Sol y Melanomas. Biología Humana, Salud y Hábitos Saludables (FEMM) curso 2010/11

Transcripción

1 Sol y Melanomas Biología Humana, Salud y Hábitos Saludables (FEMM) curso 2010/11 Celia Jiménez-Cervantes Frigols Dpto Bioquímica y Biología Molecular B Facultad de Medicina, Universidad de Murcia

2 LA PIEL: UN EPITELIO MULTIESTRATIFICADO Estrato córneo EPIDERMIS Estrato granuloso DERMIS Estrato espinoso HIPODERMIS Tipos celulares Fibroblastos Queratinocitos Melanocitos C Langerhans C Merkel Estructuras anejas Glándulas ecrinas Glándulas sebáceas Bulbos pilosos Estrato basal Melanocito Melanosomas Queratinocitos

3 LA RADIACIÓN SOLAR INDUCE LA PIGMENTACIÓN EN LA PIEL FGF, HGF, SCF p53 MSH, ACTH Proliferación Pigmentación Pigmentación - La radiación solar induce la liberación de MSH por los queratinocitos - La pareja MSH/MC1R es el principal determinante de la síntesis de melaninas en humanos - Los melanosomas cargados de melaninas se transfieren a los queratinocitos - La melanina dispersada por la piel absorbe eficientemente la radiación solar y evita daños celulares y eritema - Los albininos son hipersensibles a los efectos negativos de la radiación solar - Los individuos pelirrojos sintetizan feomelaninas en vez de eumelaninas y carecen de fotoprotección

4 EL CÁNCER DE PIEL -Tipos: Cáncer de piel no melanoma Cáncer de piel melanoma - Incidencia del melanoma - Evolución, Diagnóstico y Pronóstico

5 ETAPAS PROLIFERATIVAS EN LA FORMACIÓN DE UN TUMOR Activación de oncogenes + proliferación + senescencia + proliferación - senescencia - apoptosis + invasión + /- adhesión Inhibición de genes supresores WORLD Male Female Both sexes Population (thousands) Number of new cancer cases (thousands) Age-standardised rate (W) Risk of getting cancer before age 75 (%) Number of cancer deaths (thousands) Age-standardised rate (W) Risk of dying from cancer before age 75 (%)

6 EL CÁNCER DE PIEL: TIPOS Se conocen más de 200 tipos de cáncer humano distintos El cáncer de piel es el tercero más frecuente entre todos los tipos de cáncer humanos Cada año se diagnostican unos 2-3 millones de casos de cáncer de piel en el mundo Según el tipo celular se clasifica en: - Carcinoma de células basales: Muy frecuente en raza blanca - Carcinoma de células escamosas o epidermoide : no metastatiza, % de los cutáneos Tienen buen pronóstico 0,1% del total de fallecidos por cáncer -Melanomas Unos 160,000 casos en todo el mundo 15 % del total de tumores Los menos frecuentes de piel Muy agresivos Superficie de la piel Células Escamosas Alrededor del 81% de los casos se localizan en países desarrollados Células Basales

7 EL MELANOMA: INCIDENCIA EN EL MUNDO (2010) Incidencia Constante incremento de la incidencia en países de raza blanca Causa del aumento de incidencia: hábitos relacionados con la exposición solar Menor incidencia en individuos de otras razas Mayor incidencia en países que reciben altos índices de irradiación solar

8 EL MELANOMA: INCIDENCIA EN EEUU El melanoma es uno de los cánceres de incremento más rápido en la mayoría de poblaciones Incidencia crece al 4% anual y se ha triplicado en 40 años 1% del total de tumores malignos en 1975, 3% en 2010 Sin embargo, durante los últimos 10 años la incidencia ha dejado de aumentar en EEUU Casos / habitantes Incidencia Mortalidad Evolución de la incidencia de melanoma en EEUU en el último cuarto del siglo XX (datos del NCI) y en la última década

9 EL MELANOMA: INCIDENCIA EN EUROPA Fuente: Casos/100,000 habitantes/año En Europa, la incidencia varía considerablemente (hasta x7) La incidencia tiende a ser mayor en los países del Norte en comparación con la zona mediterránea

10 EL MELANOMA: INCIDENCIA EN ESPAÑA En España se diagnostican unos 3200 casos anuales Más frecuente entre mujeres (2,7% de los femeninos) que entre hombres (1,5%) Incidencia media en España: 9 casos/ habitantes Fuente: Servicio de Epidemiología, Consejería de Sanidad, CARM

11 EL MELANOMA: RELACIÓN V/M y LOCALIZACIÓN ANATÓMICA

12 EL MELANOMA: LOCALIZACIÓN ANATÓMICA 23% Cabeza y Cuello 7% 50%* Tronco** 34% 12% Brazos 21% 15% Piernas 38%*** * Espalda sobre todo ** Incluido abdomen, espalda, caderas y hombros *** Parte de atrás de las piernas sobre todo

13 EL MELANOMA: CLASIFICACIÓN Melanoma SUBTIPOS SEGÚN CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS: - Melanoma de Extensión Superficial 70% del total Sobre un nevus previo Espalda (V) y piernas (M) TIPOS SEGÚN PREDISPOSICIÓN: - Melanoma familiar Contribución genética hereditaria Descrito en 1820 por un Médico General Confirmada la carga hereditaria en los últimos 20 años 8-12 % del total Pocas veces sobre nevus displásico familiar (DNS) Manifestación clínica temprana -Melanoma esporádico Más del 80 % del total % proceden de nevus previos Manifestación clínica más tardía - Melanoma Nodular 10-30% del total Crecimiento muy rápido El más agresivo Troco, cabeza y cuello (V) y piernas (M) - Lentigo maligno Melanoma 2-4% del total Muy grandes Libre de metástasis Mejor pronóstico Cara, mejillas, nariz, cuello - Melanoma Lentiginoso Acral 2-8% del total En zonas del cuerpo no expuestas Metastatiza

14 EL MELANOMA: FASES DE PROGRESIÓN Piel normal Melanocitos Melanocitos - Localización de los melanocitos restringida a la capa basal epidérmica Melanoma RGP Invasión epidérmica Invasión epidérmica Melanoma VGP Melanoma Melanoma - Fase de crecimiento radial - Pueden invadir la epidermis - No invaden la dermis - No metastatizan - Procede recesión quirúrgica Invasión dérmica - Fase de crecimiento vertical - Invaden la epidermis y la dermis - Metastatizan - Muy mal pronóstico Invasión dérmica

15 EL MELANOMA: DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO Fundamental el diagnóstico precoz, ya que el melanoma VGP no es operable Importante concienciación personal y sanitaria para detectar la enfermedad en fases tempranas Test clínico muy sencillo: regla del ABCDE Poco específico, en caso de duda: biopsia para análisis histológico con marcadores (MART-1 y HMB-45) Poco sensibles y específicos A Normal Melanoma Asimetría Tratamiento quirúrgico del RGP Pronóstico según el Índice de Breslow y el nivel de Clark B Bordes C Color D Diámetro

16 EL MELANOMA: ETIOPATOGENIA - Factores de riesgo exógenos: - Exposición a la luz UV - Factores de riesgo endógenos: - Fototipo - Lesiones previas - Genes de alta penetrancia

17 ESPECTRO DE LA RADIACIÓN SOLAR: PENETRACIÓN EN LA PIEL Y EFECTOS UVC UVB UVA Luz visible 0% 5% 50% 100% Detenidos por la capa de ozono Eritema, Bronceado duradero Cáncer de piel Basocelular y Espinocelular Alergias, Fotoenvejecimiento, Bronceado rápido MELANOMA No producen efectos nocivos

18 DAÑO MOLECULAR PRODUCIDO POR UVA Y UVB La firma del daño en el ADN causado directamente por UVB es la aparición de fotoproductos: anillos de ciclobutano y dímeros de pirimidina que conducen a mutaciones en el ADN, son las transversiones CC TT o C T Esta firma aparece muy frecuentemente en genes como p53, en carcinomas de células basales o escamosas En el melanoma esporádico el gen más dañado es B-RAF, pero las ~ 20 mutaciones descritas no corresponden a la firma del UVB menos penetrante más energética alcanza queratinocitos UVB No llega a melanocitos 90% de los efectos adversos UVA 10% de los efectos adversos más penetrante menos energética alcanza queratinocitos llega a melanocitos Daño fotoquímico directo en ADN Transversiones CC TT C T Energía insuficiente para daño directo del ADN Genera especies de oxígeno reactivas que dañan el ADN ROS p53 BRAF CÁNCER DE PIEL NO MELANOMA MELANOMA MELANOMA CÁNCER DE PIEL NO MELANOMA

19 EL MELANOMA: RELACIÓN CON EL TIPO DE PIEL Y EXPOSICIÓN AL SOL Riesgo diferente para población de distinto color sometida a la misma radiación solar Negros Riesgo/ de desarrollar melanoma en la población estadounidense (Datos SEER, NCI) Blancos 1,1 1,0 19,1 (x 19,1) 29,7 (x 27) Riesgo aumentado para la misma población sometida a mayor radiación solar Casos cáncer de piel/100,000 hab/año

20 FOTOTIPOS DE PIEL Algunos fototipos de piel están protegidos frente al daño de la luz sobre la epidermis y otros están sensibilizados

21 RELACIÓN INVERSA ENTRE CASOS Y FOTOTIPO Incidencia (casos/100,000 habitantes) % Rubios/Pelirrojos > 80% % % 1 19 % Es de vital importancia la fotoprotección en individuos RHC, niños y personas mayores: - Máxima incidencia de radiación solar entre h El agua no filtra, los cristales sí - Son útiles los filtros solares, tras una buena aplicación (30 min antes de la exposición y cada 30 min) - El FPS (factor de protección solar) = t eritema con protección/ t eritema sin protección - Individuos RHC deberían usar FPS > 30 para estar protegidos - Los antioxidantes se asocian con la prevención del daño genético - Las prendas de vestir con alto factor de protección (lino, poliéster, licra)

22 EL FENOTIPO RHC POSEE UN ALTO RIESGO DE MELANOMA - Tienen pelo pelirrojo, pecas, piel muy clara Fototipos I y II - Nunca se broncean, se queman facilmente - Poseen mutaciones inactivadoras en MC1R - No tienen eumelaninas, no absorben la luz - La luz UV ejerce su efecto mutagénico sobre ADN - Tienen un alto riesgo de padecer cáncer de piel - MC1R considerado un gen modificador del riesgo p53 Pigmentación

23 ETAPAS DE PROGRESIÓN HACIA MELANOMA Melanoma Melanoma Piel normal RGP VGP Nevus Melanocitos Melanocitos Nevus (lunar) atípico Invasión epidérmica Melanoma Inv epidérmica Inv dérmica Evento Benigno Premaligno Hiperplasia Biológico Senescencia Inmortales Dediferenciados Inmortales Dediferenciados Genético Mutación inductora de proliferación: RAS, RAF, MEK, ERK Mutación inhibidora de antioncogenes: CDKN2A (p16 y p14) Mutaciones supresoras de apoptosis p53, PTEN Cambios en la adhesión E-cadherina N-cadherina Expresión MMP2 Otros Frecuencia RAS: % RAF: % Familiar : % Esporádico: 02-2 % p53: 10 % PTEN: 5-20 %

24 AUMENTO DEL RIESGO SI EXISTEN MUTACIONES DE ORIGEN HEREDITARIO NRAS BRAF Mutaciones espontáneas CDKN2A PTEN AKT p53 Mutaciones hereditarias en humanos CDKN2A, CDK4, MC1R Piel normal Nevus RGP VGP Metástasis Modulaciones epigenéticas - Las células con mutaciones de origen hereditario recorren un camino genético más corto antes de malignizarse - Ejemplo: Nevus o lunares benignos: Más del 80 % BRAF*: latentes Si eran CDKN2A* por línea germinal: melanoma RGP Si acumulan mutaciones: melanoma VGP y matástasis

25 MC1R: GEN MODIFICADOR DEL RIESGO DE MELANOMA FAMILIAR El MC1R es un gen de susceptibilidad de penetrancia moderada que coopera fuertemente con CDKN2A p16 Mutación en MC1R Melanoma Penetrancia Edad de aparición % % % Probabilidad de desarrollar melanoma Consenso Variante CDKN2A + MC1R CDKN2A + MC1R CDKN2A + MC1R CDKN2A + MC1R Edad (años)

26 MELANOMA: TRATAMIENTO - Las células de melanoma son muy resistentes a la quimioterapia y radioterapia convencionales - Es debido a su extremada resistencia a la apoptosis - La inmunoterapia postoperatoria tampoco es efectiva y además es tóxica - La terapia dirigida frente a oncogenes abre una posibilidad de tratamiento a la carta : - Inhibición de quinasas hiperactivas - Activadores de fosfatasas silenciadas - Tratamientos frente a la vía de RAS/RAF/MEK- ---vía de p16/p vía de PTEN/PI3K/AKT Melanoma Melanoma Piel normal Nevus RGP VGP Melanocitos Melanocitos Nevus (lunar) atípico Invasión epidérmica Melanoma Inv epidérmica Inv dérmica Mutación inductora de proliferación: RAS, RAF, MEK, ERK Tibifarnib Sorafenib CHIR-265 PD AZD6244 Mutación inhibidora de antioncogenes: CDKN2A (p16 y p14) PD Mutaciones supresoras de apoptosis p53, PTEN Temsirolimus Everolimus Cambios en la adhesión E-cadherina N-cadherina Expresión MMP2 Otros