutations affecting oxidative phosphorylation. This symposium aims to discuss the most relevant aspects related with hereditary hearing impairment with topics of what the speakers know best. There will be lectures on the physiology and clinical basis of HL, the revolution of the genetic diagnostic mediated by the marriage of next generation sequencing and bioinformatics, the state of the art about the current investigation of hearing disorders and their pathophysiology by means of functional test and the generation of animal models and finally, the therapeutic approaches trying to give answer to the question how far are we of curing hearing loss? The workshop is orientated and designed to a wide audience, from clinical geneticists, pediatricians, gynecologists, etc.
6 Programa Científico SCIENTIFIC PROGRAM Sede / Venue Salón de Actos Fundación Ramón Areces Vitruvio, Madrid Coordinador / Coordinator Miguel Ángel Moreno Pelayo Jefe de Servicio de Genética, Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. Jefe de grupo CIBERER U728. Adjuntos a la coordinación / Assistant Coordinators Isabel Varela-Nieto Responsable Científico ENNI. Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols. CSIC-UAM. Jefa de grupo CIBERER U761. Ignacio del Castillo Servicio de Genética, Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. Miembro de grupo CIBERER U728.
7 Jueves / Thursday, h Bienvenida e Introducción Welcome and Introduction Federico Mayor Zaragoza Presidente del Consejo Científico. Fundación Ramón Areces. José María Medina Jiménez Consejo Científico. Fundación Ramón Areces. Miguel Ángel Moreno Pelayo Coordinador del simposio. Isabel Varela-Nieto Ignacio del Castillo Adjuntos a la coordinación. Francesc Palau Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF). Valencia. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). FISIOLOGÍA Y ASPECTOS CLÍNICOS PHYSIOLOGY AND CLINICAL ASPECTS 9.45 h Bases celulares de las patologías del oído interno Cellular Bases of Inner Ear Pathologies Andrew Forge Centre for Auditory Research. UCL Ear Institute. Londres. Reino Unido h Diagnóstico clínico de las hipoacusias no sindrómicas: estado del arte 2015 The Clinical Diagnosis of Non-Syndromic Hearing Loss: State of the Art 2015 Richard Smith Molecular Otolaryngology Research Laboratories. Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery. University of Iowa. EE.UU.
8 10.45 h Soluciones auditivas: estado del arte Hearing Solutions: state of the art Manuel Manrique Servicio de Otorrinolaringología. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona h Discusión / Discussion h Descanso / Break DIAGNÓSTICO GENÉTICO GENETIC DIAGNOSTIC h Epidemiología genética de las hipoacusias hereditarias Genetic epidemiology of hereditary hearing loss Ignacio del Castillo Servicio de Genética. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. Miembro de grupo CIBERER U h Técnicas de nueva generación aplicadas al descubrimiento de mutaciones y al diagnóstico de enfermedades genéticas NGS technologies for the discovery of mutations and diagnosis in genetic diseases Javier Santoyo-López Edinburgh Genomics. The University of Edinburgh. Ashworth Laboratories. Escocia. Reino Unido h Discusión / Discussion h Descanso / Break
9 AVANCES EN LA INVESTIGACIÓN DE LOS TRASTORNOS DE LA AUDICIÓN ADVANCES IN THE INVESTIGATION OF HEARING DISORDERS h NGS y Bioinformática: un matrimonio indisoluble para el avance en la investigación de las hipoacusias hereditarias Bioinformatics-NGS: an indissoluble marriage for advancing in hearing loss research Joaquin Dopazo Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF). Valencia. CIBERER U h Pérdida auditiva neurosensorial y trastornos vestibulares: todavía queda mucho por descubrir Sensorineural hearing loss and vestibular disorders: still much to discover José Antonio López-Escámez GENYO, Centro de Genómica e Investigación Oncológica -Pfizer-Universidad de Granada-Junta de Andalucía h Descanso / Break h Aproximaciones de la NGS para la identificación de nuevos genes de sordera Next generation sequencing approaches for the identification of novel hearing loss genes Margit Schraders Department of Otorhinolaryngology and Human Genetics. Radboud University Medical Center. Nijmegen. Países Bajos h Descifrando los mecanismos de patogénesis asociados a sordera Deciphering the pathogenic mechanisms underlying hearing loss Miguel Ángel Moreno Pelayo Jefe de Servicio de Genética. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. Jefe de grupo CIBERER U h Discusión / Discussion
10 Viernes / Friday, 6 FISIOPATOLOGÍA Y MODELOS ANIMALES PATHOPHYSIOLOGY AND ANIMAL MODELS 9.30 h Miosinas y regulación de la mecanotransducción: papel en la audición y sordera Myosins and regulation of mechanotransduction: role in hearing and deafness Bechara Kachar National Institute on Deafness and Other Communication Disorder. National Institutes of Health. Bethesda. EE.UU h Alteraciones de la membrana tectoria asociada con sordera y convulsiones Tectorial membrane alterations associated with hearing loss and audiogenic seizures Guy Richardson School of Biological Science. University of Sussex. Reino Unido h La senescencia celular programada durante el desarrollo embrionario de los mamíferos Programmed Cell Senescence during Mammalian Embryonic Development Isabel Varela-Nieto Responsable Científico ENNI. Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols. CSIC-UAM. Jefa de grupo CIBERER U h Lo que los ratones nos dicen sobre las hipoacusias What the Mouse mutants tell, us about deafness Karen Steel Wolfson Centre for Age-Related Diseases. King s College London. Reino Unido h Discusión / Discussion h Descanso / Break
11 ENFOQUES TERAPÉUTICOS: ESTAMOS LEJOS DE CURAR LA PÉRDIDA AUDITIVA? THERAPEUTIC APPROACHES: HOW FAR ARE WE OF CURING HEARING LOSS? h Investigando los tratamientos futuros de las hipoacusias hereditarias Investigating future forms of hearing loss treatments Pascal Senn Department of ORL, HNS. Inselspital and Dept. of Clinical Research. University of Bern. Suiza h Recientes avances en terapia celular regenerativa y el desarrollo de un implante coclear biónico Recent advances in regenerative cell therapy: towards the development of a bionic cochlear implant Marcelo Rivolta Centre for Stem Cell Biology. Department of Biomedical Sciences, University of Sheffield. Reino Unido h Discusión / Discussion h Clausura / Closing El Simposio se realizará con interpretación simultánea Throughout the Symposium there will be simultaneous translation
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