eficacia y la seguridad de la instilación intra vesical de ácido Arlon Breno Figueiredo, Paulo Palma, Cássio Riccetto, Viviane Herrmann, Miriam

Transcripción

1 Evaluación de la eficacia y la seguridad de la instilación intra vesical de ácido hialurónico en el síndrome de la vejiga dolorosa. Arlon Breno Figueiredo, Paulo Palma, Cássio Riccetto, Viviane Herrmann, Miriam Dambros, Roger Capmartin. La cistitis intersticial (CI) permanece como un problema desafiante para la práctica clínica diaria de los urólogos y ginecólogos 1. La Sociedad Internacional de Continencia (SIC) define cistitis intersticial como dolor suprapúbico relacionado con plenitud vesical, acompañado de otros síntomas como aumento en la frecuencia urinaria y nocturia, en ausencia de infección del tracto urinario u otras patologías comunes 2. La Cistitis Intersticial es un síndrome clínico caracterizado por la presencia de síntomas de urgencia o frecuencia urinaria asociados a dolor pélvico sin causa definida 3. Suresh e cols. definen la enfermedad como un síndrome clínico crónico y debilitante caracterizado por síntomas irritativos en la forma de frecuencia, urgencia, nocturia y dolor 4. Los múltiples factores etiológicos responsables del inicio de la CI son inciertos y dentro de estos podemos citar infecciones a repetición del tracto urinario, respuesta autoinmune, activación de los mastocitos, alteraciones neuropáticas, enfermedades sexualmente transmisibles, radio y quimioterapia, aumento en la ingesta de café, exposición continua al frío y tratamientos farmacológicos crónicos 3,4. Los síntomas de la cistitis intersticial son intermitentes en la fase inicial de la enfermedad. El dolor de la cistitis intersticial puede ser

2 referido en diferentes localizaciones de la pelvis, tanto en mujeres como en hombres, incluyendo el abdomen inferior, vagina, uretra y región inguinal 3. Algunas corrientes sugieren que, en cuanto a su fisiopatología, existe un daño urotelial iniciado por la disminución de la producción de glicosaminoglicanos (GAG) por la células uroteliales. Mientras que la capa de GAG este íntegra, habrá protección del urotelio contra el contacto directo de la orina y de los componentes irritativos como iones, moléculas tóxicas, cristales y microorganismos 5. Los componentes fundamentales de los GAG que poseen relevancia específica en la etiología de la CI son el ácido hialurónico, heparán sulfato, dermatán sulfato y ketarán sulfato. El ácido hialurónico es el más grande mucopolisacárido presente en la matriz extracelular de muchos tejidos y está distribuido en el interior de varios tejidos corporales. Esa distribución tiene una función importante en la capa de protección de la superficie vesical 5. Alguna deficiencia en la capa de los GAG cambia la permeabilidad del urotelio a los componentes urinarios, principalmente a los iones de potasio. Un exceso de iones de potasio en la capa urotelial es responsable por una sensación intensa de urgencia y/o dolor 3. En individuos con vejiga normal la capa epitelial es relativamente impermeable, no permitiendo la absorción de iones de potasio. En el caso que el epitelio haya experimentado alguna lesión, el ión potasio será absorbido y se generaran síntomas de dolor y urgencia 6. Ese defecto que aumenta la permeabilidad urotelial para componentes urinarios,

3 especialmente realizado por el potasio, causa una estimulación del componente quimio sensitivo de las fibras nerviosas tipo-c causando dolor y urgencia miccional 7. Está probado que el ácido hialurónico exhibe una variedad biológica activa que puede contribuir a la mejoría de las pacientes con CI. Entre las propiedades más relevantes están: inhibición de la adherencia de inmuno complejos de polimorfonucleares, inhibición de la migración y agregación de leucocitos, regulación de la proliferación de fibroblastos y células endoteliales y creación de una barrera fuera de la membrana celular que actúa como una protección celular a algunos solutos 5. Así, el objetivo de nuestro estudio fue el de verificar la seguridad y eficacia del hialuronato de sodio a través de la instilación intravesical en pacientes portadoras de síndrome de vejiga dolorosa. METODOLOGÍA Se trata de un estudio prospectivo experimental, en el cual pretendemos evaluar la seguridad y eficacia de una solución estéril de hialuronato de sodio en el tratamiento del síndrome de vejiga dolorosa. El estudio tendrá una duración de ocho semanas, con instilación intravesical semanal de hialuronato de sodio (solución estéril). Inicialmente los individuos con definición de CI serán evaluados clínica y urodinámicamente antes de su inclusión en el estudio y después del término de las instilaciones. El estudio incluye pacientes de la consulta ambulatoria del Servicio de Urología del

4 Hospital das Clínicas de la UNICAMP, captadas a partir de un banco de datos conteniendo el diagnóstico de cistitis intersticial. El diagnóstico fue basado en el test de sensibilidad al potasio (TSP) y en los síntomas clínicos relatados por las pacientes de acuerdo con las recomendaciones del National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases (NIDDK ) en cuanto a los criterios de inclusión y exclusión de esa institución. En todas las pacientes fue realizado un estudio clínico preoperatorio que incluyó: anamnesis con énfasis en puntos como el grado de duración de la sintomatología presentada, quejas uroginecológicas asociadas, edad, paridad, antecedente de cirugía ginecológica, patologías asociadas, medicamentos que podrían afectar la cistitis intersticial, estado hormonal. El examen físico incluyó una detallada exploración ginecológica para evaluar la existencia de condiciones que pudiesen excluir la paciente del estudio, citadas anteriormente. Las pacientes respondieron cuestionarios sobre síntomas de urgencia, frecuencia y disuria. El cuestionario utilizado fue el Pelvic Pain and Urgency/Frequency (PUF) que engloba los tres principales síntomas de la CI utilizando una escala para cuantificar el síntoma de la paciente. El PUF fue desarrollado durante dos décadas, a partir de 5000 pacientes, y es actualmente recomendado por la SIC, siendo autoadministrado y requiriendo aproximadamente 5 minutos para ser llenado por la paciente. El Cystistat fue desarrollado para restablecer la deficiencia en la capa de glicosaminoglicanos en el urotelio vesical. La sustancia activa es una fracción específica

5 de ácido hialurónico de cadena molecular grande con un alto grado de pureza. El producto ha sido efectivo en el alivio de los síntomas en la mayoría de las pacientes. Cystistat contiene 40mg de hialuronato de sodio, administrado semanalmente, por instilación vesical, siendo bien tolerado por las pacientes y con pocos o ningún efecto sistémico colateral. Cystistat fue inicialmente usado en Canadá en Actualmente es un medicamento comercializado en los países de la Unión Europea, Canadá, Malasia, China y Hong Kong. El Cystistat fue usado por vía intravesical de manera ambulatoria. Después de la explicación de la terapia a la paciente, el esclarecimiento y firma del consentimiento informado, se inició la instilación de la siguiente manera: 1. Paciente en posición de litotomía. 2. Asepsia y antisepsia con povidona jabonoso de la región vulvo perineal, vagina y meato uretral. 3. Aplicación de 2ml de lidocaína gel al 2%, estéril, en el canal uretral. 4. Colocación de una sonda vesical calibre 8 Fr. 5. Instilación de Cystistat 50ml en el interior de la vejiga. 6. Retirada de la sonda vesical.

6 7. La paciente debió permanecer durante treinta minutos sin orinar para completar la difusión del medicamento por toda la superficie vesical. 8. Los softwares utilizados fueron Excel 2000 y R Fue realizado un análisis descriptivo, la presentación de las variables estudiadas fue hecha a través de tablas o gráficos, además del cálculo de medidas descriptivas como: media, mínimo, máximo, desvío estándar. Para evaluar la suposición de normalidad de las variables envueltas en el estudio fue aplicado el test de Shapiro Wilk. Para el análisis comparativo de las variables cuantitativas fue utilizado el teste t-student pareado o el Wilcoxon cuando fue rechazada la suposición de normalidad. Para el análisis comparativo entre las variables cualitativas fue aplicado el test de Fisher. Para el análisis de correlación fue utilizado el coeficiente de correlación Kendall. Todas las conclusiones fueron tomadas al nivel de significancia de 5%. RESULTADOS La muestra en el estudio es compuesta por 18 pacientes. La edad media de las pacientes del estudio fue de 51,72 años (variando entre 20 y 70). Todos los individuos del estudio presentaban la sintomatología con un tiempo de duración mayor a 12 meses, teniendo una media de 18 meses. En cuanto a la distribución en el tipo de raza se presento una mayoría para la blanca en 78% de las pacientes. Aproximadamente la mitad de las pacientes (56%) cursaban con menopausia y apenas 22% utilizaban algún tipo de terapia de reposición hormonal. En cuanto a la historia reproductiva 83% de las pacientes eran multíparas.

7 En la Tabla 1 están presentadas las principales características demográficas y reproductivas de las pacientes del estudio. Todas las pacientes del estudio presentaron frecuencia urinaria aumentada, nocturia y dolor (abdominal, uretral, vaginal o perineal), así como urgencia miccional. El dolor referido por las pacientes fue distribuido de la siguiente forma: 45% dolor abdominal, 28% dolor perineal, 11% dolor uretral y 17% dolor vaginal. La distribución de los síntomas presentados por las pacientes portadoras de síndrome de vejiga dolorosa en nuestro estudio está contenido en el Gráfico 1. Uno de los parámetros para evaluar la eficacia del hialuronato de sodio fue el estudio urodinámico en lo que respecta a la sensibilidad y capacidad vesical antes y después del tratamiento. En la Tabla 2, verificamos y realizamos la comparación del primer deseo miccional, deseo miccional normal, deseo miccional fuerte y capacidad vesical, antes y después del tratamiento, observando un aumento de la capacidad vesical y mejoría de la sensibilidad vesical lo cual fue estadísticamente significativo. (p<0,005). El cuestionario Pelvic Pain and Urgency/Frequency (PUF) utilizado para cuantificar los síntomas de las pacientes antes y después del tratamiento, está compuesto por dos dominios: síntomas y emociones. Cada uno posee un puntaje y sumados producen el puntaje total del cuestionario. En la Tabla 3 se encuentran los análisis del PUF, donde fue encontrada una acepción estadística en todas las variables relacionadas con los puntajes de emoción y síntomas, siendo constatado así una reducción en la mitad de los valores al

8 compararse el cuadro clínico de las pacientes asistidas en el pre y postratamiento (p<0,0001). DISCUSIÓN Está probado que el ácido hialurónico exhibe una variedad biológica activa que puede contribuir a la mejoría de las pacientes con CI. Entre las más relevantes propiedades están: inhibición de la adherencia de inmunocomplejos de polimorfonucleares, inhibición de la migración y agregación de leucocitos, regulación de la proliferación de fibroblastos y células endoteliales y creación de una barrera por fuera de la membrana celular que actúa como una protección celular hacia algunos solutos 5. En nuestro estudio observamos un cambio significativo en la presentación de los síntomas que acompañan a la Cistitis Intersticial, antes y después del tratamiento. Podemos observar en la Tabla 3 la diferencia estadísticamente significativa entre las medias del puntaje de los síntomas antes y después del tratamiento (p< 0,0001). Ninguno de los estudios existentes en la literatura evaluó la CI con el PUF utilizando el hialuronato de sodio como agente terapéutico. En un estudio piloto con 25 pacientes Morales (1996) demostró mejoría del 71% en la tasa de síntomas después de 12 semanas de instilación intravesical de ácido hialurónico, pero utilizó la escala visual análoga 9. Riedl e cols. relataron una tasa de mejoría del 80% de los síntomas en pacientes con test de sensibilidad al potasio positivo, después de 10 semanas de aplicación intravesical de ácido hialurónico 7. Lukas y cols. concluyeron que pacientes tuvieron una reducción significativa en la escala visual análoga en relación a los síntomas después de la terapia con ácido hialurónico.

9 Concluyeron también que las pacientes que tuvieron las mejores respuestas fueron aquellas que tenían sensibilidad al potasio 7. En el presente estudio tuvimos la oportunidad de analizar separadamente una escala de síntomas y una escala relacionada a lo emocional de la paciente, siendo los valores encontrados estadísticamente significativos para ambos, así como el puntaje total del PUF (Tabla 3). Los parámetros urodinámicos también fueron analizados y mostraron una mejoría significativa entre antes y después de la instilación vesical de hialuronato de sodio. Todos los parámetros utilizados para evaluar la sensibilidad y la capacidad vesical (primer deseo miccional, deseo miccional normal, deseo miccional fuerte y capacidad cistométrica máxima) presentaron p<0,05 (Tabla 2). Ese hallazgo puede ser explicado por la propiedad que tiene el ácido hialurónico de ser uno de los dos principales substratos en la formación de la cadena de glicosaminoglicanos, que a su vez se constituye como un componente fundamental en la formación del urotelio vesical. Así, la vejiga con su urotelio reconstituido no sufre agresiones directas de los iones de potasio presentes en la orina, y al no existir la presencia de estos iones en la capa intersticial no se producirá la activación de las fibras C con la posterior degranulación de los mastocitos. Esa cadena fisiopatológica fue demostrada por los hallazgos de Boucher e cols. en los cuales quedó evidenciado que el ácido hialurónico puede inhibir la activación de mastocitos, mediante la activación de la inflamación 11. En la práctica clínica tuvimos pacientes con mejoría de la sintomatología clásica de la CI: dolor, frecuencia y urgencia, confirmados por el descenso del PUF. Esos hallazgos también fueron observados por Nordling e cols. en un estudio prospectivo con 3 años de

10 seguimiento en el que relató que la instilación vesical de ácido hialurónico tiene un efecto benéfico a largo plazo en aproximadamente 75% de las pacientes. En apenas 20% de las pacientes no hubo mejoría al inicio del tratamiento, pero la mayoría presentó mejoría continua del dolor, frecuencia y urgencia 10. Durante el estudio no ocurrieron eventos adversos secundarios al tratamiento realizado. CONCLUSIÓN El presente estudio demostró que pacientes con sintomatología y parámetros urodinámicos típicos de CI, fueron beneficiadas con el tratamiento de instilación vesical de hialuronato de sodio. Se evidenció también que la mejoría aconteció tanto en los parámetros subjetivos de la enfermedad y del puntaje de PUF, con diferencia significativa (p<0,05), como en los parámetros objetivos de la urodinamia. Así, se comprueba la eficacia y seguridad de la terapia de instilación vesical de hialuronato de sodio en el control de la CI. BIBLIOGRAFIA 1- Gregorie M, Liandier F, Naud A, Lacombe L, Fradet Y. Does the potassium stimulation test predict cystometric, cystoscopic outcome in interstitial cystitis? J Urol. 2002: 168; Consenso International of Incontinence. International Continence Society. Monaco Daha LK, Riedl CR, Hohlbrugger G, Knoll M, Engelhardt PF, Pflüger H.

11 Comparative assessment of maximal bladder capacity 0,9 NaCl versus 0,2M KCl, for the diagnosis of interstitial cystitis: a prospective controlled study. J Urol. 2003: 170; Gupta SK, Pidcock L, Parr NJ. The Potassium sensitivity test:a predictor of treatment response in interstitial cystitis. BJU. 2005: 96; Morales A, Emerson L, Nickel JC. Intravesical hyaluronic acid in the treatment of refractory interstitial cistitis. Urol. 1997: 49(Suppl 5A); Parsons CL, Bullen M, Kahn BS, Stanford EJ, Willems JJ. Gynecologic presentation of Interstitial Cystitis as detected by intravesical sensibility. Obstet Gynecol 2001: 98; Daha LK, Riedl CR, Lazar D et al. Do cystometric findings predict results of intravesical hyaluronic acid in women with cistitis interstitial. Eur. Urol. 2005: 47; Parsons CL, Dell J, Stanford EJ, Bullen M, Kahn BS, Waxell T, Koziol JA. Increased prevalence of interstitial cystitis: previously unrecognized urologic and gynecologic cases identified using a new symptom questionnaire and intravesical potassium sensitivity. Urol. 2002: 60; Morales A, Emerson L, et al. Intravesical hyaluronic acid in the treatment of refractory interstitial cystitis. J Urol. 1996: 156(1); Nordling J, Jorgensen S, Kallestrup E. Cystistat for the treatment of interstitial cystitis: a 3 years follow-up study. Urol. 2001: 57(suppl 6A); Boucher WS, Letourneau L, Huang M, et al. Intravesical sodium hyaluronate inhibits the rat urinary mast cell mediator increase triggered by acute immobilization stress. J. Urol. 2002: 167;

12 TABLAS Tabla 1 Características demográficas y reproductivas de las pacientes Variables N Min Max Media Edad ,72 Raza N % Blanca 14 77,78 Mestiza 1 5,56 Negra 3 16,67 Paridad Nulípara 3 17% Multípara 15 83% Menopáusicas Si 56% No 44% Terapia de Reposición Hormonal 22% N Min Max Media IMC 17 18,75 37,65 27,02 Tabla 2 Comparación de la sensibilidad y Capacidad Vesical antes tratamiento del Síndrome de Vejiga Dolorosa con Cystistat y después del Variables Min Max Media Valor-p Primer Deseo 0,0003 Antes Cystistat ,56 Después Cystistat Deseo Miccional Normal <0,0001 Antes Cystistat ,61 Después Cystistat ,06 Deseo Miccional Fuerte <0,0001 Antes Cystistat ,22 Después Cystistat ,33 Capacidad Cistométrica Máxima Antes Cystistat ,72 Despues Cystistat ,94 0,0002 Los valores expresados en la tabla son en ml de la solución de NaCl al 0,9%.

13 Tabla 3 Distribución de los Puntajes del PUF en relación síntomas, emociones y puntaje total. Dolor Pélvico Urgencia y Min Max Media p-valor Frecuencia - PUF Síntomas <0,0001 Antes Cystistat ,17 Después Cystistat ,40 Emoción <0,0001 Antes Cystistat ,39 Después Cystistat 0 6 2,67 Total <0,0001 Antes Cystistat ,56 Después Cystistat ,33