Para garantizar el completo bienestar del individuo, el médico debe enfrentar importantes

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1 5.3 SALUD REPRODUCTIVA Dra. R. Lisbel López Guerra. Para garantizar el completo bienestar del individuo, el médico debe enfrentar importantes retos en su labor diaria. Evitar un embarazo no deseado, aliviar los molestos síntomas del climaterio o tratar la disfunción eréctil, pueden ser ejemplos de los problemas que a menudo debe resolver. Los contraceptivos hormonales, medicamentos erectogénicos o la terapia hormonal sustitutiva son elementos importantes que debe conocer para lograr este objetivo. En este capítulo se abordan estos y otros temas relacionados con la salud reproductiva del individuo ANTICONCEPCIÓN HORMONAL FEMENINA Introducción La planificación familiar constituye una de las tareas más importantes del programa de reproducción humana de la Organización Mundial de la Salud (OMS) puesto que el acceso a métodos anticonceptivos seguros y eficaces permite la reducción de la mortalidad materna ya que se disminuyen los abortos en condiciones de riesgo y el impacto embarazoparto. En el control de la natalidad se emplean diferentes métodos, donde se destaca por su eficacia la contracepción hormonal, utilizada por millones de mujeres en el mundo durante más de 40 años. Constituye un método seguro con una incidencia de embarazos menor del 0.5 %, sus efectos son reversibles y produce importantes beneficios en la salud, algunos evidentes varios años después de suspender su uso. 1

2 Fisiología sexual femenina Para comprender la acción de los contraceptivos hormonales es necesario recordar aspectos importantes de la fisiología sexual femenina en especial la interrelación entre las hormonas ováricas e hipotálamo hipofisarias en la regulación del ciclo menstrual. Estas hormonas son secretadas en forma variable y diferente en las distintas etapas del ciclo sexual femenino tal y como se muestra en la figura 1. Figura 1. Variaciones de las hormonas sexuales femeninas y las gonadotropinas durante el ciclo sexual femenino. (Tomado de: Guyton AC, Hall JE. Fisiología femenina antes de la gestación, y hormonas femeninas. En: Tratado de Fisiología Médica 9 ed, La Habana: Ciencias Médicas; p ) La fase de crecimiento folicular se inicia con el aumento de la secreción hipofisiaria de las hormonas foliculoestimulante (FSH) y luteinizante (LH) que estimulan el aumento progresivo de la secreción de estrógenos en esta primera etapa, luego disminuyen las tasas de secreción de las gonadotropinas debido al efecto de retroalimentación negativa de los 2

3 estrógenos hasta que alrededor del día 12 del ciclo se produce un aumento brusco de la secreción de LH (pico preovulatorio de LH) y en menor medida de FSH. Este pico de secreción de LH es imprescindible para que se produzca la ovulación y el desarrollo posterior del cuerpo lúteo. En la fase que sigue a la ovulación se secretan grandes cantidades de progesterona y estrógenos que preparan al útero para el embarazo. El aumento en los niveles de esteroides gonadales causa supresión de la secreción de FSH y LH por la adenohipófisis. Si no ocurre la fecundación, en los días previos a la menstruación decae la secreción de las hormonas ováricas debido a la involución del cuerpo lúteo, más tarde comienza a elevarse la secreción de FSH seguida de la LH y se inicia un nuevo ciclo hormonal. Basado en el efecto inhibidor que el estrógeno ejerce sobre la producción de FSH y LH, que se potencia con la adición de progesterona, se plantea que la administración controlada de estas hormonas en la primera fase del ciclo sexual femenino puede evitar el pico de secreción de LH esencial para que ocurra la ovulación por lo que durante varios años se han empleado con éxito estrógenos y progestágenos, solos o combinados para la anticoncepción hormonal femenina. ESTRÓGENOS Son producidos en ovario, placenta, corteza adrenal y en pequeñas cantidades en los testículos. Se sintetizan a partir del colesterol y sus precursores inmediatos son androstenediona y testosterona. Los estrógenos naturales son estrona, estriol y estradiol, este último es el más potente secretado por el ovario (figura 2). Dentro de los compuestos sintéticos podemos distinguir dos grupos, los agentes esteroideos etinilestradiol y mestranol y los compuestos no esteroideos dietilestilbestrol y dinestrol. 3

4 Figura 2. Estrógenos naturales. Acciones farmacológicas y fisiológicas 1 Crecimiento y desarrollo: Son responsables de los cambios que ocurren en las niñas durante la pubertad. Propician el desarrollo y maduración de genitales externos e internos, aumento de tamaño de las mamas, crecimiento de los huesos largos y el cierre de las epífisis así como el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. 2 Ciclo menstrual: Desarrollo de folículos ováricos y regulación del ciclo menstrual. Los cambios cíclicos en los niveles de estrógenos y progesterona durante el ciclo menstrual ocasiona modificaciones que facilitan la implantación si el óvulo es fecundado. 3 Efectos metabólicos: -Óseo: Disminuyen la resorción ósea, con un ligero efecto en la formación ósea y producen un balance positivo para el calcio, esta acción es especialmente útil en mujeres posmenopáusicas. -Lípidos: Producen ligero aumento de los triglicéridos y disminución del colesterol debido a la reducción de las LDL y aumento de las HDL. Aumento del contenido del colesterol en la bilis que puede aumentar la saturación y promover la formación de litiasis vesicular. -Carbohidratos: Pueden producir alteración en la tolerancia a la glucosa. -Proteínas: Aumentan los niveles de las globulinas de unión a esteroides, tiroxina y sexoesteroides. 4

5 -Coagulación: Aumentan los niveles de plasminógeno, fibrinógeno y los factores de la coagulación II, VII, VIII y X. Disminuyen los niveles de antitrombina III. -Retienen agua y sal, pueden producir edemas solo si se utilizan a altas dosis. Mecanismo de acción Atraviesan la membrana celular por difusión pasiva y se unen a un receptor específico en el núcleo, el complejo hormona-receptor interactúa con una secuencia específica de nucleótidos y produce aumento o disminución en la transcripción de genes regulados por hormonas. Uno de los principales efectos de los estrógenos en el ADN es la inducción de la síntesis de receptores para la progesterona en los tejidos diana. Farmacocinética Gracias a su naturaleza lipofílica son bien absorbidos en el tracto gastrointestinal, pero tras la absorción los estrógenos naturales son rápidamente metabolizados mientras que los sintéticos y los compuestos estrogénicos no esteroideos son degradados más lentamente. La administración transdérmica posibilita una liberación lenta y sostenida de la hormona, además los niveles sanguíneos que se obtienen son más constantes que con formulaciones para la vía oral. También pueden utilizarse por vía intramuscular y tópica. El estradiol y el etinilestradiol se unen extensamente a las proteínas plasmáticas, principalmente a la globulina de unión a sexoesteroides y en menor grado a la albúmina. Todos los estrógenos son metabolizados en el hígado (conjugación, hidroxilación o metilación) y los metabolitos se excretan en la orina. Efectos indeseables La mayoría de los efectos adversos de los estrógenos dependen de la dosis e incluyen náuseas, vómitos, dolor mamario, anorexia, retención de agua y sodio, edemas, aumento del riesgo de tromboembolismo y alteración del metabolismo de los carbohidratos. 5

6 El dietilestilbestrol se ha asociado con el desarrollo de cáncer de vagina y cuello uterino en pacientes jóvenes cuyas madres utilizaron este medicamento durante el embarazo. Pueden aumentar el riesgo de cáncer de endometrio, efecto que depende de la dosis y el tiempo de uso, se reduce cuando se utilizan bajas dosis en forma cíclica o cuando se asocian progestágenos. Pueden inducir un discreto aumento de los triglicéridos en plasma y del contenido de colesterol en la bilis que favorece la formación de litiasis y la enfermedad de la vesícula biliar. Usos Los principales usos de los estrógenos son: -Contracepción hormonal -Terapia hormonal posmenopáusica Otros usos incluyen: -Fallo en el desarrollo ovárico (disgenesia gonadal, hipopituitarismo) -Cáncer de próstata: Tratamiento paliativo del carcinoma avanzado. -Hemorragia uterina disfuncional: En casos de sangramiento agudo se emplean los estrógenos a altas dosis por vía endovenosa con el objetivo de producir rápida proliferación del endometrio. -Dismenorrea: Se prefieren los antiinflamatorios no esteroideos que inhiben la síntesis de prostaglandinas y los agentes que suprimen la ovulación como los contraceptivos orales combinados (COC). En la actualidad no se prescriben los estrógenos solos para el tratamiento de este trastorno. -Cáncer de mama: Como tratamiento paliativo en el carcinoma inoperable, avanzado y metastásico en hombres seleccionados y mujeres posmenopáusicas. 6

7 Contraindicaciones Los estrógenos se contraindican en embarazo, neoplasias estrógeno dependiente, enfermedad hepática y trastornos tromboembólicos. Preparado(s), vía(s) de administración, dosis Estrógenos conjugados Tabletas de 0.3, 0.625, 0.9, 1.25, 2.5 mg Vial de 25 mg Crema % Vía: oral Vía: endovenosa Vía: tópica (vagina) La dosis depende del uso terapéutico: Ejemplos Hipogonadismo femenino: mg diarios durante tres semanas dejando una semana libre en el mes (cíclico). Hemorragia uterina disfuncional: 25 mg, vía endovenosa o intramuscular cada 4 horas hasta que cese el sangramiento. Cáncer de próstata: mg tres veces al día. Estradiol Tabletas de 0.5, 1 y 2 mg Vía: oral Sistemas que liberan 0.025, 0.05, 0,075 y 0.1 mg en 24 horas (parches transdémicos) Cipionato de estradiol ámpulas que contienen 5 mg/ml Vía: parenteral Etinilestradiol Tabletas de 0.02 y 0.05 mg Vía: oral La dosis depende del uso terapéutico. 7

8 PROGESTÁGENOS Incluye a la progesterona natural (figura 3) y compuestos sintéticos con actividad progestacional. Figura 3. Progesterona. Estructura química. La progesterona es secretada por el cuerpo lúteo en la segunda mitad del ciclo menstrual, una pequeña parte se sintetiza en los testículos, corteza adrenal y placenta. Dentro de los progestágenos sintéticos se distinguen dos grupos: -Agentes similares a la progesterona: progesterona, caproato de hidroxiprogesterona y acetato de medroxiprogesterona. -Agentes similares a la 19-nortestosterona: noretindrona, noretinodrel, norgestrel, desogestrel, norgestimato. Historia En 1933 Corner y Allen aislaron la hormona y la llamaron progestin, al año siguiente varios grupos europeos aislaron el compuesto y lo denominaron lúteo-esterona, sin conocer el primer nombre. Esta diferencia en la nomenclatura se solucionó en 1935 en Londres, gracias al famoso farmacologo británico Sir Henry Dale que convenció a todas las partes de utilizar el nombre progesterona que incorporaba elementos de las dos 8

9 designaciones anteriores. En la década de 1950 se obtuvieron los compuestos derivados de la 19-nortestosterona. Acciones farmacológicas y fisiológicas 1 Sistema reproductor: Desarrolla un endometrio secretor y la declinación abrupta de su secreción al final del ciclo menstrual provoca el inicio de la menstruación. También produce modificaciones en el moco cervical que se torna escaso, más viscoso, menos alcalino y constituye un medio hostil para los espermatozoides. La progesterona suprime la menstruación, la contractilidad uterina y es muy importante para mantener el embarazo. En la glándula mamaria, junto a los estrógenos, permite la proliferación de los acinos glandulares. 2 Sistema nervioso central: Producen aumento de la temperatura corporal durante la ovulación y tiene una acción hipnótica y depresora del sistema nervioso. 3 Efectos metabólicos: Aumenta los niveles basales de insulina y después de la ingestión de carbohidratos, la administración prolongada de norgestrel puede disminuir la tolerancia a la glucosa. La progesterona y compuestos similares producen modesta o ninguna disminución de HDL mientras que los derivados de la 19-nortestosterona causan una reducción más marcada de HDL, lo que está relacionado con sus efectos androgénicos. Causan disminución de la reabsorción de sodio en los túbulos renales que puede aumentar la secreción de mineralocorticoides en la corteza adrenal. Mecanismo de acción Actúa por un mecanismo similar al de otras hormonas. Se une a un receptor intranuclear e interactua con una secuencia específica del ADN para regular la expresión de genes determinados. La acción previa de los estrógenos garantiza un adecuado número de receptores para la progesterona. 9

10 Farmacocinética La progesterona es empleada en inyección intramuscular porque no es activa por vía oral ya que sufre un importante efecto del primer paso. En plasma se une a la albúmina y a la globulina de unión a corticoesteroides, se metaboliza en el hígado, y los productos, pregnanolona y pregnadiol, son conjugados con ácido glucurónico y eliminados por la orina. Medroxiprogesterona, hidroxiprogesterona y megestrol si pueden administrarse por vía oral. Los derivados de la 19-nortestosterona tienen buena actividad por vía oral, se unen en plasma a la globulina de unión a sexoesteroides, su metabolismo es hepático y se eliminan como metabolitos conjugados en la orina. El tiempo de vida media varía en dependencia del preparado, es de 5 minutos para la progesterona, 12 y 16 horas para norgestrel y gestodene respectivamente y 24 horas para la medroxiprogesterona. Efectos indeseables Utilizados en dosis bajas carecen prácticamente de efectos indeseables, las dosis superiores se asocian a reacciones adversas como náuseas, vómitos, retención de líquidos. Se describen débiles efectos androgénicos para los derivados de la 19-nortestosterona. Usos El principal uso de los progestágenos es en la contracepción hormonal, solos o combinados con estrógenos. Otros usos incluyen: -Terapia hormonal sustitutiva asociado a los estrógenos (ver Menopausia) -Dismenorrea -Endometriosis: Aunque el primer paso debe ser el empleo de los COC, con los progestágenos solos se han obtenido buenos resultados. -Hemorragia uterina disfuncional 10

11 -Cáncer endometrial: Los principales agentes empleados son megestrol y medroxiprogesterona. Contraindicaciones Al igual que los estrógenos, los progestágenos, se contraindican en pacientes con antecedentes de trastornos tromboembólicos. Se evitará su uso en aquellos casos en que pueda ser agravado el estado del paciente por la retención de líquidos, debe descartarse la posibilidad de embarazo antes de comenzar el tratamiento debido al riesgo potencial de masculinización de fetos femeninos. Preparado (s), vía (s) de administración, dosis. Progesterona: ámpulas que contienen 25 ó 50 mg por mililitro Vía: intramuscular Caproato de hidroxiprogesterona: ámpulas que contienen 125 ó 250 mg en 2 mililitros Vía: intramuscular Acetoxiprogesterona: tabletas de 5 mg Vía: oral Medroxiprogesterona: Tabletas que contienen 5 mg de acetato de medroxiprogesterona, Vía: oral Noretisterona: tabletas de 0.35 mg Vía: oral Las dosis varían en dependencia del uso clínico, por ejemplo: Dismenorrea: acetato de medroxiprogesterona de depósito 150 mg cada 3 meses. Endometriosis: acetato de medroxiprogesterona mg diarios por vía oral. acetato de medroxiprogesterona de depósito 150 mg cada 3 meses. 11

12 Hemorragia uterina disfuncional: Inicialmente puede emplearse acetato de medroxiprogesterona 10 mg durante 5-10 días por vía oral. Habitualmente es necesario emplear 10 mg durante días cada mes. CONTRACEPTIVOS HORMONALES Historia En 1956 se demostró que el noretinodrel suprimía la ovulación y este fue el paso previo a la realización, en 1958, de la primera prueba clínica con una combinación de 10 mg de noretinodrel y 150 µg de mestranol que se comercializó como contraceptivo oral combinado (COC) a partir de Informes relacionados con el riesgo de trastornos tromboembólicos en las usuarias de los COC con alto contenido de estrógenos llevaron a la reducción de la dosis de este esteroide a 50 µg o menos. Estudios posteriores sugirieron la asociación entre la cantidad de progestágeno en estas preparaciones y las enfermedades cardíacas, lo que condujo al uso de la dosis más baja posible de ambas hormonas. En este período se comercializan los preparados secuenciales (algunos ya retirados del mercado), la minipíldora y los progestágenos de acción prolongada. También se introducen los progestágenos de tercera generación (desogestrel, gestodene) más potentes y con menos efectos androgénicos, pero los informes sobre su relación con trombosis venosa han limitado su utilización en la actualidad. Clasificación Los contraceptivos hormonales pueden clasificarse en: Contraceptivos orales combinados (estrógenos y progestagénos) Progestágenos solos 12

13 CONTRACEPTIVOS ORALES COMBINADOS (COC) Son utilizados por más de 70 millones de mujeres en el mundo y tienen una eficacia del %. Los estrógenos más utilizados en estas formulaciones son: etinilestradiol y mestranol y los progestágenos pueden ser: noretindrona, levonorgestrel, etinodiol, desogestrel y norgestimato. El contenido de estrógeno es de 50 µg o menos mientras que la cantidad de progestágenos es variable debido a la potencia diferente de los preparados usados, pero también es baja. Estas tabletas se ingieren a partir del quinto día del ciclo menstrual durante 21 días, seguido por un intervalo libre o en el que se incluyen 7 tabletas con ingredientes inertes o fumarato ferroso. En algunos casos se sugiere comenzar desde el primer día para disminuir el riesgo de ovulación temprana. Se conocen 3 tipos de COC: Monofásicos: Combinación fija estrógeno-progestágeno disponible en dos formas diferentes de acuerdo a la cantidad de estrógeno: -preparados que contienen 50 µg de etinilestradiol o su equivalente -preparados que contienen menos de 50 µg de estrógeno (usualmente µg), denominados de bajo contenido hormonal y primera elección en la actualidad. Bifásicos: Contienen menos de 50 µg de estrógeno y dos niveles de dosis de progestágenos. Trifásicos: Contienen menos de 50 µg de estrógeno y tres niveles de dosis de progestágenos. 13

14 Mecanismo de acción Actúan al inhibir la ovulación en forma sinérgica, el estrógeno inhibe la secreción de FSH e impide el desarrollo de los folículos ováricos mientras que el progestágeno suprime el pico preovulatorio de LH. Adicionalmente tienen otros efectos que contribuyen a su eficacia, ambos compuestos producen alteraciones en el transporte del óvulo en las trompas y cambios en el endometrio que dificultan la nidación. Además el progestágeno modifica las características del moco cervical e impide el paso de los espermatozoides. (figura 4) Figura 4. Mecanismo de acción de COC. Farmacocinética Los COC generalmente son bien absorbidos en el tracto gastrointestinal, se distribuyen ampliamente en el organismo, su metabolismo es en el hígado y la mucosa gastrointestinal y se eliminan por la orina y las heces fecales, principalmente en forma de metabolitos conjugados. 14

15 Efectos indeseables Son dosis dependiente y su incidencia es mínima con los preparados de bajo contenido hormonal. A menudo se manifiestan durante el primer ciclo, pero disminuyen o desaparecen después de 3 ó 4 ciclos. Tracto gastrointestinal: Las náuseas son el efecto adverso más frecuente, se recomienda tomar la tableta al acostarse para disminuir su incidencia. Otras reacciones a este nivel incluyen vómitos, dolor abdominal y gingivitis. Dermatológico: Cloasma, acné, este último puede mejorar en algunas pacientes como resultado de la acción de los COC en las glándulas sebáceas. También se describen otros efectos indeseables menos comunes como rash, urticaria, eritemas, prurito, hirsutismo y alopecía. Cardiovascular: La mayoría de los efectos adversos fueron descritos para los preparados de alto contenido hormonal. -Hipertensión arterial: Puede aumentar la tensión arterial, el mecanismo preciso no está claro pero se sabe que el riesgo es superior a medida que aumenta el tiempo de uso de las tabletas, en mayores de 35 años e hipertensas conocidas, con antecedentes de toxemia o elevación de la tensión arterial durante el embarazo. -Fenómenos tromboembólicos: El riesgo de tromboembolismo entre las usuarias de COC con µg de etinilestradiol es cuatro veces mayor que en las mujeres que no los consumen. Son particularmente susceptibles las fumadoras, mayores de 35 años, con antecedentes de trombosis o con algún trastorno hereditario de la coagulación como la mutación en el factor V. Por otro lado, los resultados de varios estudios comparativos y meta-análisis indican que el uso de COC que contienen progestágenos de tercera generación (desogestrel, gestodeno) se 15

16 asocia con un mayor riesgo (1.7 veces) de trombosis venosa que el empleo de los preparados que contienen progestágenos convencionales (noretindrona, levonorgestrel). -Infarto agudo del miocardio (IMA): El aumento del riesgo de IMA está asociado a la presencia de otros factores de riesgo coronario como el hábito de fumar, hipertensión arterial, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, obesidad. -Accidentes vasculares encefálicos (AVE): El riesgo es superior en las usuarias mayores de 35 años, fumadoras e hipertensas. -Otros: retención de liquídos y edemas. Endocrino-metabólico: Pueden disminuir la tolerancia a la glucosa. Con el empleo de los preparados de bajo contenido hormonal no se describen cambios significativos en el colesterol total o el perfil de lipoproteínas, solo un ligero aumento en los triglicéridos. Genitourinario: Los efectos indeseables más comunes son las alteraciones en el sangrado menstrual tales como sangramientos y amenorrea. Otras reacciones menos frecuentes son galactorrea, aumento del tamaño de fibromas uterinos y mayor incidencia de vaginitis por Candida albicans. Sistema Nervioso: Depresión mental, cambios en la libido, cefalea (cefalea migrañosa), mareos, ansiedad, fatiga e irritabilidad. Otros: Dolor y aumento de tamaño de las mamas, menor con formulaciones de bajo contenido de estrógenos. Pueden precipitar o exacerbar un lupus eritematoso sistémico y una porfiria en su forma hepática. Cáncer: Con el uso de las formulaciones modernas no se evidencia una extensa asociación entre el uso de COC y el cáncer. Estos medicamentos disminuyen la incidencia de cáncer endometrial y de ovario, efecto que persiste hasta 15 años después de suspender su uso. En el presente no existen evidencias que puedan apoyar la posible relación con el cáncer de cuello uterino. Muchos estudios han sugerido un aumento del riesgo de cáncer de mama en 16

17 subgrupos específicos, pero es necesario realizar estudios adicionales para evaluar esta asociación. Resultados publicados recientemente no indican que exista relación entre el uso de COC y el cáncer de mama. Los tumores hepáticos benignos y malignos se han relacionado con estos medicamentos pero su presentación es muy rara en las poblaciones estudiadas. Interacciones La eficacia de los COC puede disminuir si se asocian a medicamentos inductores de las enzimas microsomales hepáticas que aumentan el metabolismo de estrógenos y progestágenos. Por esta razón debe emplearse otro método anticonceptivo en las pacientes que reciben rifampicina, barbitúricos, carbamacepina, griseofulvina, fenilbutazona, fenitoína y primidona. Los antimicrobianos como ampicilina, cloranfenicol, neomicina, nitrofurantoina, penicilina V, sulfonamidas y tetraciclinas, alteran la flora bacteriana en el tracto gastrointestinal y pueden disminuir o eliminar la circulación enterohepática de los COC. Se contraindican asociados a troleandomicina porque puede aumentar el riesgo de íctero colostático. Se sugiere que los COC disminuyen el metabolismo del primer paso del metoprolol, así como el metabolismo oxidativo de algunas benzodiacepinas como diazepan y clorodiazepóxido mientras que aumentan el de otras benzodiacepinas (lorazepan, oxazepan). Aumentan el efecto antiinflamatorio de la hidrocortisona y se ha propuesto que pueden disminuir el metabolismo hepático y alterar la unión a proteínas plasmáticas de los glucocorticoides. Usos Su principal uso es prevenir el embarazo, pero también pueden utilizarse en: 17

18 Endometriosis Dismenorrea Hemorragia uterina disfuncional Hirsutismo Contraindicaciones Tabla 1. Contraindicaciones de los contraceptivos orales combinados. Embarazo Absolutas Relativas Migraña o cefalea recurrente Tromboflebitis o trastornos tromboembólicos Accidente vascular encefálico, IMA Cáncer de mama Sangramiento anormal no diagnosticado Neoplasia estrógeno dependiente Fumadoras (más de 15 cigarrillos diarios) Mayores de 35 años Tumor benigno o maligno de hígado Hipertensión arterial Diabetes mellitus Enfermedad de la vesícula biliar Colestásis durante el embarazo Hepatitis activa o mononucleosis Siclemia Lactancia Depresión significativa Hiperlipidemia congénita Efectos beneficiosos de los COC Disminuyen la incidencia de períodos irregulares y sangramientos intermenstruales. Reducen la pérdida de hierro y la anemia por esta causa. Mejoran la dismenorrea, tensión premenstrual y acné. 18

19 Disminuyen la incidencia de quistes de ovario y enfermedad fibroquística benigna de la mama. Se les invoca un efecto protector frente al cáncer de ovario y endometrio que persiste hasta 15 años después de suspender el uso. Reducen el riesgo de salpingitis y embarazo ectópico. Evitan un embarazo no deseado y disminuye la mortalidad materna. Preparados Monofásicos: 35 µg de etinilestradiol + 1 mg noretindrona 30 µg de etinilestradiol + 0,15 mg de levonorgestrel 0,05 mg de mestranol + 1 mg de noretisterona Bifásicos: (días 1-10) 35 µg de etinilestradiol + 0,5 mg de noretindrona (días 11-21) 35 µg de etinilestradiol + 1mg de noretindrona Trifásicos: (días 1-7) 35 µg de etinilestradiol + 0,18 mg de norgestimato (días 8-14) 35 µg de etinilestradiol + 0,215 mg de norgestimato (días 15-21) 35 µg de etinilestradiol + 0,25 mg de norgestimato PROGESTÁGENOS SOLOS Su eficacia es menor que la de los COC, se estima que tienen una efectividad del %. Mecanismo de acción Los progestágenos producen modificaciones en el moco cervical que impiden la entrada de los espermatozoides, ocasionan cambios en el endometrio que dificultan la implantación y alteran la motilidad y secreciones de las trompas uterinas que interfieren con el transporte del óvulo. Aunque pueden inhibir la ovulación, los efectos de bajas dosis de progestágenos son inconsistentes en este efecto. 19

20 MINIPÍLDORA Se utiliza por vía oral y contienen bajas dosis de progestágenos, a diferencia de los preparados combinados se administra diariamente a partir del primer día de la menstruación sin interrupción. Las reacciones indeseables más frecuentes son amenorrea y sangramientos irregulares, los que disminuyen progresivamente, son de interés los efectos que causan en el perfil lipídico por su relación con manifestaciones adversas del aparato cardiovascular. INYECTABLES DE ACCIÓN PROLONGADA Se emplean el acetato de medroxiprogesterona y el enantato de noretisterona en inyección intramuscular cada 3 meses. Constituyen un método efectivo y la tasa de embarazos es de 0.3 por cada 100 mujeres durante el primer año de uso aunque puede ser mayor si se retrasa alguna inyección. Los efectos secundarios más comunes son las irregularidades menstruales (sangramiento y amenorrea), aumento de peso que puede ser de 1-2 Kg por año y disminución de la fertilidad durante varios meses después de finalizar el tratamiento, esta demora es mayor en relación con COC, dispositivos intrauterinos, condones y otros. IMPLANTES SUBCUTÁNEOS Este método es empleado por aproximadamente 3 millones de mujeres en el mundo. El levonorgestrel por vía subcutánea permite la liberación lenta del progestágeno y logra una acción contraceptiva durante cinco años. La tasa de embarazos es de 0.1 por cada 100 mujeres en el primer año de uso y puede llegar hasta 1.6 después de 5 años. Los efectos adversos más frecuentes son sangramiento irregular, amenorrea, períodos irregulares y cefalea. Los de menor incidencia incluyen cambios en el apetito, ganancia o pérdida de peso, dolor e irritación en el sitio de inyección, galactorrea, depresión, y náuseas. Ventajas de los contraceptivos de progestagenos solos Son seguros durante la lactancia Pueden emplearse en pacientes con siclemia o fibromas uterinos Contraindicaciones Los contraceptivos hormonales de progestágeno solo, se contraindican en las mismas situaciones que los COC, excepto en la lactancia y siclemia. Preparados Minipíldora: 0.35 mg de noretindrona mg de norgestrel 20

21 Inyectables de acción prolongada: 150 mg de acetato de medroxiprogesterona Implantes subcutáneos: 216 mg de levonorgestrel en 6 cápsulas (36 mg cada una) OTROS CONTRACEPTIVOS HORMONALES Los preparados orales combinados que contienen un estrógeno (etinilestradiol) y un antiandrógeno (ciproterona, clormadinona) son compuestos utilizados preferentemente en mujeres que padecen acné, especialmente en sus formas más acentuadas, alopecía androgénica e hirsutismo, condiciones patológicas que se benefician con el empleo de los antiandrógenos. Su forma de empleo es similar a la de los COC y las características de los antiandrógenos se describen más adelante en este capítulo. (ver Terapia hormonal). Los parches anticonceptivos transdémicos compuestos por estrógenos y progestagénos fueron aprobados por la FDA en el año 2002, colocado en el abdomen se reemplaza semanalmente durante las tres primeras semanas de cada ciclo, posee igual efectividad que los COC y su principal ventaja es la duración del efecto por siete días. CONTRACEPCIÓN DE EMERGENCIA Se utiliza después de un coito sin protección para prevenir un embarazo no deseado. El mecanismo para evitar el embarazo no es bien conocido pero es posible que sea debido a alteraciones en el transporte del óvulo en la trompa o el desarrollo de cambios en el endometrio que impiden la nidación. Debido a la frecuencia de reacciones adversas y las altas dosis requeridas, este método no debe emplearse como rutina por lo que se reservará para situaciones de emergencia (incesto, violación, etc). Regímenes más utilizados: 1 Método Yuzpe: 100 µg de etinilestradiol + 1 mg de norgestrel. Se administran 2 tabletas (cada una contiene 50 µg de etinilestradiol mg de norgestrel) dentro de las 72 horas que siguen a un coito sin protección seguidas por una segunda dosis 12 horas más tarde. Su uso se asocia a frecuentes náuseas y vómitos que pueden provocar la expulsión de las tabletas. 2 Tabletas de progestágeno solo: 750 µg de levonorgestrel Se administra una tableta (Levonelle-2) dentro de las 72 horas que siguen a un coito sin protección seguidas por una segunda tableta 12 horas más tarde. Los resultados obtenidos 21

22 en un meta-análisis realizado indican que este método es más efectivo y mejor tolerado que el anterior TERAPIA HORMONAL Introducción Actualmente ha quedado bien establecida la relación existente entre el sistema nervioso central-hipotálamo-hipófisis-gonadas, lo que ha permitido el desarrollo de sustancias hormonoactivas con acciones a diferentes niveles de este eje hipotálamo-hipófisis-gónadas. El control hormonal del sistema reproductivo en ambos sexos involucra a los sexoesteroides gonadales, péptidos hipotálamicos y las gonadotropinas producidas en la hipófisis anterior. Estas hormonas y sus antagonistas se han utilizado satisfactoriamente en la contracepción hormonal, infertilidad, menopausia y climaterio masculino, aportan beneficios importantes en algunas neoplasias como el cáncer de mama, endometrio y prostáta. Constituyen el principal tratamiento del hipogonadismo en ambos sexos y tienen un lugar definido en la terapéutica de la endometriosis, hemorragia uterina disfuncional y síndrome premenstrual. En este capítulo se exponen la farmacología y aplicaciones clínicas de estos medicamentos Las principales indicaciones de la terapia hormonal se exponen en la tabla 2. 22

23 Tabla 2. Principales indicaciones de la terapia hormonal. Indicación Contracepción hormonal Terapia hormonal Estrógenos, progestágenos, antiprogestágenos, antiandrógenos Terapia hormonal sustitutiva (menopausia y climaterio masculino) Estrógenos, progestágenos, andrógenos, antiandrógenos Hipogonadismo Estrógenos, andrógenos, HCG 1 Pubertad precoz Endometriosis Antiandrógenos, agonistas de LHRH 2, danazol Agonistas de LHRH 2, contraceptivos orales, progestágenos, danazol Infertilidad Antiestrógenos, gonadotropinas, agonistas y antagonistas de LHRH 2 Cáncer de mama Antiestrógenos, agonistas de LHRH 2, andrógenos Cáncer de próstata Estrógenos, antiandrógenos, agonistas de LHRH 2 Cáncer de endometrio Hemorragia uterina disfuncional Progestágenos Estrógenos, progestágenos, contraceptivos orales Dismenorrea Progestágenos, contraceptivos orales 1 Gonadotropina Coriónica Humana 2 Hormona Liberadora de Gonadotropinas 23

24 ANTIESTRÓGENOS Los más conocidos son tamoxifeno y clomifeno, ambos compiten con los estrógenos naturales por la unión a los receptores en los tejidos diana y poseen actividad estrogénica y antiestrogénica. El tamoxifeno se une al receptor para estrógenos en el núcleo pero produce pequeña o ninguna estimulación de la transcripción. Tiene una acción antiestrogénica en la mama mientras que sus efectos en los lípidos plasmáticos, hueso y endometrio son de tipo estrogénico. Parte de la acción anticancerosa de este compuesto se debe a que regula la actividad de una citoquina (TGF-β), asociada con la progresión de la malignidad del proceso neoplásico. La regulación de esta citoquina también es importante en el control del balance entre la formación y la resorción de ósea y pudiera explicar el efecto beneficioso de la terapia con tamoxifeno en la osteoporosis. Produce efectos adversos similares a los estrógenos pero menos intensos. Es muy efectivo en algunos casos de cáncer de mama e incluso puede jugar un papel importante en la prevención de esta enfermedad. También posee efectos cardioprotectores relacionados probablemente con sus acciones en los lípidos plasmáticos. Un aspecto importante en la actualidad es la existencia de células de cáncer de mama resistentes al tamoxifeno lo que ha llevado al estudio de nuevas moléculas. El clomifeno se opone al mecanismo de retroalimentación negativa de los estrógenos endógenos, aumenta la liberación de gonadotropinas e induce la ovulación, su principal uso es en el tratamiento de la infertilidad causada por anovulación. Las características de este medicamento se discuten ampliamente más adelante en este capítulo. (ver Infertilidad) Existen otros antiestrógenos como toremifeno, draloxifeno, idoxifeno y raloxifeno pero la experiencia clínica es más limitada en relación con estos compuestos. Otro grupo 24

25 importante son los antiestrógenos puros en fase de investigación aun, las ventajas clínicas de este grupo son el bloqueo completo hormonal que conlleva la rápida y duradera remisión tumoral (cáncer de mama) y un mejor perfil de reacciones adversas debido a la ausencia de actividad de tipo estrogénica. ANTIPROGESTÁGENOS Mifepristona (figura 5), antiprogestágeno diponible para el uso clínico en países europeos desde 1988, se ha empleado como alternativa de la cirugía para la terminación del embarazo. Figura 5. Mifepristona. Estructura química. Acciones farmacológicas Al inicio del embarazo causa ruptura de la decidua y desprendimiento del embrión, acompañado de reducción de la secreción de gonadotropina coriónica y progesterona endógena. Sensibiliza al miometrio a las acciones contráctiles de las prostaglandinas (PGs) e induce modificaciones en el cuello uterino que facilitan la expulsión del blastocito. En la fase folicular del ciclo menstrual puede retardar la ovulación mientras que al final de la fase lútea, impide el desarrollo de un endometrio secretor. Posee además acciones antiglucocorticoides en altas concentraciones y débil actividad antiandrogénica. Mecanismo de acción 25

26 Actúa como un antagonista competitivo de los receptores para la progesterona, aunque también posee propiedades agonistas y se comporta como un agonista parcial. Farmacocinética Se absorbe bien cuando se administra por vía oral y es extensamente metabolizado en el hígado principalmente por la isoenzima 3A4 del sistema enzimático citocromo P-450. El medicamento y sus metabolitos se excretan fundamentalmente por las heces fecales y una pequeña cantidad por la orina. Efectos indeseables El reporte de reacciones adversas es infrecuente, pero se han descrito algunas como: sangramiento abundante, náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal y fatiga. Con menor frecuencia se ha informado que puede causar escalofríos, fiebre, infecciones virales, vaginitis, dispepsia, insomnio y anemia. El uso combinado con misoprostol por vía oral ha sido asociado con complicaciones cardiovasculares. Interacciones Los fármacos inductores o inhibidores de las enzimas hepáticas pueden modificar el metabolismo de mifepristona, pero no se dispone de estudios específicos hasta la fecha. Usos Ha sido aprobado para el uso en la inducción del aborto en el primer trimestre del embarazo asociado a PGs (gemeprost intravaginal, misoprostol oral, sulprostone intramuscular), esta combinación tiene una efectividad aproximada del %. También se ha empleado como anticonceptivo poscoito en dosis única y algunos estudios señalan que es ligeramente más efectiva que las altas dosis de estrógenos-progestágenos a menudo utilizadas. Contraindicaciones 26

27 Mifepristona está contraindicado en: -Antecedentes de sangramiento uterino -Embarazo ectópico -Insuficiencia corticoadrenal no tratada -Porfiria -Tumor anexial Debe utilizarse con mucha precaución en pacientes con hipertensión arterial, enfermedades cardíacas, diabetes mellitus insulinodependiente, insuficiencia hepática o renal y enfermedades respiratorias crónicas. Preparado (s), vía (s) de administración, dosis. Mifepristona: tabletas de 200 mg Vía: oral. Dosis recomendada: 600 mg, seguida de 400 µg de misoprostol dos días después. ANDRÓGENOS La testosterona es el principal andrógeno natural y es sintetizado en las células de Leydig de los testículos bajo la influencia de la LH, una pequeña cantidad es producida en los ovarios y en la corteza adrenal. Se sintetiza a partir del colesterol y la dehidroepiandrosterona y la androstenediona son sus precursores. Los andrógenos sintéticos pueden ser: -ésteres de la testosterona: propionato, enantato, y cipionato de testosterona -derivados de 17-alquiltestosterona: metiltestosterona, fluoximesterona, oximetazolona -esteroides anabólicos: metandienona, nandrolona Acciones farmacológicas y fisiológicas 27

28 1 Sistema reproductor: Estimulan el desarrollo y diferenciación de estructuras como el epídidimo, vesículas seminales, próstata y pene, desde la vida fetal. Son responsables de los cambios que ocurren en el varón durante la pubertad como consecuencia de la modificación de los caracteres sexuales primarios y secundarios. Son necesarios para mantener la espermatogénesis y la libido en el adulto. 2 Efectos anabólicos: Estimulan el anabolismo proteico, efecto más pronunciados en el hipogonadismo, los niños y las mujeres. Aumentan las masas musculares esqueléticas y producen un balance positivo para el nitrógeno, potasio, calcio, fosfatos, sulfatos y cloruros. Aceleran el cierre de las epífisis, pero el aumento del nivel de andrógenos en los niños puede provocar cierre prematuro de las epífisis. Estos efectos anabólicos se acompañan de retención de agua y sodio. 3 Efectos en la mujer: En dosis altas o prolongadas pueden producir virilización, inhiben secreción de gonadotropinas hipofisarias y causan amenorrea. Dosis más bajas tienen una acción progestacional. 4 Otros: Aumentan la producción de eritrocitos, probablemente debido a que estimulan la secreción de eritropoyetina. Mecanismo de acción La testosterona es convertida en los tejidos diana en dihidrotestosterona por la acción de la 5-alfa reductasa, se une a un receptor en el citoplasma y pasa al núcleo donde el complejo hormona-receptor es unido a una secuencia específica de nucleótidos y aumenta la síntesis de ARN y proteínas específicas. Farmacocinética La testosterona administrada por vía oral es rápidamente metabolizada en el hígado, no sucede así cuando se emplea la vía sublingual o rectal. Los ésteres de testosterona se absorben lentamente cuando se administran en inyección intramuscular. Se une 28

29 extensamente a las proteínas plasmáticas, principalmente a la globulina de unión a los sexoesteroides. El tiempo de vida media de la testosterona es de minutos. Es inactivada en el hígado por la conversión en androstenediona que posee una débil actividad androgénica y otros metabolitos. La excreción es principalmente por la orina y en menor grado por las heces fecales. Los compuestos sintéticos se metabolizan más lentamente y algunos se excretan sin cambios en la orina. Efectos indeseables Efectos virilizantes: En las mujeres puede provocar acné, cambios en la voz, crecimiento de vello facial, hirsutismo, hipertrofia del clitoris, amenorrea y otros trastornos menstruales que pueden ser irreversibles con el tratamiento continuo. En los hombres con hipogonadismo se observan erecciones mantenidas, en los niños causa virilización y alteración del crecimiento óseo, utilizados durante el embarazo puede provocar masculinización de fetos hembras. La administración continua en hombres sanos provoca azoospermia, efecto descrito también para los esteroides anabólicos. Efectos feminizantes: Se deben a la conversión en estrógenos en tejidos extraglandulares y son importantes y severos en niños y hombres con enfermedades hepáticas. El más importante es la ginecomastia. Efectos tóxicos: Administrados a altas dosis o en presencia de otras enfermedades como cirrosis hepática, hipoproteinemia, insuficiencia cardíaca y renal pueden provocar edemas. Los compuestos 17 alfa-alquílicos como la metiltestosterona causan colestásis intrahepática, ictericia y alteración de las pruebas funcionales hepáticas, la severidad depende de la dosis y la duración de la terapia. Estos efectos no se describen con el uso de los ésteres de la testosterona por vía intramuscular, por tanto se prefieren estos últimos. Tambien se ha reportado que el uso prolongado de los compuestos 17 alfa-alquílicos puede inducir adenocarcinoma hepático. 29

30 Otros efectos adversos incluyen modificaciones en los niveles de las lipoproteínas, disminuyen HDL y producen aumento de la LDL. Aumentan actividad fibrinolítica del plasma pudiendo provocar hemorragias si se utilizan asociados a medicamentos anticoagulantes. Provocan hipercalcemia especialmente en pacientes con carcinoma avanzado de la mama. Usos Los andrógenos se utilizan en: - Terapia hormonal sustitutiva en el hipogonadismo: Fundamentalmente ésteres de la testosterona, el uso de los compuestos alquilados está limitado al tratamiento del edema angioneurótico o la terapia a corto plazo en pacientes con enfermedades graves. - Cáncer de mama: Tratamiento paliativo del carcinoma avanzado e inoperable de la mama. -Anemias refractarias: Efectivos en el tratamiento de aplasia medular, mielofibrosis y anemia de la insuficiencia renal aunque han sido sustituido por la eritropoyetina recombinante. -Edema angioneurótico -Mejorar la forma atlética: Se emplean los esteroides anabólicos de forma ilegal. Contraindicaciones La terapia con andrógenos está contraindicada en el embarazo, cáncer de próstata, hepatocarcinoma y enfermedad renal o cardiovascular. Preparado (s), vía (s) de administración, dosis Testosterona 30

31 Vía: intramuscular Cipionato: inyectable que contiene 100 y 200 mg por mililitro. Enantato: inyectable que contiene 200 mg por mililitro. Propionato: inyectables que contienen 25 y 200 mg por mililitro. Vía: subcutánea Implantes de testosterona: Pellets que contienen 75 mg. Vía: sublingual Metiltestosterona: Tabletas de 5 mg Vía: oral Fluoximesterona: Tabletas de 2 y 5 mg Las dosis son variables y deben individualizarse de acuerdo a las características de cada paciente. Ejemplos: Hipogonadismo: mg de testosterona 2 ó 3 veces a la semana mg de cipionato o enantato de testosterona cada 2 ó 4 semanas. Testosterona subcutánea mg cada 3 meses. Cáncer de mama: mg de cipionato o enantato de testosterona cada 2 ó 4 semanas. ANTIANDRÓGENOS 31

32 Ciproterona es un derivado de la 17-hidroxiprogesterona con débil actividad progestacional, que posee una potente actividad antiandrogénica y se comporta como un agonista parcial de los andrógenos a nivel de sus receptores. Puede ocasionar disminución de la líbido, modificaciones del peso corporal, inhibición de la espermatogénesis e infertilidad. También se han reportado otros efectos indeseables como ginecomastia a veces con galactorrea, mastodinia, cambios vasomotores y de la tensión arterial. Su uso está contraindicado en el embarazo, lactancia, enfermedad hepática avanzada, antecedentes de tromboembolismo y depresión crónica. Debe utilizarse con precaución en los pacientes diabéticos. Sus principales indicaciones son: -Tratamiento del cáncer de próstata asociado a los análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (LHRH) -Pubertad precoz en hombres -Acné e hirsutismo en mujeres -Estados de hipersexualidad en hombres con una conducta sexual inadecuada. Se describen resultados satisfactorios cuando se emplea en combinación con estrógenos como contraceptivo hormonal para adolescentes con acné y efectos beneficiosos en la terapia hormonal sustitutiva. La flutamida es un antiandrógeno no esteroideo, con estructura y características farmacológicas similares a bicalutamida y nilutamida, muy potente que actúa como un antagonista competitivo de los receptores para andrógenos en tejidos como la próstata, vesículas seminales y corteza adrenal. Como resultado de su administración en los pacientes con cáncer de próstata, se produce detención del crecimiento o regresión del tumor debido a que inhibe la síntesis de ADN y proteínas dependientes de andrógenos. 32

33 Los principales efectos adversos son: disminución de la líbido, impotencia, diarreas, oleadas de calor y ginecomastia. Su uso se contraindica en la enfermedad hepática avanzada, embarazo, hiperbilirrubinemia, déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa y metahemoglobinemia. Es altamente eficaz en el tratamiento del cáncer de próstata junto a los agonistas de LHRH, lo que permite inhibir la estimulación androgénica y la excerbación de los síntomas que ocurre durante el primer mes de tratamiento con agonistas de LHRH. Finasterida inhibe la 5-alfa reductasa y reduce la producción de dihidrotestosterona. Es especialmente útil en el tratamiento de la hiperplasia benigna prostática por sus efectos beneficiosos en el volumen de la próstata y el flujo urinario. (ver Hiperplasia benigna prostática) Tabla 3. Antiandrógenos. Principales usos, preparados y dosis. 33

34 Medicamento Usos Preparados y dosis Ciproterona Flutamida Bicalutamida Nilutamida Finasterida -Cáncer de próstata -Acné e hirsutismo en mujeres -Estados de hipersexualidad (hombres) -Contracepción hormonal y -Terapia hormonal sustitutiva (asociada a estrógenos) -Pubertad precoz (hombres) -Cáncer de próstata -Cáncer de próstata -Cáncer de próstata -Hiperplasia benigna prostática Tabletas de 10 y 50 mg Acné y contracepción: 2 mg/día Hipersexualidad: 100 mg/día Cáncer de próstata: 300 mg/día Cápsulas de 125 y 250 mg 750 mg/día divididos en 3 tomas. Tabletas de 50 mg 50 mg/día Tabletas de 150 mg 300 mg/día durante el 1er mes, continuar con 150 mg/día Tabletas de 5 mg 5 mg/día DANAZOL 34

35 Derivado de la testosterona con actividad antiandrogénica y antiestrogénica, útil en el tratamiento de varios trastornos en los que resulta beneficioso disminuir la producción de hormonas sexuales. Acciones farmacológicas Posee propiedades antiestrogénicas, anabólicas y efectos androgénicos débiles, estos últimos relacionados con la dosis. En la mujer suprime la liberación de FSH y LH y disminuye las concentraciones plasmáticas de estradiol y progesterona, aunque en algunos estudios informan que solo produce pequeños cambios en los niveles de estas hormonas. En hombres disminuye las concentraciones plasmáticas de FSH, LH, testosterona y dehidroepiandrosterona. En el tratamiento de la endometriosis, suprime la producción de estrógenos y progestágenos en el ovario y produce atrofia e involución del tejido endometrial ectópico. Eleva los niveles séricos de C1 y C4, beneficioso en pacientes con edema angioneurótico hereditario, también produce un importante incremento en los factores VIII y IX de la coagulación en estados deficitarios como la hemofilia A y B respectivamente, eleva alfa 1 antitripsina en pacientes con deficiencia e induce una disminución marcada de la IgG en la púrpura trombocitopénica idiopática. Mecanismo de acción Suprime la liberación de gonadotropinas en ambos sexos e inhibe varias enzimas involucradas en la esteroidogénesis, además se une a los receptores para las hormonas sexuales en el citoplasma de los tejidos diana. Farmacocinética 35

36 Tiene buena absorción oral y la biodisponibilidad en plasma no aumenta en forma proporcional con los incrementos en la dosis. Existe información limitada sobre su distribución y excreción. Se transforma en 2-hidroximetiletisterona que alcanza concentraciones plasmáticas superiores al medicamento no modificado. Efectos adversos Los principales efectos adversos del danazol son de tipo androgénico tales como: hirsutismo, cambios en la voz, seborrea, disminución del tamaño de las mamas, ganancia de peso, pérdida del cabello, edema y raramente hipertrofia del clitoris. Son frecuentes los efectos hipoestrogénicos que incluyen flushing, sudoraciones, nerviosismo y vaginitis entre otros. La mayoría de las mujeres que han utilizado danazol han presentado irregularidades menstruales, fundamentalmente amenorrea, alteraciones en la duración del ciclo menstrual y sangramiento en forma de manchas. Las dosis de 400 mg o más así como la administración prolongada pueden causar íctero colestático, elevación de las enzimas hepáticas y adenoma benigno del hígado, como sucede con otros compuestos esteroideos 17 alfa-alquílicos. Otros efectos adversos menos frecuentes son hipertensión endocraneana benigna, tromboembolismos, tromboflebitis y síndrome del tunel carpiano. Interacciones Al igual que otros compuestos 17 alquilados aumenta los efectos hipoprotrombinémicos de la warfarina y como consecuencia se eleva el riesgo de sangramiento. El mecanismo exacto no se conoce pero se piensa que se deba a que estos medicamentos pueden 36