LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

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2 LA ENFERMEDAD DE PARKINSON En 1997 la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró como día mundial de la enfermedad de el 11 de abril, con motivo del nacimiento de James. Desde entonces, se viene celebrando con los objetivos de difundir información sobre la enfermedad de, su evolución y tratamiento, así como de concienciar y sensibilizar acerca de la importancia de la enfermedad y de sus consecuencias para los afectados, familiares y cuidadores. La enfermedad de (EP) es un trastorno crónico y progresivo que se manifiesta por un conjunto de signos y síntomas específicos, que se presentan de manera idiopática sin que existan datos que sugieran otra afectación neurológica más diseminada. El parkinsonismo, sin embargo se define como un síndrome formado por una combinación variable de temblor, rigidez, bradicinesia y una alteración característica de la marcha y de la postura. El parkinsonismo es un síndrome clínico descrito por primera vez en 1817 por James en su Ensayo sobre la parálisis agitante, donde sistematizaba las descripciones clínicas de una serie de pacientes, que se caracterizaban por presentar un temblor continuo en estado de reposo, con rigidez muscular, adopción de posturas anormales y una notable lentitud en sus movimientos de carácter voluntario (bradicinesia). Todos estos síntomas comenzaban a desarrollarse entre los 50 y los 60 años de edad, y no parecían afectar a los sentidos ni a la inteligencia de las personas. La enfermedad de suele comenzar en las etapas medias o avanzadas de la vida y conduce con el tiempo a una incapacidad progresiva. La edad media de inicio del se sitúa en torno a los 61 años en Europa, siendo el rango de mayor incidencia de años, pero al menos el 25% de los pacientes es menor de 60 años y, posiblemente, entre el 2 y 5% todavía no ha cumplido los 40, según la Sociedad Española de Neurología. En cuanto a la distribución por sexos, los varones presentan una incidencia 1 5 veces superior a la de las mujeres. Alrededor de personas padecen la enfermedad de en España, aunque la cifra es probablemente mayor, dado que la anterior solo corresponde a los pacientes diagnosticados. Las estimaciones de prevalencia en Europa Occidental, para el año 2030, indican que habrán pacientes. El aumento de la esperanza de vida y el envejecimiento de la población motivan que se disparen estos datos. De hecho, se prevé Punto Farmacológico Página 1

3 que para el año 2040, las enfermedades neurodegenerativas sobrepasarán al cáncer como segunda causa de muerte en ancianos. Etiología La EP es un trastorno neurodegenerativo progresivo debido a la pérdida de neuronas de la sustancia negra y otros núcleos grises del encéfalo, lo que conlleva una disminución en los niveles de dopamina y también en el número de neuronas no dopaminérgicas localizadas en diversas áreas del cerebro. Concretamente, los síntomas están producidos por una pérdida de neuronas en la parte compacta de la sustancia negra pigmentada y en el locus coereleus mesencefálicos. También se observa pérdida de células en el globo pálido y en el putamen. La causa es desconocida (idiopática), aunque probablemente es multifactorial. Pueden estar implicados factores genéticos, ambientales, daño oxidativo y envejecimiento acelerado cerebral o apoptosis. Las bases fisiopatológicas se centran en la destrucción de la pars compacta de la sustancia negra. Los síntomas no aparecen hasta que se ha la mayoría de las neuronas de esta zona, y con ellas, se pierde la inhibición tónica que normalmente ejercen sobre el estriado. El carácter idiopático del síndrome parkinsoniano es lo que determina la condición enfermedad de (EP). También puede aparecer síndrome parkinsoniano producido por fármacos (por ejemplo, antipsicóticos, antieméticos, etc.), o aparecer en el contexto de diversas enfermedades como la enfermedad de Wilson, y otras de tipo neurodegenerativo (atrofia multisistémica, degeneración cortical y de ganglios basales, parkinsonismo vascular, hidrocefalia, tumores cerebrales, etc.). El descubrimiento de una sustancia química, análoga de la petidina, denominada MPTP (1- metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) que, ingerida de forma accidental 1, induce un trastorno similar a la EP, ha llevado a la búsqueda de otros factores tóxicos medioambientales que pudieran desencadenar la enfermedad, sin éxito por el momento. La teoría del estrés oxidativo como causa del parkinsonismo se ha convertido en la más aceptada. Propone que durante el metabolismo de la dopamina (DA) endógena, mediado fundamentalmente por el enzima monoamino-oxidasa tipo B (MAO-B), se generarían radicales libres que participarían en la destrucción neuronal. A esta destrucción podría contribuir la disminución de la actividad de la enzima superóxido-dismutasa (enzima encargada de eliminar los radicales libres) en la sustancia negra, hecho que se ha podido documentar experimentalmente. El exceso de radicales libres en la sustancia negra, bien por exceso de 1 De hecho, fue detectada como un contaminante de la petidina ilegal utilizada por heroinómanos a mediados del siglo XX. Punto Farmacológico Página 2

4 producción, o bien por deficiente eliminación, podría conducir a la destrucción neuronal y por ende a la enfermedad. Como se ha indicado, la EP se caracteriza por la muerte progresiva de determinadas poblaciones neuronales. De ellas, la más característica es la pérdida de la población de neuronas dopaminérgicas que forman la pars compacta de la sustancia negra, y la presencia constante de los denominados cuerpos de Lewy en el citoplasma de las neuronas que sobreviven. Estas neuronas son las responsables de modular por diferentes vías el tálamo y su conexión con la corteza cerebral. Si bien la dopamina es el neurotransmisor más afectado existen otras importantes anomalías bioquímicas en los ganglios basales. Se precisan la pérdida de más del 80% de las neuronas dopaminérgicas para que se manifieste clínicamente la EP. Los cuerpos de Lewy son unas inclusiones hialinas eosinófilas, de diámetro algo mayor de 15 µm, con un núcleo esférico denso positivo para ubiquitina 2 - sobre el que se acumulan neurofilamentos. Además de los neurofilamentos hay enzimas (como fosfatasas y cinasas), y otras proteínas citosólicas, como sinucleína, que probablemente quedan atrapadas en los cuerpos de Lewy durante su génesis. Su mecanismo de formación, así como su importancia en la patogénesis de la EP y su papel en el proceso degenerativo aún no se conocen. En la EP se produce también la degeneración de otras poblaciones neuronales, entre las que destacan: Neuronas del bulbo olfatorio, que se correlaciona con la anosmia 3 del parkinsoniano. Distintas estructuras subcorticales, como neuronas colinérgicas del núcleo basal de Meynert, catecolaminérgicas del locus coeruleus y áreas de la corteza entorrinal, un importante centro de la memoria. Neuronas simpáticas y parasimpáticas ganglionares, cuya pérdida se relaciona con las disfunciones autonómicas. Núcleos serotonérgicos y noradrenérgicos, causando alteraciones del comportamiento, incluyendo depresión. En humanos, la pars compacta de la sustancia negra contiene, aproximadamente, neuronas dopaminérgicas. El mecanismo último responsable de su muerte, y concretamente la causa que hace a estas neuronas especialmente vulnerables, es desconocido, pero parece que su causa directa de muerte es mediante mecanismos apoptóticos, en los que se han implicado diversos factores: 2 Pequeña proteína reguladora presente en la mayoría de los tejidos de los organismos eucariotas cuya principal misión es facilitar el reciclado de proteínas, marcándolas para su destrucción en el interior del proteosoma. 3 Pérdida o disminución del sentido del olfato. Puede ser temporal o permanente. Punto Farmacológico Página 3

5 1. Neurotróficos: la administración de GDNF (Glial-Derived Neurotrophic Factor) y BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) tiene potentes efectos neuroprotectores y regenerativos sobre neuronas dopaminérgicas en modelos animales de parkinsonismo, sugiriendo la posibilidad de que exista una disminución de su disponibilidad en la EP que llevara a la degeneración celular. 2. Inmunes: se han hallado niveles elevados de citocinas, como interleucina-1 (IL-1) y Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-α, en la pars compacta de la sustancia negra, que podría contribuir a la pérdida neuronal. 3. Excitotoxicidad, de forma similar al mecanismo propuesto para otras enfermedades neurodegenerativas. La activación permanente de receptores glutamatérgicos tipo NMDA produciría un incremento de los niveles de calcio intracelular que activaría proteasas, endonucleasas, fosfolipasas y NO sintasa, lo que llevaría a la generación de radicales libres. En la EP existe una activación de receptores de tipo NMDA debido a que el núcleo subtalámico está hiperactivo, resultando un exceso de activación glutamatérgica y posible citotoxicidad en la sustancia negra. También se ha descrito un aumento de hierro en la pars compacta de la sustancia negra en la EP. 4. Disfunción mitocondrial y metabolismo oxidativo: el parkinsonismo inducido por MPTP es debido a la inhibición del complejo I (NADH-ubiquinona oxidoreductasa) de la cadena transportadora de electrones mitocondrial, llevando al colapso energético y muerte celular. En circunstancias normales existe una estrecha regulación entre la producción y detoxificación de los radicales libres producidos durante el metabolismo neuronal. En la EP existe un exceso de radicales libres (que reaccionan con ácidos nucleicos, proteínas, lípidos y otras moléculas, alterando su estructura y causando daño celular) y aumento del estrés oxidativo, además de una disminución del glutatión, incluso en estadios iniciales. Síntomas clínicos Los síntomas iniciales son variados. Un síntoma inicial frecuente es la aparición de dolores de cuello, espalda o extremidades, secundarios a la rigidez. También es frecuente la fatigabilidad excesiva, el temblor, caídas inexplicables o pérdida de la destreza manual. La EP se caracteriza por la lenta aparición de modo asimétrico de cuatro elementos principales: temblor de reposo, bradicinesia, rigidez, y alteración de los reflejos posturales. Además, hay numerosas manifestaciones tanto motoras como cognitivas, autonómicas y sensoriales. El temblor está presente a menudo en estadios precoces de la enfermedad; se trata de un temblor de reposo, regular, rítmico (4-8 veces por segundo) y asimétrico, especialmente marcado en las manos produciendo la característica cuenta de monedas debida a la postura de la mano, con la muñeca flexionada, dedos extendidos y pulgar aducido. Suele comenzar por un brazo y posteriormente afectar al brazo contralateral o a la pierna. Aumenta con la ansiedad, disminuye o desaparece con el movimiento del miembro Punto Farmacológico Página 4

6 afectado y cesa durante el sueño. Perturba mayoritariamente a las manos, los pies, la cara, la mandíbula y los músculos de la lengua. Constituye el primer síntoma discernible en el 75% de los casos. La rigidez muscular (o hipertonía parkinsoniana) puede ser constante o variable. En la EP están rígidos todos los músculos de las extremidades afectadas, produciendo una sensación similar a la que se tiene al doblar una barra de plomo (rigidez plástica). En la mayoría de pacientes hay una disminución fásica del tono, produciendo una rigidez en rueda dentada, que se percibe de manera más intensa cuando se flexiona y extiende pasivamente la articulación afectada, o moviendo hacia arriba y hacia abajo la muñeca del paciente, en el caso de afectación de ésta. La bradicinesia, que consiste en una reducción o enlentecimiento de los actos motores tanto voluntarios como automáticos, es el componente más incapacitante de la enfermedad. Implica principalmente a la cara y a los músculos axiales, y se manifiesta por facies inexpresiva, disminución del parpadeo y enlentecimiento general, que afecta a la voz, la deglución y la masticación, y dificulta notablemente las actividades de la vida diaria como afeitarse, vestirse, comer o caminar. La amplitud de los movimientos también disminuye, dando lugar a un signo muy característico que es el empequeñecimiento de la escritura o micrografía. Particularmente, se produce un enlentecimiento progresivo en la iniciación de determinados movimientos como pasear, girarse en la cama, y de la destreza manual, que conduce a la micrografía (escritura minúscula). Es muy característica la alteración de la marcha, caminado con el tronco flexionado, arrastrando los pies con pasos cortos y el ritmo de marcha aumenta, como si el paciente buscase su centro de gravedad (marcha festinante). Le resulta difícil iniciar el movimiento, pero una vez iniciado, le es complicado cambiar de dirección o detenerse. La última expresión de la bradicinesia es el llamado bloqueo o congelación, donde el paciente repentinamente es incapaz de moverse del lugar donde se encuentra, quedándose enganchado en el sitio, con imposibilidad de dar un paso adelante, como si los pies estuvieran pegados al suelo. Este hecho típicamente ocurre cuando el paciente se levanta de una silla, intenta cambiar de dirección mientras camina o cambia de una superficie a otra (atravesar puertas). La alteración de los reflejos posturales conduce a la típica postura en flexión, presentando dificultad para corregir las anomalías posturales. Con la progresión de la enfermedad los pacientes se sienten inestables, y se dan cuenta de los constantes ajustes posturales imperceptibles que normalmente ocurren. Tienen dificultad para mantenerse de pie en posición recta, y cuando intentan caminar hacia delante la cabeza y el tronco se mueven desacompasados con los pies, que son incapaces de seguirlos para evitar la caída, que puede ser grave si el paciente se precipita, cayendo a plomo al suelo. No se atreven a cambiar de dirección sin pararse y recuperar su postura inicial, y volver a repetir el proceso completo. Las tareas sencillas como volverse en el aseo para alcanzar la toalla acaban en caídas. Cualquier maniobra en espacios reducidos puede terminar en problemas. Entrar y Punto Farmacológico Página 5

7 salir de la bañera, a menos que haya algo en lo que apoyarse, puede ser completamente imposible. En cuanto a los trastornos del habla, la disartria del paciente parkinsoniano es hipocinética y se combina con una hipofonía. A menudo, los enfermos también presentan disfunciones vegetativas que incluyen estreñimiento, a veces grave, hiperhidrosis, dificultad para la micción (nicturia, polaquiuria y urgencia miccional, incontinencia, etc.), que se manifiestan hasta en el más de un tercio de los pacientes. La hipotensión ortostática, la impotencia, la seborrea y las alteraciones de la regulación térmica con sofocaciones son manifestaciones tardías de esta enfermedad. La sialorrea también es frecuente, pero se debe a un defecto de deglución. Un cierto grado de disfunción intelectual también es frecuente, con alteraciones cognitivas, de percepción o de la memoria. El deterioro cognitivo lleva aparejado un deterioro de la calidad de vida con el paso del tiempo, lo que se traduce en desarrollo de demencias, fragmentación del sueño, depresión, ansiedad, apatía y aparición de alucinaciones visuales. Más del 13% de los pacientes sufren algún trastorno del control de los impulsos, pero apenas solo un 15% de estos se lo comunican a su médico. En un período de diez años, el 45% de los pacientes de terminan padeciendo algún grado demencia, que se hace marcadamente manifiesta en el 10%. La depresión afecta aproximadamente al 40% de los pacientes con EP. Desde los primeros momentos puede existir una depresión, a veces ansiedad y ocasionalmente una sensación de intranquilidad interior, junto con una incapacidad para mantenerse quieto (acatisia). La demencia de la EP es clínicamente distinguible de la enfermedad de Alzheimer, aunque en ocasiones la diferenciación no es fácil e incluso ambas pueden coexistir, especialmente en pacientes ancianos. La demencia de la enfermedad de Alzheimer es cortical, y se caracteriza por pérdida de memoria, afasia 4, apraxia 5 y agnosia 6. Sin embargo, el deterioro cognitivo de la EP es subcortical, y se caracteriza por una bradifrenia o enlentecimiento de los procesos del pensamiento, síndrome disejecutivo, dificultad para cambiar la atención mental, falta de iniciativa, apatía, depresión, siendo menos frecuente un síndrome afaso-apracto-agnósico similar al de la enfermedad de Alzheimer. Los trastornos del sueño son muy frecuentes en la EP. Consisten inicialmente en una alteración del ritmo, pero posteriormente es un insomnio que se debe a diferentes causas: falta de movilidad, depresión, acatisia, mioclonus 7 nocturno o síndrome de las piernas inquietas. Otros problemas son sueños vívidos, vocalizaciones nocturnas y excesiva 4 Pérdida de capacidad de producir o comprender el lenguaje, debido a lesiones en áreas cerebrales especializadas en estas tareas. 5 Pérdida de la capacidad de llevar a cabo movimientos voluntarios, a pesar de contar con la capacidad física (el tono muscular y la coordinación) y el deseo de realizarlos. 6 Interrupción en la capacidad para reconocer estímulos previamente aprendidos o de aprender nuevos estímulos sin haber deficiencia en la alteración de la percepción, lenguaje o intelecto. 7 Movimientos clónicos (repetitivos) de contracción de los músculos Punto Farmacológico Página 6

8 somnolencia diurna; sin embargo, algunos de estos problemas están específicamente relacionados con el tratamiento farmacológico, sobre todo los sueños vívidos y las pesadillas relacionados con los agonistas dopaminérgicos. Para valorar la progresión y gravedad de la enfermedad, la escala de Hoenh y Yahr es la más habitualmente utilizada. Consiste en seis estadíos o fases, del 0 al 5: - 0: Sin signos clínicos de enfermedad - 1: Presencia de signos unilaterales - 2: Enfermedad bilateral, sin alteración del equilibrio - 3: Enfermedad bilateral leve a moderada, con inestabilidad postural, con independencia física. - 4: Incapacidad grave, pero capaz de caminar o permanecer de pie sin ayuda. - 5: Requiere confinamiento en silla de ruedas o cama, si no dispone de ayuda. Sin tratamiento, en 5-10 años la enfermedad de lleva al paciente a un estado de rigidez que le impide valerse por sí mismo. La muerte sobreviene frecuentemente por complicaciones de la inmovilidad, tales como tromboembolismo, neumonía o aspiraciones del contenido gástrico. Diagnóstico El diagnóstico es exclusivamente clínico y requiere como mínimo la presencia de bradicinesia y al menos otro dato clínico como rigidez, temblor de reposo, inestabilidad postural no relacionada con déficits visuales, cerebrales, vestibulares o alteraciones propioceptivas. La enfermedad puede ser difícil de diagnosticar con precisión ya que lo síntomas iniciales pueden ser similares a los síntomas y signos propios del envejecimiento normal. Por ello, es preciso hacer un seguimiento del paciente durante algún tiempo hasta que sea evidente que los síntomas están presentes de una manera consistente. La mayoría de pruebas complementarias que se solicitan como tomografias axiales computarizadas (TAC) o resonancias magnéticas (RM) cerebrales, tomografía de emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada de emisión de positrones (SPECT) son para descartar otros procesos con la misma sintomatología que la EP. También se suelen solicitar análisis de laboratorio y exámenes neurofisiológicos, como el estudio de ciertos reflejos del tronco cerebral, el estudio del sistema nervioso autónomo o el estudio de la frecuencia y las características del temblor. El diagnóstico diferencial por el neurólogo es especialmente relevante, con el fin de descartar otras patologías potencialmente relacionadas con la enfermedad de (EP), como los parkinsonismos atípicos (parálisis supranuclear progresiva, atrofia sistémica múltiple, degeneración corticobasal, enfermedad de los cuerpos de Lewy, enfermedad de Punto Farmacológico Página 7

9 Alzheimer, enfermedad de neurona motora), parkinsonismos secundarios (fármacos: antipsicóticos, metoclopramida, litio, amiodarona, metildopa, inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la acetilcolinesterasa; enfermedad cerebrovascular, encefalitis víricas, intoxicaciones por monóxido de carbono o metanol, traumatismos cerebrales, tumores, hidrocefalia, hematoma subdural crónico, etc.), o temblores de otros orígenes (hipertiroidismo, neuropatía periférica, enfermedad cerebrovascular, alcoholismo). Pronóstico La EP tiene un carácter lentamente progresivo, con una supervivencia media de 13 a 15 años desde su diagnóstico, aunque los síntomas iniciales y aquellos que se desarrollan en el tiempo, así como la respuesta al tratamiento, son altamente variables. Con la introducción de levodopa en la década de los años 60 del siglo pasado, se consiguió aumentar en cinco años adicionales el promedio de supervivencia de la enfermedad, pasando de 8-10 a años. Aproximadamente el 70% de los pacientes requieren la instauración de tratamiento farmacológico a los dos años del inicio de los síntomas de la enfermedad. La mortalidad es dos a cinco veces mayor en personas afectadas que en controles de la misma edad, ocasionando una disminución de la expectativa de vida y un deterioro importante de la calidad de vida. Entre 6 a 10 años de evolución, la mortalidad es 1,6 veces mayor que en la población de igual edad. En general, los pacientes con temblor como manifestación inicial poseen mejor pronóstico y respuesta al tratamiento. Por el contrario, la mayor mortalidad la experimentan aquellos pacientes donde con la EP coexiste con demencia. Aparte de la edad, una historia familiar de EP es el predictor más importante de un aumento de riesgo de padecer la enfermedad (lo que implica algún factor predisponente genético), aunque se debe tener en consideración el posible papel de una exposición ambiental compartida. El ambiente rural se ha asociado a un mayor riesgo de padecer EP, por lo que se ha relacionado con el uso de herbicidas o pesticidas, e incluso al consumo de agua de pozos. El parkinsonismo aparece en todos los grupos étnicos, con menor incidencia en asiáticos y negros africanos y mayor en blancos. A pesar de que la incidencia de EP en negros africanos es mucho menor que en negros americanos, la prevalencia de cuerpos de Lewy (uno de los hallazgos anatomopatológicos constantes en la EP) en cerebros de nigerianos es similar a la de la población occidental, sugiriendo que la propensión al desarrollo de la EP es universal, pero que los factores locales podrían tener un papel desencadenante. Punto Farmacológico Página 8

10 El hábito de fumar es un factor que parece reducir el riesgo de padecer EP, pero esta reducción en el riesgo se restringe a aquellos pacientes con EP de comienzo a edad temprana. Respecto a la relación entre la dieta y la EP, se ha señalado en algún estudio epidemiológico que la ingesta de vitamina E era significativamente más baja en pacientes con EP que en los controles, aunque obviamente esto no quiere decir que el exceso de consumo de vitamina E tenga ningún efecto preventivo de la EP. Tratamiento El tratamiento de la enfermedad de requiere un abordaje pluridisciplinar, con medidas tanto de carácter no farmacológico como farmacológico. Entre las primeras, se considera que los grupos de soporte ofrecen una importante ayuda, tanto para los pacientes como para sus familiares y cuidadores. Es importante el mantenimiento de un adecuado estado nutricional, con una dieta rica en fibra, equilibrada en su composición, así como mantener una adecuada hidratación. La terapia ocupacional, la fisioterapia, la psicoterapia y la logopedia son tratamientos coadyuvantes beneficiosos. Tratamiento farmacológico La terapéutica farmacológica del parkinsonismo reduce los síntomas de forma significativa, aunque es infrecuente que se consiga un control completo y permanente. Los objetivos del tratamiento son diferentes en función de la situación clínica del paciente. En los cuadros iniciales, el fin esencial consiste en mantener la autonomía del paciente, controlando los síntomas durante el tiempo mayor posible. Por su parte, en los pacientes con enfermedad avanzada, el objetivo primario es controlar las complicaciones derivadas del uso de los fármacos, especialmente la discinesia, las fluctuaciones motrices y las complicaciones psiquiátricas. El enfoque farmacológico se basa en la recuperación del equilibrio entre los sistemas dopaminérgico y colinérgico, que tienen funciones contrapuestas en la regulación de los movimientos voluntarios. Para ello, existen dos tácticas: incrementar la actividad dopaminérgica o reducir la actividad colinérgica, pero exclusivamente a nivel del sistema nervioso central. No hay constancia de que ningún fármaco actual tenga propiedades neuroprotectoras y sea capaz de retrasar o detener la progresión de la enfermedad de. Tampoco existe un consenso universal sobre cuál es el fármaco que debe ser inicialmente utilizado, aunque la tendencia mayoritaria es comenzar mediante levodopa o agonistas dopaminérgicos. En el caso de que la prioridad sea mejorar la disfunción motriz, es preferible la levodopa; mientras que si el objetivo es retrasar la aparición de complicaciones motrices, son preferibles los agonistas dopaminérgicos. Punto Farmacológico Página 9

11 De acuerdo con ello, los fármacos disponibles actualmente son los siguientes: Fármacos que aumentan la actividad dopaminérgica: - Precursores de dopamina: Levodopa (sola o asociada a inhibidores del metabolismo periférico por la dopa descarboxilasa: benserazida, carbidopa). - Agonistas dopaminérgicos: - derivados ergóticos. - derivados no ergóticos - Inhibidores del metabolismo de la dopamina (DA): - Inhibidores de la MAO B - Inhibidores de COMT - Facilitadores de la liberación de dopamina Fármacos que disminuyen la actividad colinérgica: Anticolinérgicos de acción central Fármacos que ayudan a controlar los síntomas no motores de la enfermedad. Agentes dopaminérgicos La síntesis de dopamina (DA) comienza en el citoplasma de las neuronas dopaminérgicas a partir del aminoácido tirosina, que proviene de la dieta o de la hidroxilación de la fenilalanina. Ambos aminoácidos atraviesan la barrera hematoencefálica por un proceso de transporte activo. La tirosina penetra en la célula por el transportador de aminoácidos, y es convertida en L-dopa (L-dihidroxifenilalanina 8 o levodopa) por la enzima tirosina hidroxilasa, que es el enzima limitante de la velocidad de síntesis por ser el de menor actividad de toda la cadena biosintética. La L-dopa es convertida rápidamente en DA por la enzima dopa descarboxilasa, cuyo nombre genérico bioquímico es L-aminoácido aromático descarboxilasa (LAAD). La DA penetra en el interior del gránulo de secreción por la acción de una proteína transportadora de catecolaminas situada en la membrana del gránulo. La liberación de dopamina desde las terminaciones nerviosas ocurre por exocitosis, proceso que se pone en marcha cuando se despolariza la membrana de la terminación nerviosa por la llegada del impulso nervioso, dando lugar a la apertura de los canales de calcio y la entrada de este ion. Una vez que la DA está en la hendidura sináptica, puede unirse a los receptores dopaminérgicos específicos (D) situados en la membrana tanto a nivel pre como postsináptico, y la terminación de su acción viene determinada fundamentalmente por la recaptación presináptica mediada por una proteína transportadora (uptake 1 o sistema U1 de recaptación presináptica). También puede difundir fuera de la hendidura sináptica y ser recaptada por el sistema postsináptico extraneuronal denominado U2 (uptake 2). La DA, una vez recaptada, es degradada por las acciones de MAO (monoamino oxidasa, principalmente la isoforma B) y COMT (catecol ortometil transferasa) para dar lugar a dos 8 De hecho, el término DOPA deriva de su nombre químico en inglés (DiOxyPhenyl Alanine) Punto Farmacológico Página 10

12 productos metabólicos, el ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC) y ácido 3-metoxi-4- hidroxifenilacético (HVA). En los seres humanos, el HVA es el principal producto metabólico. Se han descrito 5 tipos de receptores dopaminérgicos (D 1 -D 5 ), que pueden dividirse en dos familias, en base a sus propiedades farmacológicas: La familia de receptores D 1 (constituida por los receptores D 1 y D 5 ), cuya estimulación incrementa la síntesis de AMPc y la hidrólisis de fosfatidil-inositol. La familia de receptores D 2 (formada por los receptores D 2, D 3 y D 4 ) cuya estimulación inhibe la síntesis de AMPc, suprime las corrientes de calcio e incrementa corrientes de potasio activadas por receptor. Los receptores D 1 y D 2 son abundantes en el núcleo estriado y son fundamentales en la EP. Los D 4 y D 5 se localizan fuera del estriado. La expresión de D 3 es baja en el núcleo caudado y putamen y más abundante en el núcleo accumbens y tubérculo olfatorio. LEVODOPA La levodopa es un precursor de la dopamina que se absorbe en el tracto gastrointestinal y atraviesa la barrera hematoencefálica. Es considerada como el fármaco más efectivo para el tratamiento de la EP, mejorando la rigidez, la bradicinesia, la afectación de la marcha, la hipomimia 9 y micrografía y en menor medida el temblor. La terapia básica de la enfermedad desde hace años es la levodopa más inhibidor de dopa-descarboxilasa (LAAD), combinando levodopa con carbidopa (Sinemet ) o con benserazida (Madopar ). La biodisponibilidad de la levodopa sin inhibidores de la LAAD es del 30%, mientras que con ellos aumenta 2-3 veces. Son sustancias relacionadas estructuralmente con sustratos naturales de la enzima LAAD, a la que consiguen inhibir. Al no atravesar ellas mismas mismas la barrera hematoencefálica, inhiben la LAAD solo en los tejidos periféricos. Su administración conjunta con levodopa resulta muy ventajosa, ya que reducen en gran medida la cantidad de levodopa que debe administrarse y contribuyen a mantener los niveles cerebrales más estables de este fármaco. Por otro lado, inhiben la producción de DA a partir de levodopa en los tejidos periféricos, lo que disminuye la aparición de reacciones adversas como náuseas, hipotensión o arritmias. El efecto es altamente beneficioso durante los primeros cinco a siete años, pero a partir de ese momento suelen comenzar a manifestarse problemas como las fluctuaciones en la respuesta motriz y exacerbación de los efectos secundarios de la levodopa, en especial la discinesia. Con el fin de paliar este problema, se desarrolló una formulación de levodopa y carbidopa (Duodopa ) como gel para la perfusión enteral continua en estados avanzados de la 9 Se refiere a una disminución de la expresión facial que, al acompañarse de una disminución del parpadeo, da origen a la expresión de "facie de máscara" Punto Farmacológico Página 11

13 enfermedad del con fluctuaciones motoras graves e hiper/discinesia. La perfusión enteral reduce las fluctuaciones motoras y aumenta el tiempo on de los pacientes en estados avanzados de la enfermedad de que hayan recibido anteriormente un tratamiento oral con levodopa asociada a un inhibidor de la descarboxilasa durante muchos años. Las fluctuaciones motoras y las hiper/discinesias se reducen debido al hecho de que las concentraciones en plasma de levodopa se mantienen a un nivel estable dentro de la ventana terapéutica individual. El efecto terapéutico sobre las fluctuaciones motoras e hiper/discinesias a menudo se consigue durante el primer día de tratamiento. Las fluctuaciones en la respuesta motriz se producen aproximadamente en el 50% de los pacientes tras 5 años de tratamiento con levodopa, alcanzando una proporción del 70% a los 15 años. Este tipo de fluctuaciones son más comunes entre los pacientes con inicio de la enfermedad en edades relativamente tempranas. Entre tales fluctuaciones se pueden incluir períodos "off", de inmovilidad o de mayor gravedad de otros síntomas parkinsonianos. Parte de los períodos "off" son predecibles, en la medida que los efectos terapéuticos de la levodopa van disipándose, en lo que se conoce como efecto "wearing off 10 ". Cuanto más corta es la respuesta a la levodopa, tanto más intenso es este fenómeno. En otros casos no lo son, dando lugar al llamado efecto on/off, una alternancia rápida e impredecible de normalidad y acinesia, amén de otras formas de movimientos involuntarios anormales. Los períodos "off" pueden durar desde algunos minutos hasta varias horas. No se incluyen en los períodos "off" los denominados episodios de "congelación" ("freezing"), es decir bloqueos motrices, que impiden durante unos pocos segundos la iniciación o la continuación de un movimiento. Tampoco se incluye el temblor inducido por estrés. Estas manifestaciones son componentes de la propia enfermedad de y ocurren incluso en ausencia de tratamiento. La discinesia implica la existencia de movimientos involuntarios, asociados fundamentalmente a la levodopa, pero susceptible de producirse con cualquier tipo de fármaco antiparkinsoniano. Las complicaciones motrices asociadas a la levodopa son consecuencia más de la degeneración de los sistemas dopaminérgicos cerebrales (que es imposible de prevenir), que de la administración repetida de levodopa (que sí puede ser modificada de acuerdo a la respuesta del paciente). También se ha sugerido que los fenómenos de discinesia y on-off podrían ser el resultado de la adaptación a variaciones en plasma y cerebro de la 10 El efecto "wearing off" o de disipación de la dosis puede definirse como la percepción de la pérdida gradual de movilidad a lo largo de algunos minutos (hasta una hora), cuando queda poco para la siguiente dosis de fármacos antiparkinsoniano. Punto Farmacológico Página 12

14 concentración de levodopa, que se manifiesta con alteraciones en la expresión de receptores de DA y cambios en neuronas estriatales postsinápticas, incluyendo las modificaciones de receptores de glutamato tipo NMDA. Así, cuando los niveles de levodopa se mantienen constantes mediante infusión i.v., las discinesia y fluctuaciones se reducen enormemente y la mejoría clínica se mantiene varios días tras retornar a la pauta habitual de administración de levodopa por vía oral. Esto supone que la estrategia de comenzar el tratamiento antiparkinsoniano de forma temprana con la medicación más eficaz resulta en beneficio del paciente, sin que se acelere la aparición de la fase de efectos adversos intolerables. Por consiguiente, la estrategia terapéutica antiparkinsoniana más utilizada consiste en: 1. Tan pronto como la sintomatología de la enfermedad de comienza a afectar significativamente la capacidad funcional, debe iniciarse la terapia correctora usando una asociación de levodopa y agonista dopaminérgico con ajuste cuidadoso de la dosis de ambos. 2. La pérdida de efecto consecuencia del progresivo agravamiento de la enfermedad se compensa aumentando la dosis, o bien distribuyendo la misma dosis de levodopa en más tomas diarias. Tradicionalmente, las oscilaciones del movimiento se controlaban manteniendo las dosis individuales de levodopa lo más bajas posible y usando intervalos de dosis cortos, de 1 a 2 h. El tratamiento adicional con agonistas dopaminérgicos, preparados de levodopa de liberación controlada u otros tipos de agentes antiparkinsonianos también han mostrado algún grado de utilidad. 3. El aumento de dosis implica aumento de los efectos secundarios. Intentar minimizarlos disminuyendo las dosis del medicamento que cause más problemas y aumentando la del otro. Las fluctuaciones en la respuesta motriz a la levodopa en los pacientes con enfermedad de también pueden ser controladas mediante la administración en infusión continua de levodopa, especialmente en los cuadros más graves. Ésta puede ser administrada de forma continua mediante dispositivos intravenosos, intragástricos o intrayeyunales. Sin embargo, puede conseguirse una estimulación dopaminérgica continua de forma más sencilla mediante la administración subcutánea de agonistas dopaminérgicos, como la apomorfina. Sea como fuere, la levodopa continua siendo el tratamiento más eficaz para los síntomas de la enfermedad de, incrementando la esperanza de vida de los pacientes. Se ha demostrado que la supervivencia se reduce cuando la introducción de levodopa en el tratamiento se retrasa hasta la aparición de niveles significativos de discapacidad con alteración de los reflejos posturales. Punto Farmacológico Página 13

15 AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS DE ACCIÓN DIRECTA Los agonistas dopaminérgicos de acción directa se han instalado en el arsenal terapéutico de la EP, tanto como una alternativa a la levodopa en estadios iniciales de la enfermedad, como fármacos que complementan la acción de la levodopa y que contribuyen a reducir algunos de sus efectos secundarios. Son medicamentos de estructura química parecida a la dopamina y que ejercen la misma acción que ésta sobre los receptores postsinápticos. Su efectividad sobre el control de los síntomas motores es menor que con levodopa, especialmente en lo que respecta a la rigidez y a la bradicinesia. En asociación con levodopa, acortan los periodos off en torno al 10-30%, aumentando los periodos on en un 30-60%, permitiendo reducir la dosis de levodopa en un 10-30%. Además, presentan otras ventajas interesantes: Al no ser necesaria la conversión enzimática a DA, la eficacia de los agonistas dopaminérgicos no depende de la capacidad funcional de las neuronas supervivientes del haz nigroestriado, y así pueden ser más eficaces que levodopa en estadios tardíos de la EP. Mientras que levodopa, previa transformación en DA, activará todos los receptores dopaminérgicos cerebrales, los agonistas dopaminérgicos pueden tener una cierta selectividad por distintos subtipos de receptores implicados específicamente en el control de los movimientos. Los agonistas dopaminérgicos utilizados en la EP tienen una duración de acción mayor que levodopa y, por ello, son útiles en el tratamiento de las fluctuaciones en el estado motor del paciente relacionadas con la dosis de levodopa, siendo menos probable que induzcan los fenómenos on/off y discinesias. Si es correcta la hipótesis patogénica de la formación de radicales libres derivados del metabolismo de la DA, los agonistas dopaminérgicos reducirán la liberación endógena de DA, así como la necesidad de levodopa exógena, y frenarían la evolución de la enfermedad. Actualmente, los agonistas dopaminérgicos disponibles se encuadran en dos tipos: ergoloides y no ergoloides. Los agonistas dopaminérgicos ergoloides derivan del núcleo de la ergocriptina (un alcaloide presente en el Claviceps purpurea, un hongo parásito del centeno conocido como cornezuelo). La bromocriptina (Parlodel ) es el más conocido y el prototipo del grupo, mientras que pergolida y lisurida (Dopergin ) son ergolinas que carecen de cadena peptídica. El más moderno es la cabergolina (Sogilen y EFG), un derivado de acción prolongada. En las fases iniciales de la enfermedad, su administración es controvertida; si bien presentan menos fluctuaciones que con levodopa, también tienen peor control sintomático motor. En pacientes menores de 60 años, y por tanto con muchos años por delante de enfermedad, se pueden combinar dosis bajas de levodopa con dosis moderadas de bromocriptina, lisurida o pergolida, en un intento de ahorrar al máximo la levodopa y prevenir o retrasar la aparición de fluctuaciones. Punto Farmacológico Página 14

16 Se emplean para paliar los fenómenos on/off y wearing-off, que surgen durante el tratamiento con levodopa si no se consiguen mejorar con cambios en la dosificación y el ritmo de administración de levodopa, ya que por su cinética mantienen un nivel más estable de activación de receptores dopaminérgicos. Varios de ellos, han sido objeto de comunicaciones de riesgos por parte de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios; de un lado, la pergolida fue retirada 11 de España en 2011; por otro, el uso de cabergolina y bromocriptina en tratamientos prolongados como la enfermedad de, trastornos hiperprolactinémicos o acromegalia, se ha contraindicado 12 en pacientes con antecedentes de trastornos fibróticos o evidencia de valvulopatía cardiaca determinada mediante ecocardiografía, antes de iniciar el tratamiento; adicionalmente, para cabergolina en condiciones que suponen un uso a largo plazo, se debe llevar a cabo una monitorización cardiaca del paciente, realizando un ecocardiograma entre los 3 y 6 meses tras el inicio del tratamiento, y cada 6-12 meses posteriormente, realizándose una evaluación clínica individualizada. Entre los agonistas dopaminérgicos no ergoloides autorizados en España se encuentran el ropinirol, el pramipexol y la rotigotina. Ropinirol (Adartrel, Requip y EFG) y pramipexol (Mirapexin y EFG) son agonistas de receptores D 2 y D 3, pero no tienen efectos sobre D 1. La duración de su efecto es más larga que la de levodopa y son particularmente eficaces en el tratamiento de pacientes que han desarrollado el fenómeno on/off. La principal distinción entre los viejos derivados ergóticos y los nuevos agentes es su tolerabilidad y rapidez para ajustar la dosis. Mientras que el tratamiento con bromocriptina puede causar hipertensión y, a menudo, producir náuseas y fatiga (por lo que requieren iniciar el tratamiento con dosis bajas e ir aumentando lentamente en un periodo de semanas o meses), el tratamiento con ropinirol y pramipexol puede ajustarse mucho más rápidamente (en una semana). Generalmente, producen menos alteraciones gastrointestinales que los derivados ergóticos. Un curioso efecto secundario observado es que algunos individuos presentan súbitos ataques de sueño durante las actividades ordinarias del día; aunque es infrecuente, resulta prudente advertir a los pacientes y, si aparece, cambiar a otro tratamiento. 11 Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). PHARKEN: suspensión de comercialización. Nota Informativa, 12 julio Referencia: MUH 12/2011. Disponible en URL: MUH_ _Pharken.htm (consultado 13 julio 2011). 12 Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Agonistas dopaminérgicos ergóticos: actualización sobre las restricciones de uso. Comunicación sobre riesgos de medicamentos para profesionales sanitarios 2008/17; 9 de octubre de 2008 Punto Farmacológico Página 15

17 Por su parte, la rotigotina (Neupro ) se utiliza en forma de parches transdérmicos en el tratamiento de los signos y síntomas de la etapa inicial de la enfermedad de idiopática como monoterapia (es decir, sin levodopa); también puede usarse en combinación con levodopa a lo largo de la enfermedad, durante los estadios finales, cuando se reduce el efecto de la levodopa o se vuelve incoherente y se producen fluctuaciones de su efecto terapéutico (fin de dosis o fluctuaciones "on-off ). Actúa como agonista sobre todos los tipos conocidos de receptores D dopaminérgicos, aunque muestra una afinidad y actividad entre 8 y 20 veces mayor sobre los receptores D 3 que sobre los D 2, D 4 y D 5, y hasta 120 veces mayor que sobre los D 1. Además de los receptores dopaminérgicos, la rotigotina también interactúa con otros receptores, tales como los adrenérgicos α (1 y 2), serotonérgicos (5-HT 1A y 5-HT 7 ), colinérgicos (M 2 ) y opioides (ε). Desarrolla acciones in vitro de tipo agonista D 3, α 1 y 5-HT, y antagonistas sobre α 2 y M 2. Desde el punto de vista toxicológico, la rotigotina muestra un perfil muy similar al característico de los agonistas dopaminérgicos. Por el momento, no se han observado los ataques de sueño, eventualmente relacionados con ropinirol y pramipexol, ni el riesgo de valvulopatías se ha manifestado, tal como ocurre con la pergolida. Sin embargo, hay que tener en cuenta que muchos de los efectos adversos asociados a los agonistas dopaminérgicos han sido observados tras bastantes años de uso clínico del medicamento, circunstancia que no permite descartar a la rotigotina. La apomorfina (Apo Go Pen y Apomorfina Archimedes ) se emplea en administración subcutánea en el tratamiento de las fluctuaciones motoras incapacitantes que persisten en los pacientes con enfermedad de. Es un derivado sintético de la morfina, pero sin efectos analgésicos. Tiene una intensa actividad emética por estimular la zona quimiorreceptora del área postrema. Presenta una marcada selectividad hacia la familia de receptores D 2 de dopamina (D 2, D 3 y D 4 ), con acción tanto sobre los receptores presinápticos (autorreceptores reguladores de la liberación de DA) como postsinápticos. Estimula intensamente los receptores D 1 y D 2, con alta afinidad por los autorreceptres presinápticos, por lo que puede producir sedación, que es bastante limitante, pero puede ser útil para controlar las discinesias de la levodopa. AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA La isoenzima B es la forma predominante de monoamino oxidasa (MAO-B) en el cuerpo estriado, y la encargada de la mayor parte del metabolismo oxidativo de la DA a este nivel. La selegilina (Plurimen y EFG) es un inhibidor irreversible de la MAO-B. A diferencia de los inhibidores inespecíficos de la MAO (como fenelzina e isocarboxazida, que bloquean tanto a la MAO-A como a la MAO-B), la selegilina no bloquea el metabolismo periférico de las catecolaminas y no produce la potenciación de la acción de las catecolaminas, que se observa cuando los pacientes que toman inhibidores inespecíficos de la MAO ingieren Punto Farmacológico Página 16

18 aminas simpaticomiméticas de acción indirecta, como la tiramina que se encuentra en ciertos quesos y en el vino. La eficacia de la selegilina se atribuye principalmente a su capacidad para inhibir el metabolismo de la DA en el estriado. Dado el interés reciente en la función potencial potencial de los radicales libres en la patogenia de la EP, se postula que la habilidad de la selegilina para inhibir el metabolismo de la DA podría conferir propiedades neuroprotectoras, ya que disminuye la producción de radicales libres asociados a la actividad enzimática de la MAO-B. Aparentemente, la selegilina no sólo retrasa la aparición de síntomas parkinsonianos en los pacientes, sino que en estudios postmortem se ha observado que las neuronas dopaminérgicas estaban mejor preservadas en aquellos pacientes que habían recibido selegilina que en aquellos otros que no lo habían hecho. En pacientes con una enfermedad más avanzada o con trastorno cognoscitivo de base, la selegilina puede intensificar los efectos motores y cognoscitivos adversos del tratamiento con levodopa. Los metabolitos de la selegilina son anfetamina y metanfetamina, que pueden causar ansiedad, insomnio y otros síntomas adversos. A dosis elevadas se pierde la selectividad por la MAO-B, aumentando las reacciones adversas como náuseas, sudoración, dilatación pupilar, confusión, alucinaciones, insomnio, vértigo y cefaleas. La rasagilina (Azilect ) también pertenece a la familia de los inhibidores selectivos de la MAO B. Sus perfiles son claramente superponibles y no se aprecia ningún elemento que sugiera una superioridad clínica sobre selegilina. Tampoco parecen existir diferencias notables en la capacidad de interaccionar con alimentos y bebidas ricas en tiramina (con riesgo cuadros hipertensivos graves), con relación a la selegilina. A dosis terapéuticas, ambos fármacos son relativamente seguros en este sentido, frente a lo que ocurría con los antiguos IMAO inespecíficos. Una estrategia alternativa en el tratamiento sintomático de la enfermedad de pudiera ser la inhibición de otro de los enzimas responsables de la degradación de la levodopa. Si está presente un inhibidor de la LAAD, la mayoría de la levodopa será catabolizada, dentro y fuera del sistema nervioso central, central, por la enzima catecol-ometiltransferasa (COMT), lo que da lugar al incremento de la conversión de levodopa a 3-Ometildopa. Ésta es capaz de competir con la levodopa en el sistema de transporte activo de la barrera hematoencefálica (astrocitos), reduciendo la penetración de levodopa en el sistema nervioso central y, con ello, su capacidad de transformarse en dopamina. Los nitrocatecoles son un grupo de fármacos inhibidores selectivos y no reversibles de la enzima COMT. El fármaco más representativo de este grupo es la entacapona (Comtan ). Este fármaco inhibe la degradación de levodopa y DA a nivel periférico Punto Farmacológico Página 17

19 sobre todo en el primer paso hepático, con lo que se incrementan los niveles plasmáticos de levodopa. Se estima que la combinación de entacapona con levodopa/carbidopa (Stalevo ) incrementa un 25-75% la biodisponibilidad de la levodopa, prolongando los efectos antiparkinsonianos de ésta y permitiendo una reducción del 30-50% en la dosis diaria de levodopa. Dentro de este mismo grupo, la tolcapona (Tasmar ) fue autorizada en España y otros países durante 1998, siendo retirada en ese mismo año, debido a la detección de casos graves de hepatotoxicidad. Posteriormente, en 2005, fue rehabilitado el registro, con una serie de restricciones de uso. Actualmente está como medicamento de diagnóstico hospitalario (DH). La amantadina (Amantadina Level ) es un fármaco antiviral usado en la profilaxis y el tratamiento de la gripe de tipo A, que posee además acciones antiparkinsonianas. No está claro su mecanismo de acción, aunque se ha sugerido que posiblemente favorezca la liberación de dopamina y/o inhiba la recaptación de la misma por las neuronas de la sustancia negra. Asimismo, posee propiedades anticolinérgicas y se ha demostrado una cierta actividad anti-glutamato (acción antagonista sobre receptores NMDA), lo que puede contribuir a sus efectos antiparkinsonianos. La amantadina es un antiparkinsoniano menos potente que los anteriores y con el inconveniente de perder rápidamente (en menos de seis meses) su eficacia si se usa sola. A su favor tiene una incidencia escasa de efectos secundarios y no ser necesario un laborioso ajuste individual de la dosis. Se suele emplear en los primeros estadios de la enfermedad o en combinación con levodopa en fases avanzadas. Agentes anticolinérgicos El biperideno (Akineton ), el triexifenidilo (Artane ) y la prociclidina (Kemadren ) antagonizan la actividad colinérgica cerebral, exacerbada por la deficiencia de acción dopaminérgica. No obstante, hay evidencias de que, adicionalmente, estos compuestos pueden tener otros mecanismos complementarios de acción terapéutica en la EP como el bloqueo del transportador presináptico de dopamina, permitiendo que la DA liberada permanezca más tiempo en las sinapsis; el bloqueo de los receptores de NMDA, ya que se ha descrito que, en modelos animales de EP, el bloqueo de estos receptores, por una parte, revierte la acinesia y, por otra, potencia los efectos de la levodopa. Usados desde el siglo pasado, los anticolinérgicos tienen un efecto parkinsoniano relativamente débil, pero aditivo con los de la levodopa o de la bromocriptina. Mejoran el temblor pero no tienen efecto sobre la rigidez o la bradicinesia. Se suelen utilizar en fases iniciales y sobre todo en el tratamiento de cuadros extrapiramidales inducidos por antipsicóticos, donde no debe usarse levodopa. Todos los anticolinérgicos tienen Punto Farmacológico Página 18

20 aproximadamente la misma eficacia pero algunos pacientes toleran unos mejor que otros, por lo que puede ser razonable cambiar de medicamento en caso de efectos graves. Tratamiento quirúrgico El tratamiento quirúrgico de la enfermedad de se inició en los años 50 del pasado siglo y se abandonó prácticamente con la introducción de la levodopa. Más tarde, en los años 80 se reinició debido a la detección de las complicaciones del tratamiento con levodopa de larga duración. El tratamiento quirúrgico está indicado cuando los síntomas motores (temblor, discinesias, alteraciones de la marcha, rigidez, bradicinesia) no pueden ser mejorados suficientemente con el tratamiento farmacológico, especialmente en personas menores de 50 años sin deterioros cognitivos ni otros problemas patológicos graves asociados. También puede considerarse los pacientes con síndrome on/off muy grave. Las técnicas quirúrgicas ablativas producen lesiones permanentes e irreversibles en áreas específicas que permiten mejorar algunos aspectos del movimiento en los pacientes, aunque los riesgos de complicaciones no son desdeñables (15-25% de los pacientes). Las técnicas más comunes son la palidotomía y la talamotomía. La talamotomía consiste en la destrucción quirúrgica del tálamo. Es una lesión irreversible con efectos secundarios permanentes que, en ocasiones, puede tener efectos adversos que alteren otras funciones como la capacidad de hablar o la de moverse. Se realiza únicamente en un lado del cerebro. Por su parte, la palidotomía implica la destrucción quirúrgica de células específicas del globo pálido. Es también una lesión irreversible y, en ocasiones, requiere una segunda intervención para conseguir los resultados que persiguen. Esta intervención se puede realizar de manera bilateral. La estimulación cerebral profunda (ECP; DBS, Deep Brain Stimulation) estimula áreas implicadas específicamente en los síntomas más dominantes (globo pálido, el tálamo o los núcleos subtalámicos). La estimulación de estas áreas bloquea las señales que causan los síntomas motores incapacitantes de la enfermedad de. La estimulación eléctrica puede ajustarse de forma no invasiva para aumentar al máximo los beneficios de la terapia. Como resultado, muchas personas logran tener un mayor control sobre los movimientos de su cuerpo. A diferencia de otros tratamientos quirúrgicos, la ECP no implica la eliminación de ninguna parte del cerebro y el dispositivo se puede desactivar o extraer. Suele tener menos complicaciones que las técnicas ablativas. Las técnicas de implante de células productoras de dopamina, como las células de cuerpo carotídeo o las células del mesencéfalo fetal, o de factores de crecimiento neuronal todavía están en fase experimental. Punto Farmacológico Página 19