LA VACUNACIÓN FRENTE AL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

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1 1 LA VACUNACIÓN FRENTE AL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO MD PhD FIAC Coordinador, en representación de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia, del Grupo Español de Vacunas frente al Virus del Papiloma Humano Disponemos de dos vacunas frente al virus del papiloma humano (VPH): Cervarix, bivalente tipos 16 y 18, y Gardasil, tetravalente tipos 6, 11, 16 y 18. La Organización Mundial de la Salud (OMS) advierte que los buenos resultados de sus ensayos respectivos no deben ser comparados directamente: tienen diferente diseño, las variables principales de análisis no son las mismas, los paneles de expertos que los evaluaron tienen distinta composición y las poblaciones, de diferente definición, no fueron reclutadas en las mismas áreas (diferente prevalencia del VPH) 1. Las fichas técnicas de las dos, actualizadas en 2012, para Gardasil en mayo y para Cervarix en octubre 2,3, recogen textualmente las siguientes indicaciones: Gardasil es una vacuna indicada a partir de los 9 años de edad para la prevención de: Lesiones precancerosas del área genital (cérvix, vulva o vagina) y cáncer de cérvix causados por ciertos tipos oncogénicos de VPH. Verrugas genitales externas causadas por tipos específicos de VPH. El régimen de vacunación primaria consiste en 3 dosis separadas de 0,5 ml administradas de acuerdo con el siguiente calendario: 0, 2, 6 meses. Si es necesario un régimen de vacunación alternativo, la segunda dosis debe ser administrada al menos un mes después de la primera dosis y la tercera dosis debe ser administrada al menos 3 meses después de la segunda dosis. Las tres dosis deben ser administradas dentro de un periodo de 1 año. Se recomienda que los individuos que reciban una primera dosis de Gardasil completen el régimen de vacunación de 3 dosis con Gardasil

2 2 Gardasil debe administrarse mediante inyección intramuscular. El lugar preferido es la región deltoidea de la parte superior del brazo o en la zona anterolateral superior del muslo. Cervarix es una vacuna para uso a partir de los 9 años de edad para la prevención de las lesiones premalignas cervicales y el cáncer cervical relacionados causalmente con ciertos tipos oncogénicos del VPH. La vacunación recomendada consiste en 3 dosis separadas de 0,5 ml administradas según el esquema: 0, 1, 6 meses. En el caso de que se requiera flexibilidad en el esquema de vacunación, se puede administrar la segunda dosis entre 1 y 2,5 meses después de la primera dosis y la tercera dosis entre 5 y 12 meses después de la primera dosis. Se recomienda que los sujetos que recibieron una primera dosis de Cervarix completen el ciclo de vacunación de 3 dosis con Cervarix. Cervarix se debe inyectar por vía intramuscular en la región deltoidea Las fichas técnicas recogen los análisis finales de sus fases III para mujeres hasta años: Gardasil : Mujeres años. Lesiones por tipos vacunales. Población por protocolo (PP) (3 vacunaciones en 1 año desde el reclutamiento, ninguna desviación mayor del protocolo y naïve al/los tipo(s) del VPH relevante(s) antes de la dosis 1 y durante 1 mes después de la dosis 3 (Mes 7)) EFICACIA 95%IC CIN 2/3 - AIS CIN AIS VIN VaIN VG CIN: neoplasia intraepitelial de cérvix; AIS: Adenocarcinoma in situ; VIN: Neoplasia intraepitelial de vulva; VaIN. Neoplasia intraepitelial de vagina; VG: Verrugas genitales

3 3 Cervarix : Mujeres años. Lesiones por tipos vacunales. Población According to Protocol (ATP) (3 dosis de la vacuna, fueron DNA negativas y seronegativas al mes 0 y DNA negativas al mes 6 a los tipos vacunales 16 o 18) EFICACIA 95%IC CIN CIN Protección frente a tipos no vacunales (protección cruzada) Gardasil : Mujeres años. End point: CIN 2/3 AIS. Individuos naïve a tipos específicos de VPH TIPO EFICACIA 95%IC , , 33, 45, 52, , 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, ATP Cervarix : Mujeres años. End point: CIN 2+. Población TIPO EFICACIA 95%IC

4 4 La protección frente a tipos no vacunales es un efecto de clase dada la similitud filogenética alta entre tipos: 16, 84% con el 31; 18, 88% con el 45 4 El impacto final de la protección cruzada frente a tipos no vacunales se está reevaluando. En un modelo elaborado en el Nacional Health Service del Reino Unido se estima que va a ser menor que la protección directa por tipos vacunales frente a otros cánceres no cervicales o la protección frente a verrugas genitales 5. La duración de la protección cruzada es desconocida. Es probable que sea menor que la protección frente a tipos vacunales: la eficacia de la vacuna bivalente frente a infección persistente por los tipos 31 y 45 disminuye al aumentar el seguimiento 6 En relación a la eficacia en mujeres mayores de años los datos disponibles son: Gardasil 2 : Mujeres años. Lesiones por tipos vacunales. Fin del estudio. Eficacia frente a la incidencia combinada de infección persistente, verrugas genitales, lesiones vulvares y vaginales, CIN de cualquier grado y AIS Población PP: 88.7% (95%IC: ) Población ITT (Mujeres independientemente de su estado basal de VPH en el día 1, que recibieron al menos una dosis de la vacuna y en las cuales el recuento de casos comenzó 1 mes después de la 1ª dosis) 47.2% (95%IC: ) Cervarix 3, 7 : Mujeres > 26 años. 4 años de seguimiento. Población ATP. Análisis por tipos vacunales 16/18. Eficacia frente a: Infección persistente a 6 meses: 82.9% (97.7%IC: ) CIN 1+: 86.1% (97.7%IC: )

5 5 3 Eficacia en mujeres con o sin infección o enfermedad VPH previa 2, Gardasil : Mujeres años. Fin del estudio. Lesiones por tipos vacunales. Población ITT: EFICACIA 95%IC CIN 2/3 - AIS CIN AIS 60 < Cervarix : Mujeres años. Fin del estudio. Lesiones por tipos vacunales. Población TVC (Incluye a todos los sujetos vacunados que recibieron al menos una dosis de vacuna independientemente de su estatus de ADN para VPH, citología y estatus serológico basal) EFICACIA 95%IC CIN CIN Eficacia en mujeres con evidencia de infección previa por un tipo de VPH incluído en la vacuna (seropositivas) que no fue detectable al comienzo de la vacunación (PCR negativas) Gardasil 2 Eficacia frente a CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 y VG debidos a la recurrencia del mismo tipo de VPH: o Mujeres años, por tipos vacunales 100% (95%IC: 62,8-100,0) Eficacia para prevenir infección persistente por tipos 16 y 18 o Mujeres años, por tipos 16 y 18 68,2% (95%IC: 17,9-89,5)

6 6 Cervarix 8 : Mujeres años. Eficacia frente a CIN 2+ por tipos vacunales o 68.8% (96.1%IC: ) Eficacia en mujeres con antecedente de tratamiento de lesiones de tracto genital inferior Gardasil 9 : La incidencia subsiguiente a la vacunación con Gardasil de cualquier enfermedad cervical o genital externa VPH relacionada fue de 6.6 y de 12.2 en las vacunadas o en las que recibieron placebo, respectivamente: 46.2% de reducción (95%IC: %) con vacunación El antecedente de vacunación se asoció a una reducción del riesgo de diagnosticar post-tratamiento una lesión de alto grado en cervix del 64.9% (95%IC: ) y del 35.2% (95%IC: ) de cualquier lesión genital externa (VG, VaIN, VIN) VPH relacionada. Cervarix 10 : Reducción del riesgo de recidiva después de tratamiento de CIN2+ en las mujeres vacunadas: OR de presentar CIN ( ) en las mujeres vacunadas (190) y 2.01 ( ) en las no vacunadas (264). EFICACIA EN PERSONAS HIV POSITIVAS, que constituyen un grupo de muy alto riesgo para contraer la infección por VPH y desarrollar lesión 11 Se ha demostrado 100% de seroconversión para los tipos 6, 11 y 16 y 97% para el 18, en niños y niñas HIV + sometidos a terapia antirretroviral (TAR) y 100% de seroconversión para los 4 tipos vacunales en hombres HIV + vacunados con Gardasil, con alta seguridad y sin modificación de 12, 13 los niveles de CD4 y de carga viral HIV La nueva ficha técnica de Gardasil recoge estos resultados y abre la puerta a la administración de esta vacuna a estos colectivos de alto riesgo. La vacunación con Cervarix a mujeres de años HIV +, con o sin TAR, es segura e inmunogénica para los dos tipos vacunales y no modifica los niveles de CD4 y de carga viral HIV. Los niveles de

7 7 anticuerpos se mantienen al año post-3ª dosis sustancialmente por encima de los provocados por la infección natural 14. VACUNACIÓN A HOMBRES Gardasil 15, 16, 17 : Hombres heterosexuales años. 2.9 años de seguimiento. Población PP. Eficacia frente a LGE: 90.4% (95%IC: ) Hombres homosexuales años. 3 años de seguimiento. Población PP Eficacia frente a VG: 100% (95%IC: ) Eficacia frente a AIN1+ por tipos vacunales: 77.5% (95%IC: ) LGE: Incluye verrugas genitales y neoplasia intraepitelial de pene; AIN: Neoplasia intraepitelial de ano. INFORMACIONES ADICIONALES Cervarix Mujeres años. Seguimiento media para TVC: 47.4 meses Eficacia frente a VaIN / VIN 1+ por tipos vacunales: Población ATP: 75.1% (95%IC: ) Población TVC: 73.1% (95%IC: ) 18 Mujeres años. Estudio PATRICIA. Final. Eficacia frente a infección persistente a 6 meses por tipos 6 y 11: Población TVC naïve (Incluye todos los sujetos vacunados que recibieron al menos una dosis, que tenían citología normal, eran VPH/DNA negativos para 14 tipos oncogénicos de VPH y seronegativos para los tipos de VPH 16 y 18 en el reclutamiento) 34.5% (95%IC: ) Población TVC: 10.9% (95%IC: ) 19

8 8 Gardasil En mujeres de años embarazadas que habían sido vacunadas con Gardasil se buscaron en sangre de cordón anticuerpos anti VPH 6, 11, 16 y 18. Se encontraron en todas, con títulos positivamente correlacionados con los maternales., lo que permite predecir una protección del recién nacido frente a la papilomatosis respiratoria recurrente, una enfermedad causada por los tipos 6 y 11 del VPH, de curso tórpido, con frecuentes recidivas que requieren tratamientos repetidos que penalizan gravemente la calidad de vida de quien la sufre 20 Disponemos ya de datos de seguimiento a largo plazo de las cohortes vacunadas. Ningún caso de CIN 2/3 ni de carcinoma invasor por tipos vacunales en el seguimiento a 8 años de las mujeres vacunadas con Gardasil en Finlandia (n: 1.749) dentro del ensayo fase III 21 Eficacia mantenida del 100% frente a infección persistente a 12 meses y CIN1+ por tipos vacunales en el seguimiento a 9,4 años de la cohorte brasileña (n: 1.113) vacunada con Cervarix 22 Hay ya datos publicados de EFECTIVIDAD (reproducción en la práctica clínica de los resultados obtenidos en el terreno ideal del ensayo clínico), referidos por el momento sólo a Gardasil Inicialmente Australia, pero ya en Nueva Zelanda 23, Estados Unidos 24, Bélgica 25, Suecia 26 y Alemania 27 se ha documentado un dramático descenso del número de consultas por verrugas genitales en las poblaciones de mujeres que recibieron coberturas altas de Gardasil y en la que, además, y en relación a la inmunidad de grupo se ha detectado en paralelo un descenso similar en las consultas por verrugas genitales en los varones heterosexuales del mismo grupo etario. La última publicación al respecto insinúa la próxima desaparición en Australia de esta patología VPH causal 28. También en Estados Unidos 29 y Australia 30 se ha detectado un descenso en la tasa de resultados anómalos citológicos de alto grado en colectivos de mujeres de menos de 20 años vacunados con Gardasil.

9 9 Esta progresión en las informaciones iniciales sobre efectividad es la esperada, dada la historia natural de las lesiones VPH causales: la verruga es el marcador más precoz de infección por VPH; después, la citología anómala. Vendrán a continuación el impacto sobre la tasa de neoplasias intraepiteliales de tacto genital inferior el marcador subrogado de eficacia frente a cáncer invasor que la OMS marcó en el control de los ensayos clínicos 31 -, ya con informaciones previas disponibles en Estados Unidos 32, y después la que con toda seguridad va a producirse sobre los cánceres invasores. En el Reino Unido, donde mayoritariamente se ha vacunado con Cervarix, se ha comunicado 33 un sorprendente descenso en las consultas por verrugas genitales. El uso de Gardasil en una parte de la población, una cierta probable protección cruzada o sesgos en la recogida de datos han sido invocados como causas posibles, entre otras, de esta observación, que necesita ser confirmada. La EFICIENCIA (coste / beneficio) de la vacunación frente al VPH ha sido ampliamente evaluada: su establecimiento ha sido de capital importancia para que la OMS haya recomendado su aplicación universal 34 y para que más de un centenar de países de los cinco continentes la hayan incluido en sus programas de Salud Pública, entre ellos todos los de nuestro entorno 35 En España, ambas vacunas han demostrado su eficiencia en trabajos en los que se ha considerado detenidamente el escenario epidemiológico español 36, 37. El principal debate en este momento se centra en la pertinencia de incorporar la vacunación VPH a varones en los programas de Salud Pública. Al respecto está establecido en modelos epidemiológicos de calidad que altas coberturas en mujeres, superiores al 70%, provocan una potente inmunidad de grupo en varones, con una reducción del 75% en el impacto en ellos de la patología VPH, lo que convierte en no eficiente incorporarlos a los programas de vacunación: vacunar a hombres con altas coberturas en mujeres provoca un beneficio muy limitado y no es coste / beneficio 38. Esta conclusión puede ser modificada a favor cuando los modelos incluyan la nueva carga de enfermedad en varones VPH dependiente, principalmente cánceres de ano y orofaringe, y en los que la vacunación VPH ya ha demostrado alta eficacia en alguna localización (ano) 39.

10 10 Por lo tanto: con coberturas bajas en mujeres sí es eficiente vacunar a varones, sin olvidar que en protección individual la recomendación de vacunación a varones con Gardasil está reconocida y en ficha técnica. Que una vacuna no esté en los Calendarios Públicos no condiciona su uso en la prescripción individual. Al haber aportado las dos vacunas datos iniciales sobre alto inmunogenicidad sostenida en el corto plazo de pautas de administración con únicamente 2 dosis 40, 41, es posible que esta probable reducción del esquema de administración tenga un impacto considerable en los modelos de eficiencia, mejorando sustancialmente el coste/beneficio del procedimiento vacunal 42. De cualquier modo, en el momento actual, el esquema de administración a tres dosis de ambas vacunas es de obligado cumplimiento. La SEGURIDAD de la administración de las vacunas VPH está confirmada y fuera de duda, generados inicialmente a partir de los datos obtenidos en sus ensayos clínicos tutelados por la Organización Mundial de la Salud 31 : Ningún acontecimiento adverso grave, incluidas enfermedades autoinmunes, registrado en una persona vacunada tanto en los ensayos 2, 3 clínicos como en el período de comercialización - con una farmacovigilancia muy activa - ha sido relacionado causalmente con la vacunación 43, 44, 45, 46, 47. Ninguna señal de alarma epidemiológica ha sido emitida el respecto. Las reacciones adversas más frecuentes (< 10% casos, similar a otras vacunas) son: reacción cutánea en el sitio de inyección y síncope, por lo que el control presencial post vacunación durante 15 minutos es exigible. Hay una tendencia significativa a que estas reacciones adversas sean más frecuentemente informadas por personas vacunadas de edad inferior a 20 años, por lo que no se recomienda la vacunación en grupo de adolescentes, para evitar en lo posible comportamientos miméticos no deseados. Los datos disponibles de la relación con el embarazo sugieren un no incremento de los problemas gestacionales y/o neonatales, pero persiste la no recomendación de vacunar a embarazadas 47 La seguridad de las vacunas ha sido y es puesta en duda por los movimientos anti-vacuna. Desde el máximo respeto a todas las opiniones, es necesario recordar que los datos de seguridad y eficacia que conforman el cuerpo de evidencia que a soporte a la vacunación VPH son de la

11 11 máxima calidad. El gran daño que, por ejemplo, los grupos anti vacunas del Reino Unido generaron en el proceso de vacunación contra el sarampión aún colea en el resto del mundo, especialmente en Europa, que sufre sus consecuencias. Esperemos que nada de esto ocurra en el terreno de la vacunación VPH. BIBLIOGRAFÍA Ficha Técnica de Gardasil : Disponible en: Product_Informa tion/human/000703/wc pdf 3. Ficha Técnica de Cervarix. Disponible en: Product_Informa tion/human/000721/wc pdf 4. De Villiers EM.: Virology 2004; 324: Jit M.: BMJ 2011 Sep 27;343:d5775. doi: /bmj.d Malagon T.: Lancet Infect Dis 2012;12: Descamps D.: Ponencia a la 27 IPV Conference. Berlin Szarewski A.: Int J Cancer 2012; 131: Joura E.: BMJ Mar 27;344:e1401. doi: /bmj.e Garland S.: Ponencia SS 9-3 a EUROGIN 2011, Lisboa. 11. Palefsky J.: Curr Opin HIV AID 2009; 4: Levin MJ.: J Acquir Immune Defic Syndr 2010; 55: Wilkin T.: J Infect Dis 2010; 202: Denny L.: IJGO 2012; 119 Suppl3: S Giuliano AR.: N Engl J Med.: 2011; 364: Palefsky J.: Ponencia MSS 2-6 a EUROGIN 2011, Lisboa 17. Palefsky J.: N Engl J Med 2011; 365: Garland S.: Ponencia 0P a la 27 IPV. Berlin Szarewski A.: Ponencia SS 12-2 a EUROGIN 2012, Praga 20. Matys K.: Clin Vaccine Immunol 2012; 19: Rana MM.: Int J Cancer 2012 Nov 26. doi: /ijc Naud P.: Comunicación O a IPV Oliphant J.: N Z Med J 2011; 124: Bauer HM.: Am J Public Health 2012; 102: van Tielen R.: Poster P 2-1 a EUROGIN 2012, Praga 26. Leval A.: Ponencia SS 12-4 a EUROGIN 2012, Praga 27. Mikolajczyk RT.: Ponencia SS 12-3 a EUROGIN 2012, Praga 28. Read TR.: Sex Transm Infect 2011;87: Gross M.: J Pediatr Adolesc Gynecol 2010; 23 (2). doi: /j.jpag Brotherton JML.: Lancet 2011; 377: WHO: Biologicals 2009; 37: Powell SE.: Vaccine 2012, Soldan K.: Comunicación OP a la 27 IPV Conference, Berlín

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