LACTANCIA Y MICROBIOTA. EL BINOMIO MADRE-HIJO Juan Miguel Rodríguez Gómez. Universidad Complutemse de Madrid; jmrodrig@ucm.es

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1 1 LACTANCIA Y MICROBIOTA. EL BINOMIO MADRE-HIJO Juan Miguel Rodríguez Gómez Universidad Complutemse de Madrid; jmrodrig@ucm.es 1. Diversidad bacteriana en la leche humana La leche humana es un fluido biológico complejo que está específicamente diseñado para satisfacer los requerimientos nutricionales del lactante humano; además, juega un papel fundamental en la educación del sistema inmunitario infantil y confiere cierta protección frente a las enfermedades infecciosas. Su composición varía dependiendo, entre otros factores, de la madre, de la edad gestacional del neonato, de la hora del día y de la fase de la toma, adaptándose siempre a los requerimientos más adecuados para cada momento. De hecho, la sincronización entre los constituyentes de la leche materna y las necesidades del lactante constituye un proceso muy eficiente que no deja de sorprender a los investigadores. Por ello, la OMS recomienda la lactancia exclusiva hasta los 6 meses y que, llegada esta edad, el destete se haga de forma gradual, de tal manera que la lactancia se mantenga durante un tiempo no inferior a los dos años. Resulta ilustrativo el hecho de que en neonatos prematuros, que son particularmente sensibles a las infecciones, la alimentación con leche materna conlleva no sólo una menor incidencia de enterocolitis necrotizante y septicemia sino también una tolerancia más rápida a la nutrición enteral y una menor dependencia de la nutrición parenteral. Estos efectos son fruto de la acción individual o sinérgica de muchas moléculas bioactivas presentes en el calostro y en la leche, incluyendo células inmunocompetentes, inmunoglobulinas, ácidos grasos, poliaminas, oligosacáridos, péptidos antimicrobianos lisozima, lactoferrina y otras proteínas glicosiladas. Por si fuera poco, recientemente, diversos estudios han revelado que tanto el calostro como la leche son una excelente fuente de bacterias comensales, mutualistas y potentialmente probióticas. De hecho, la leche humana es uno de los factores clave en la iniciación y el desarrollo de la microbiota intestinal del neonato ya que este fluido garantiza un aporte constante de bacterias durante todo el periodo de lactancia. Posiblemente se trate de la principal fuente de bacterias para el recién nacido ya que se estima que un lactante que ingiera aproximadamente 800 ml de leche al día recibe entre 10 5 y 10 7 bacterias. Por lo tanto, no es de extrañar que la microbiota intestinal del lactante refleje, en mayor o menor medida, la existente en la leche materna.

2 2 Las primeras descripciones de la diversidad bacteriana en muestras de leche procedentes de mujeres sanas se basaron en el empleo de medios de cultivo y pusieron de manifiesto la presencia de diversas especies de los géneros Staphylococcus, Streptococcus, Propionibacterium, Enterococcus, Lactococcus, Lactobacillus, Pediococcus, Weissella o Leuconostoc, incluyendo nuevas especies, como Streptococcus lactarius. Posteriormente, se observó que la leche humana también es una fuente de bifidobacterias viables para el intestino del lactante. El hecho de que bacterias pertenecientes a los citados géneros se puedan aislar de leche obtenida higiénicamente en países muy diferentes (en términos geofísicos, socioeconómicos y/o culturales) sugiere que su presencia no es un fenómeno aislado sino que, al contrario, se trata de un evento común. En consecuencia, estas bacterias no son el resultado de una mera contaminación sino que constituyen la microbiota natural específica de la glándula mamaria y, por ende, de la leche humana. La microbiota mamaria es ciertamente peculiar. Todos aquellas superficies epiteliales y mucosas del cuerpo humano que secretan fluidos biológicos están asociadas a la presencia de una microbiota más o menos estable en una persona adulta. Así sucede, por ejemplo, con las microbiota de los aparatos digestivo y genitourinario o la de la piel. En el caso del epitelio mamario, éste únicamente secreta un fluido biológico en un periodo de tiempo muy concreto y relativamente breve: desde el precalostro, que se empieza a producir en el último tercio del embarazo, hasta el destete final. Este hecho determina que la microbiota mamaria, a diferencia de la existente en otras localizaciones, tenga una naturaleza transitoria. Así, su formación se inicia coincidiendo con la síntesis de precalostro, alcanza su máxima complejidad hacia el periparto, se mantiene más o menos estable mientras dura la lactancia, sufre un declive rápido cuando empieza el destete al iniciarse los procesos de apoptosis responsables de la involución del tejido mamario y desaparece totalmente cuando no queda leche en la glándula mamaria. Y únicamente se volverá a formar una comunidad bacteriana en la glándula mamaria en el último tercio de un siguiente embarazo. El número de especies bacterianas cultivables existentes en la leche de mujeres sanas parece ser bajo, oscilando entre 2 y 12. A pesar de ello, existe una gran variabilidad interindividual, de tal manera que la leche de cada mujer tiene una composición bacteriana única, a modo de huella dactilar, de forma análoga a lo que sucede con la microbiota intestinal de niños y adultos. Los estafilococos coagulasa-negativos, con Staphylococcus epidermidis a la cabeza, y los estreptococos del grupo viridans, son las bacterias dominantes en leche materna mientras que la presencia de especies de otros géneros es más variable. Por lo tanto, no es casualidad que en los últimos años se esté poniendo de manifiesto que la presencia de S.

3 3 epidermidis sea una característica diferencial de las heces de los niños amamantados. Por otra parte, se ha observado que la concentración de lactobacilos, enterococos y bifidobacterias es significativamente más elevada en la microbiota de lactantes que en la de niños alimentados con fórmulas. El predominio de un pequeño número de especies en este fluido podría explicar por qué la microbiota intestinal de lactantes sanos está compuesta por un reducido espectro de especies y cepas. Un estudio entre 112 lactantes suecos ha revelado que, durante los primeros seis meses de vida, el 26% no portaba lactobacilos en su contenido fecal, el 37% portaba una única cepa, otro 26% portaba dos cepas y, finalmente, el 11% restante portaba tres o más cepas. La presencia de un espectro bacteriano reducido también podría explicar por qué el desarrollo de una microbiota mucho más diversa coincide precisamente con el inicio del destete. La microbiota intestinal infantil está profundamente influenciada por la dieta y, en este sentido, la introducción de alimentos sólidos, junto con la retirada progresiva de la leche, provoca cambios drásticos en su composición. Es probable que este hecho sea el principal responsable de las diferencias observadas entre la microbiota intestinal de los niños que reciben lactancia materna y la de aquellos alimentados con fórmulas infantiles. Aunque resulta indudable que en los últimos años se han producido grandes avances en el campo de la nutrición infantil, todavía existen diferencias cuantitativa y cualitativamente importantes entre la leche humana y las fórmulas infantiles en lo que se refiere a su composición bioquímica, inmunológica y, por supuesto, microbiológica. 2. Microbioma y metagenoma de la leche humana El empleo de métodos moleculares que no requieren el cultivo de los microorganismos (particularmente aquéllas basadas en el gen que codifica la fracción 16S de rrna) ha proporcionado una visión complementaria de la biodiversidad del microbioma mamario humano. Su aplicación ha confirmado que la leche materna es una buena fuente de estafilococos, estreptococos, bacterias lácticas, propionibacterias o bifidobacterias pero, además, ha mostrado que algunas bacterias Gram-negativas, como Escherichia coli, también pueden estar presentes en este fluido. Esta última observación no es anómala ya que, como se ha comentado anteriormente, la microbiota del intestino del lactante suele ser un fiel reflejo de la existente en la leche materna y varios estudios han revelado que E. coli puede encontrarse entre las primeras especies que colonizan el intestino neonatal. La aplicación de las técnicas -

4 4 ómicas (genómica, metagenómica, transcriptómica, proteómica, metabolómica ) al estudio de la microbiota mamaria humana abrirá nuevas perspectivas para comprender su papel en la salud materno-infantil. En este contexto, recientemente se publicó el primer estudio del microbioma de la leche humana, en el que se incluyeron muestras proporcionadas por 16 mujeres sanas durante un periodo de cuatro semanas. Los resultados mostraron que la leche humana posee un microbioma complejo, compuesto de un microbioma común ( core ) y un microbioma variable. El microbioma común (aquellos géneros detectados en todas las muestras de todas las mujeres) comprendía 9 géneros (Streptococcus, Staphylococcus, Serratia, Pseudomonas, Corynebacteria, Ralstonia, Propionibacterium, Sphingomonas y Bradyrhizobiaceae) aunque su abundancia relativa variaba notablemente dependiendo de cada mujer. Este microbioma común comprendía alrededor de la mitad de las comunidades bacterianas detectadas en las muestras analizadas. La mitad restante formaba el microbioma variable. En general, la comunidad bacteriana presente en la leche de cada mujer fue bastante estable a lo largo del tiempo de muestreo. De forma similar, estudios previos sobre el microbioma de otros epitelios o mucosas del cuerpo humano han revelado que las comunidades bacterianas asociadas con un individuo concreto suelen ser específicas de cada hospedador y bastante estables a lo largo del tiempo. La composición del microbioma variable depende de diversos factores y puede resultar clave para la salud mamaria. Los resultados de un segundo estudio microbiómico en el que participaron 18 mujeres confirmaron que el microbioma de la leche humana es espécifico de dicho lugar y está influenciado por diversos factores que alteran notablemente su composición. Más recientemente, se han obtenido los resultados del primer estudio metagenómico de leche procedente de mujeres sanas, obesas (índice de masa corporal >30), con mastitis aguda causada por Staphylococcus aureus y con mastitis subaguda causada por Staphylococcus epidermidis. La proporción entre la cantidad de DNA humano y la de DNA microbiano fue de, aproximadamente, 9:1 en los metagenomas de todas las muestras analizadas. El número de especies bacterianas osciló entre 33 y 210, siendo máximo en las muestras de las mujeres sanas y mínimo en las de aquéllas con mastitis. De hecho, la mastitis aguda por Staphylococcus aureus causó una alteración radical en la diversidad bacteriana de la leche, con un dominio abrumador de la especie causante de la mastitis (75% de las secuencias microbianas). Este estudio mostró que el estado de salud de la madre tiene un claro reflejo en la microbiota mamaria y confirmó la gran variabilidad interindividual que existe entre las muestras de distintas mujeres.

5 5 3. Origen de las bacterias presentes en la leche humana El origen de las bacterias presentes en la leche humana es un tema de gran actualidad. Tradicionalmente se había considerado que la colonización del intestino del neonato empezaba durante el parto debido a la contaminación de su cavidad oral con bacterias procedentes de las microbiotas vaginal e intestinal de la madre; posteriormente, las bacterias pasarían de la boca del niño al pecho de la madre y, junto con las bacterias existentes en la piel de la madre, contaminarían la leche al ser eyectada. Esta hipótesis, había sido ampliamente aceptada desde los trabajos de Tissier (principios siglo XX) a pesar de que, sorprendentemente, no existían evidencias científicas que la respaldasen. De hecho, en los últimos años, se ha puesto en evidencia que las bacterias que colonizan inicialmente el intestino neonatal se pueden transmitir de forma vertical entre la madre y el niño mediante la leche materna, incluso en aquellos nacidos por cesárea. Por ejemplo, Matsumiya et al. (2002) demostraron que sólo una cuarta parte de los niños resultan colonizados por lactobacilos procedentes de la vagina de la madre durante el parto y que, además, estos lactobacilos son rápidamente reemplazados por los procedentes de la leche o de otras fuentes. Un estudio más reciente confirmó que dicho reemplazo es ya muy acusado dentro de la primera semana de vida. Conviene resaltar que, actualmente, se considera que los distintos nichos ecológicos del microbioma humano no son ambientes estancos sino que forman una red de comunidades interrelacionadas que experimentan un constante intrecambio. Las comunidades bacterianas mamarias o de la leche no son una excepción y, lógicamente, están influidas por la exposición a otras poblaciones microbianas asociadas con la madre y el niño. No obstante, ninguna de las vías clásicas (cavidad oral del niño, piel de la madre), que analizaremos a continuación, pueden explicar la diversidad bacteriana existente en la leche humana. La aplicación de técnicas de fotografía infraroja ha mostrado que existe un cierto flujo retrógrado de leche hacia los conductos galactóforos durante la succión del lactante. Obviamente, dicho flujo supone una ruta ideal para la transferencia de bacterias desde la boca del niño a la glándula mamaria. Pero resulta igualmente obvio que también puede aumentar la transferencia de bacterias desde el epitelio mamario hacia el aparato digestivo del lactante. Algunas especies del género Streptococcus se encuentran entre los filotipos dominantes en el microbioma de la saliva humana. Precisamente, varios de estos estreptococos también se

6 6 encuentran entre los filotipos más abundantes del calostro y la leche, un hecho que apoya la hipótesis de que las bacterias de la leche humana pueden jugar un papel relevante en el establecimiento de las comunidades bacterianas salivarias y/o viceversa. Por otra parte, algunos de los filotipos habitualmente presentes en la piel de un adulto, incluyendo estafilococos, corynebacterias y propionibacterias, también son comunes en la leche humana. En consecuencia, la microbiota de la piel materna podría ejercer cierta influencia sobre las comunidades bacterianas existentes en la leche humana. No obstante, los estudios microbiómicos recientes han demostrado que existen grandes diferencias entre ambas comunidades y han confirmado que la microbiota de la leche humana no es, ni mucho menos, explicable sobre la base de una contaminación bacteriana a partir de la piel. De hecho, se ha observado repetidamente que los lactobacilos y las bifidobacterias presentes en la leche no pueden ser aislados de muestras de piel del pecho de la misma mujer. Previamente se había descrito que los lactobacilos y enterococos presentes en la leche humana son genotípicamente distintos de los aislados a partir de la piel de un mismo hospedador. Sorprendentemente, el hecho de que nuestra piel contenga estafilococos, estreptococos y otras bacterias relacionadas puede ser debido a su presencia fisológica en el fluido amniótico durante el periodo fetal. Hasta hace muy pocos años nadie se hubiera atrevido a cuestionar la hipótesis de que el feto in utero es estéril. Sin embargo, la aplicación de técnicas moleculares ha permitido conocer que Streptococcus sanguinis se encuentra ya en la cavidad oral de los neonatos en el momento del nacimiento. Además, se han podido detectar bacterias propias del aparato digestivo de la madre no sólo en su leche sino también en muestras de corioamnion, líquido amniótico y/o sangre de cordón umbilical de niños sanos en los que las membranas placentarias estaban intactas. Entre tales bacterias se encuentran estafilococos, estreptococos, enterococos, lactobacilos, enterobacterias y propionibacterias, precisamente las predominantes en la leche y en el intestino del lactante. Globalmente, los estudios recientes sugieren que pueden existir diversas fuentes de bacterias para la leche humana pero que, al menos una parte sustancial de las mismas, podrían proceder de la microbiota intestinal de la madre y accederían al epitelio de la glándula mamaria a través de una ruta interna: la ruta enteromamaria. Este hecho implicaría que la capacidad de algunas bacterias intestinales para extenderse a otros tejidos u órganos de hospedadores humanos sanos habría sido tradicionalmente infravalorada La ruta enteromamaria

7 7 Para entender mejor cómo funciona y en qué consiste la ruta enteromamaria es necesario entender la organización y el funcionamiento del sistema inmunitario de las mucosas. Y aunque nos centraremos en la mucosa intestinal, por ser el principal punto inductor de la inmunidad del cuerpo humano, las estructuras descritas y su funcionamiento son equivalentes a lo que se encuentra en otras mucosas, como por ejemplo la de los tractos genitourinario y respiratorio. El tejido linfoide asociado a la mucosa intestinal constituye el mayor órgano del sistema inmunitario humano conteniendo una gran parte de las células inmunocompetentes de un individuo adulto sano y produciendo cerca del 70% del total de inmunoglobulinas. La mayoría de las células intestinales se dedican a la absorción de nutrientes pero algunas se han modificado para permitir la entrada de antígenos. Éstas son las células M situadas en las placas de Peyer, encargadas de transportar los antígenos para que contacten con otras células inmunitarias. El intestino delgado contiene alrededor de 250 placas de Peyer (agregados de 5 ó más folículos) y miles de folículos linfoides aislados, aumentando este número en el colon. Cuando una madre lactante ingiere un antígeno, éste viaja por su tracto gastrointestinal hasta ser absorbido por las células M de las placas de Peyer. Debajo de éstas se encuentran las células dendríticas (CDs), que lo presentan a los linfocitos T. La respuesta de las células T es la secreción de determinadas citoquinas, entre las que destaca el factor de crecimiento transformador β (TGF-β, del inglés, Transforming Growth Factor), implicadas en la diferenciación de las células B a células productoras de IgAs específicas para ese antígeno determinado. Las células B activadas en los puntos inductores de la mucosa intestinal viajarán posteriormente por el torrente circulatorio hasta los puntos efectores como la glándula mamaria, donde producirán y secretarán grandes cantidades de IgA. Las IgAs producidas por las células plasmáticas en los puntos efectores son transportadas activamente a través de las células epiteliales de la glándula mamaria, liberándose a la leche materna el complejo denominado siga (inmunoglobulina A secretora). Las células B activadas en la glándula mamaria juegan un papel protector tanto para ese órgano como para el lactante. La protección de la glándula mamaria evita el posible desarrollo de un proceso infeccioso que pudiera destruir tejidos y estructuras mamarias, perjudicando el aporte de nutrientes al recién nacido. Por lo que respecta al neonato, éste es incapaz de desarrollar su propia respuesta inmunitaria local para proteger su mucosa intestinal, uno de los primeros lugares que van a entrar en contacto con los antígenos presentes en la leche y el ambiente. La protección pasiva de la mucosa intestinal del niño en su primera etapa después

8 8 del nacimiento depende en gran medida de componentes inmunitarios contenidos en la leche materna. Esta inmunidad está estrechamente ligada al intestino materno y al circuito enteromamario: el sistema inmunitario maduro de la madre transfiere a la leche materna células activadas e Igs que se transmiten directamente al bebé protegiéndole frente a patógenos. Se trata de una ruta enteromamaria bien documentada que se establece específicamente durante los últimos meses del embarazo y la lactancia. Durante tales períodos, se produce un acúmulo selectivo y masivo de células del sistema inmunitario de origen intestinal en la glándula mamaria mediante un proceso regulado por las hormonas lactogénicas. Este proceso es responsable de la abundancia de este tipo de células en la glándula mamaria hasta el destete. Otro papel que pueden jugar las células del sistema inmunitario que tienen acceso a la ruta enteromamaria (CDs, macrófagos) es el de transportar bacterias no patógenas, aspecto que se tratará a continuación en el siguiente apartado Tienen acceso las bacterias intestinales a la ruta enteromamaria? Todavía no se conocen con exactitud los mecanismos por el que ciertas bacterias no patógenas pueden atravesar el epitelio intestinal de personas sanas aunque algunos trabajos publicados en esta última década han abierto nuevas perspectivas. Tradicionalmente se pensaba que las bacterias sólo podían atravesar un epitelio intestinal intacto a través de las células M pero Vazquez-Torres et al. (1999) y Rescigno et al. (2001) demostraron que las CDs y otras células CD18+ de la lámina propia pueden penetrar el epitelio intestinal y captar bacterias directamente de la luz intestinal. Más concretamente, las CDs son capaces de abrir las zonas de oclusión entre enterocitos adyacentes, proyectar dendritas al exterior del epitelio y captar células viables, preservando la integridad de la barrera intestinal mediante la expresión de las proteínas que integran las zonas de oclusión. Empleando este mecanismo, una bacteria no invasiva fue capaz de llegar viable al bazo de ratones inoculados por vía oral. En este mismo sentido, se ha puesto de manifiesto la capacidad de translocación de ciertos lactobacilos y enterococos sin causar efectos perjudiciales para el hospedador. Es más, la translocación de lactobacilos en el aparato digestivo de mujeres embarazadas con una placenta completamente normal deriva en la presencia de estas bacterias en el líquido amniótico, un proceso que tiene una clara influencia beneficiosa en el proceso de gestación ya que se ha asociado a una menor tasa de prematuridad. De hecho, mientras que las bacterias

9 9 que translocan en situaciones patológicas, como las sepsis, son fundamentalmente Gramnegativas, las que lo hacen durante la gestación y la lactancia en individuos sanos suelen pertenecer a los géneros Streptococcus, Staphylococcus, Lactobacillus y Bifidobacterium. Las CDs intestinales son capaces de retener bacterias viables durante varios días en los ganglios linfáticos mesentéricos. Tras unirse a las CDs u otras poblaciones de células CD18+, ciertas bacterias pueden propagarse a mucosas distantes de la del aparato digestivo ya que es bien conocida la circulación de células del sistema inmunitario entre los distintos compartimentos del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT, del inglés Mucosa- Associated Lymphoid Tissue). Una vez estimuladas por la presencia de las bacterias, estas células podrían migrar desde la mucosa intestinal y colonizar mucosas distantes, como la de los tractos respiratorio y genitourinario, la de las glándulas salivares y lacrimales o, lo que es más relevante para nosotros, la de la glándula mamaria lactante. En cualquier caso, estos procesos entero-mamarios implican el establecimiento de interacciones específicas entre las células del epitelio intestinal, las bacterias intestinales y las células del sistema inmunitario del tejido linfoide asociado a la mucosa intestinal. En los últimos años, se ha confirmado que, al menos algunas de las bacterias que habitan la leche humana, proceden del intestino materno y emplean ciertas células del sistema inmunitario como vehículos para la colonización del epitelio mamario. Initialmente, nuestro grupo de investigación mostró que la exposición de CDs inmaduras a dos cepas bacterianas aisladas de leche humana conducía a una elevada expresión de dos marcadores de superficie específicos de las CDs maduras o activadas: el complejo mayor de histocompatibilidad de clase II y la proteína B7.2. Lactobacillus gasseri CECT 5715, otra cepa aislada de leche humana, muestra un alto grado de unión a las CDs y capacidad para atravesar una monocapa íntegra de enterocitos mediante un mecanismo mediado por las propias CDs a las que se une. Más tarde, se confirmó la existencia de una elevada tasa de traslocación bacteriana desde el intestino hacia los ganglios linfáticos mesentéricos, primero, y la glándula mamaria, después, en ratonas que se encontraban al final de la gestación o lactando. Además, este trabajo reveló que, en esos mismos periodos, las mujeres lactantes poseen bacterias asociadas a células del sistema inmunitario tanto en la propia leche como en sangre periférica, además de una gran cantidad de DNA bacteriano libre. Los autores especularon que este hecho puede servir para programar el sistema inmunitario neonatal, de tal manera que reconozca patrones moleculares bacterianos específicos y pueda responder apropiadamente tanto a la presencia de microorganismos comensales como a la de patógenos. Más recientemente, dos ensayos

10 10 clínicos revelaron que la administración oral de tres lactobacilos aislados de leche humana (L. salivarius CECT 5713, L. gasseri CECT 5714, Lactobacillus fermentum CECT 5716) a mujeres lactantes conducía a su presencia en leche, proporcionando pruebas irrrefutables de la existencia de la ruta enteromamaria durante la lactancia. Todo parece indicar que la translocación desde el intestino materno es un hecho fisiológico que aumenta notablemente al final del embarazo y durante la lactancia, resultando beneficioso para la maduración del sistema inmunitario neonatal o como vía de comunicación madre-hijo. Además de la capacidad de translocación, las bacterias del intestino materno deberían reunir al menos otras dos propiedades para alcanzar primero el epitelio de la glándula mamaria y, después, el intestino del niño: (a) capacidad para sobrevivir durante el tránsito por la circulación sistémica y (b) capacidad para sobrevivir durante el tránsito por el aparato digestivo del lactante. Con respecto a la primera propiedad, es interesante señalar que 125 de las 485 cepas de lactobacilos depositadas en la prestigiosa colección PROSAFE (derivada del proyecto de la Unión Europea titulado Biosafety evaluation of lactic acid bacteria used for human consumption ) fueron aisladas originalmente de muestras de sangre humana obtenida, en la mayoría de los casos, de individuos sanos. Entre esas 125 cepas se encuentran hasta 16 especies distintas de lactobacilos, incluyendo las especies que se aíslan más frecuentemente de leche humana fresca. También resultan ilustrativos los resultados de un estudio-simulacro cuyo objetivo era la identificación rápida de cualquier bacilo Gram-positivo existente en la sangre de personas sanas ante un posible episodio de bioterrorismo con Bacillus anthracis. Pues bien, entre los 927 aislados identificados, los pertenecientes al género Lactobacillus conformaban el cuarto grupo más numeroso, tras Corynebacterium, Bacillus y Clostridium. Por otra parte, todas las bacterias lácticas de leche humana analizadas hasta la fecha han mostrado una elevada supervivencia cuando se exponen a las condiciones existentes durante el tránsito por el TGI o cuando se administran por vía oral a animales de experimentación o a personas. Aunque, obviamente, serán necesarios más estudios para dilucidar los mecanismos por los que ciertas bacterias de la microbiota intestinal materna pueden colonizar el epitelio de la glándula mamaria, los resultados de los estudios realizados hasta la fecha sugieren que la modulación de la microbiota intestinal de la madre durante el embarazo y la lactancia puede tener un efecto directo en la salud de los lactantes.

11 Relación entre la translocación bacteriana y los cambios fisiológicos durante el embarazo y la lactancia Durante el embarazo se producen numerosos cambios anatómicos y fisiológicos transitorios en la mujer cuyo fin es conseguir un marco idóneo para el desarrollo del feto. Estos cambios, que se inician en la fecundación y culminan en el parto, afectan prácticamente a todos los sistemas, incluyendo el cardiovascular, el respiratorio, el genitourinario, el digestivo y las glándulas mamarias. La mayoría de estos cambios están regulados hormonalmente. En esta acción hormonal, además de la madre, también intervienen la placenta y el feto, que desde épocas sorprendentemente precoces ejercen una actividad endocrina muy definida. La mayoría de las adaptaciones maternas van a favorecer notablemente un proceso fundamental para la colonización de la glándula mamaria: el aumento de la tasa de translocación de bacterias intestinales durante el último tercio del embarazo y, especialmente, en las últimas semanas antes del parto. A continuación, se destacan las adaptaciones que tienen mayor importancia para este proceso. Hacia el final del tercer mes del embarazo, el útero ocupa la mayor parte de la cavidad pelviana. El útero aumenta su masa desde g antes del embarazo hasta entre 900 y g a término (obviamente sin contar con el feto y las estructuras fetales). Este hecho se debe a los cambios endometriales, al aumento de la cantidad de fibras musculares en el miometrio al principio del embarazo y al alargamiento de las mismas durante el segundo y tercer trimestre. A medida que el feto va creciendo, el útero se expande hacia una posición más elevada en la cavidad abdominal. Hacia el final de la gestación ocupa casi toda la cavidad abdominal y llega casi hasta el apéndice xifoides del esternón. El útero desplaza al estómago, al hígado y al intestino hacia arriba, eleva el diafragma y comprime cada vez más los vasos sanguíneos mesentéricos, lo que favorece el proceso de traslocación bacteriana a partir del aparato digestivo. El sistema cardiocirculatorio comienza a cambiar ya desde los primeros días, observándose una vasodilatación generalizada y un aumento de la proliferación vascular. Esto se acompaña de un incremento del volumen sanguíneo, que se inicia entre las semanas 8 y 12 de gestación y alcanza su máximo en las semanas Más concretamente, el volumen sistólico aumenta un 30% y el volumen cardiaco se eleva entre un 20 y un 30%. La frecuencia cardiaca aumenta entre un 30 y un 50%, sobre todo durante la segunda mitad del embarazo. Estos aumentos son necesarios para cubrir las mayores demandas de nutrientes y oxígeno para el feto pero también facilitan la translocación. A ellos se unen otros dos factores pro-

12 12 traslocación: el aumento de la concentración de factores de coagulación (estado hipercoagulable) y leucocitos hacia el final del embarazo. En cuanto al aparato digestivo, la acción hormonal induce modificaciones y alteraciones bucales como sialorrea fisiológica e inflamación de las encías. Además cambia la composición de la saliva y, en consecuencia, el ph oral y la microbiota bacteriana, acrecentándose la translocación bacteriana en la mucosa oral y la susceptibilidad a las caries, principalmente en aquellas mujeres propensas o con focos iniciales. El efecto predominante de la gestación sobre el TGI está vinculado al desplazamiento de los órganos contenidos en la cavidad abdominal por el crecimiento progresivo del útero. El estómago se desplaza hacia arriba, se modifica su contorno y aumenta la presión intraluminal. Todo ello favorece la apertura del cardias y permite el reflujo de secreciones ácidas hacia la parte inferior del esófago. En las primeras semanas del embarazo, la producción de jugo gástrico está disminuida, reflejándose en un ph gástrico más básico. La progesterona relaja la musculatura lisa del aparato digestivo, por lo que el tránsito gástrico e intestinal se encuentra enlentecido sobre todo en el tercer trimestre. La reducción general de la motilidad del tubo digestivo, junto con el aumento de la presión que ejerce el útero, van a ser clave para la translocación masiva de bacterias intestinales en las últimas semanas antes del parto. Además, estos dos factores pueden provocar problemas de estreñimiento, hemorroides, retraso del vaciado gástrico, náuseas, vómitos, reflujo esofágico y/o pirosis. El atributo más definitorio de la Clase Mamíferos es la capacidad de las madres de producir leche para sus crías. Los grandes cambios fisiológicos y morfológicos que se producen en las glándulas mamarias durante el embarazo y la lactancia requieren una compleja coordinación entre muchos sistemas. De hecho, las glándulas mamarias alcanzan su completo desarrollo durante la lactancia. En la mujer adulta, el tejido glandular en la mama está formado por un sistema de alvéolos y numerosos conductos ramificados inmersos en un estroma de soporte (tejido adiposo y tejido conjuntivo fibroso). Tradicionalmente se ha descrito que este tejido glandular consta de 15 a 20 lóbulos dispuestos de forma radial hacia el pezón. Cada lóbulo se divide en 20 o 40 lobulillos que, a su vez, contienen entre 10 y 100 alvéolos o acinos. Estos alvéolos constituyen las unidades secretoras que drenan en pequeños conductos, los cuales se unen para formar conductos mayores que, finalmente, desembocan en un conducto lactífero. Es decir, cada lóbulo termina en un solo conducto lactífero, que recoge todas las secreciones para dirigirlas al pezón. Algunos conductos lactíferos se unen poco antes de desembocar en el

13 13 vértice del pezón por los poros lactíferos (entre 4 y 18). Recientemente, la aplicación de ultrasonidos ha permitido observar que: (a) los conductos galactóforos se ramifican más cerca del pezón de lo que se pensaba anteriormente; (b) los senos lactíferos que aparecen en los textos clásicos no existen; (c) El tejido glandular está más próximo al pezón de lo que se consideraba; y /d) la capa de grasa subcutánea es miníma en la base del pezón. Los alvéolos y los conductos están tapizados por dos capas de células: una capa continua, interna o luminal de células epiteliales prismáticas con capacidad para secretar leche completa y una capa discontinua basal de células mioepiteliales contráctiles que envuelve a la anterior como si fuera una malla. Los cambios hormonales asociados al ciclo menstrual contribuyen al desarrollo progresivo de la glándula mamaria. Los estrógenos estimulan la elongación y ramificación de los conductos, mientras que la progesterona favorece la dilatación de los mismos. Estos cambios no revierten completamente al finalizar el ciclo menstrual, por lo que el desarrollo de la glándula mamaria no cesa hasta aproximadamente los 35 años. Durante el embarazo hay una remodelación masiva de la glándula mamaria encaminada al desarrollo de un órgano exocrino eficiente y altamente especializado. Esta transformación también está regulada hormonalmente e implica cambios estructurales y funcionales. En primer lugar, durante la primera mitad del embarazo hay una marcada proliferación de células epiteliales, tanto en los conductos como en los alvéolos, un intenso crecimiento en número y tamaño de los lóbulos y los acinos y una disminución del tejido adiposo. A estos cambios contribuyen los estrógenos, que estimulan la proliferación epitelial, y la progesterona, que favorece la ramificación de los conductos y la expansión de los lóbulos en forma de racimos. Al final del primer trimestre el flujo sanguíneo se ha duplicado por la dilatación de los vasos sanguíneos y la formación de nuevos capilares alrededor de los lobulillos. Este mayor flujo sanguíneo proporciona la gran cantidad de nutrientes necesarios para producir la leche. Al mismo tiempo, aumenta la infiltración de linfocitos, células plasmáticas y eosinófilos en el tejido intersticial. En las células epiteliales luminales se observa una cierta vacuolización debida a la acumulación de lípidos. Estos cambios provocan un marcado aumento del tamaño de las mamas, apreciable incluso desde la semana 5, que se acompaña de una pigmentación más intensa de la areola y pezón.

14 14 La segunda mitad del embarazo se caracteriza por la diferenciación de las células alveolares epiteliales que inician su actividad secretora, denominada lactogénesis I. La prolactina es la hormona más estrechamente implicada en los cambios genéticos conducentes a la producción de leche, bien directamente o a través de diversos factores de transcripción. En concreto hay mayor concentración de mrna de muchas proteínas de la leche y de enzimas biosintéticas, así como una acumulación de gotas de lípidos. Las células epiteliales alveolares tienen capacidad, aunque limitada, para secretar algunos componentes de la leche, como lactosa y lactoalbúmina, que se reabsorben y pasan a la sangre. La lactosa se elimina por la orina, pudiéndose emplear este hecho como indicador de que se ha iniciado la lactogénesis I. Otros componentes de la leche, como por ejemplo las caseínas, no se pueden detectar en el producto secretado por las células epiteliales alveolares en esta etapa. Al final del embarazo las zonas de oclusión entre las células luminales de los alvéolos se cierran y se preparan para la secreción activa de calostro. La producción de grandes volúmenes de leche está inhibida por la progesterona hasta después del parto. En la última fase del embarazo, los lóbulos del sistema alveolar alcanzan su mayor grado de desarrollo y puede iniciarse la secreción de pequeñas cantidades de precalostro. El hecho de que nuestro grupo haya observado la presencia de bacterias en el precalostro secretado por algunas mujeres en las semanas previas al parto confirma que existe una colonización bacteriana del epitelio de la glándula mamaria durante las semanas previas al inicio de la lactancia. Adicionalmente, los pezones y las areolas mamarias crecen marcadamente y las glándulas sebáceas (glándulas de Montgomery) que se encuentran en su interior se hacen más prominentes. Todos estos cambios proporcionan las condiciones adecuadas para la formación de biofilms ricos en bacterias en el interior de los conductos mamarios y en las rugosidades y glándulas de la areola mamaria. Finalmente, el aumento del suministro de linfa y sangre a la glándula mamaria y la liberación de oxitocina que provoca la contracción de las células mioepiteliales que revisten los alvéolos mamarios también pueden facilitar la presencia de bacterias en la leche. 4. Funciones de las bacterias de la leche humana La colonización bacteriana del intestino humano es un proceso complejo que se inicia, a pequeña escala, en las últimas fases del periodo fetal. Tras el nacimiento se intensifica

15 15 drásticamente debido al contacto del neonato con microorganismos procedentes de las microbiotas vaginal, intestinal y/o mamaria de la madre, y del medio ambiente que le rodea. En consecuencia, diversos factores, como la composición de la microbiota materna, la edad gestacional, la forma y lugar de nacimiento, la medicación (particularmente la antibioterapia) o la alimentación, juegan papeles claves en un proceso del que dependen funciones tan importantes como la absorción de nutrientes, la formación de una barrera frente a patógenos o el desarrollo del sistema inmunitario. Las primeras semanas de vida constituyen el periodo más dinámico desde un punto de vista bacteriológico en el ecosistema gastrointestinal. En esta fase, diversas bacterias anaerobias facultativas (estreptococos, enterococos, estafilococos, bacterias lácticas, enterobacterias) colonizan y dominan el intestino infantil de los niños amamantados. La presencia de tales bacterias resulta crítica ya que son esenciales para la modulación inicial del sistema inmunitario, para el correcto funcionamiento de importantes rutas metabólicas, para la exclusión de cepas patógenas de enterobacterias, enterococos, estreptococos y estafilococos (los principales agentes causales de sepsis infantiles) y para la creación de un ambiente reductor que permita el desarrollo posterior de bacterias anaerobias estrictas. Por todos estos motivos, existe un gran interés por conocer el desarrollo de la microbiota del intestino infantil y su influencia sobre el transcriptoma, el proteoma y el metaboloma del niño. Indiscutiblemente, la leche materna es una fuente de cientos de filotipos bacterianos para el tracto gastrointestinal del lactante, independientemente de la fuente original de tales bacterias. Diversos estudios han demostrado la transferencia materno-infantil de cepas bacterianas pertenecientes, al menos, a los géneros Lactobacillus, Staphylococcus, Enterococcus y Bifidobacterium a través de la lactancia. La exposición del lactante a ese amplio espectro de filotipos bacterianos puede ejercer efectos beneficiosos frente a enfermedades gastrointestinales y respiratorias, y reducer el riesgo de desarollar otras enfermedades cada vez más preocupantes, como la diabetes o la obesidad. Pero hay más. Nuestra microbiota, y especialmente la que la madre puede transferir al niño en los primeros meses de vida puede ejercer una gran influencia en sus funciones cognitivas. El desarrollo funcional del cerebro de los mamíferos es sensible tanto a factores ambientales internos como externos durante la vida perinatal. Diversos estudios epidemiológicos han indicado una asociación entre alteraciones del neurodesarrollo, como el autismo o la esquizofrenia, y ciertas infecciones durante el periodo perinatal. Estos hallazgos han sido confirmados en estudios con animales de experimentación, que han demostrado que

16 16 la exposición a patógenos durante este periodo conduce a un comportamiento anormal, incluyendo la presencia de ansiedad y la alteración de la función cognitiva. En un estudio reciente, se onservó que una bacteria comensal de la microbiota humana puede modular el metabolismo del triptófano, sugiriendo que nuestra microbiota puede influenciar los niveles de neurotransmisores como la serotonina (5-HT). Más recientemente, se ha confirmado que, de hecho, la microbiota normal representa una parte integral de las señales ambientales externas que modulan el desarrollo y la función cerebral. En este sentido, las bacterias aportadas al niño a través de la leche humana podrían ser particularmente relevantes. Aunque algunas de las bacterias (lactobacilos, bifidobacterias ) que se aíslan de leche humana suelen tener mejor prensa que otras (estafilococos, estreptococos ), todas parecen jugar papeles importantes para la salud materno-infantil. De hecho, las funciones que ejercen las últimas podrían ser tan o más importante que las de las primeras, tal y como veremos a continuación. Merecería la pena investigar más en torno a las funciones de estas bacterias sobre el niño a medio, corto y largo plazo, algo que se antoja difícil dado que carecen de interés económico/comercial para las industrias farmacéuticas o de nutrición infantil en la actualidad Funciones de las bacterias lácticas y bifidobacterias en la leche humana Desde los estudios clásicos de Tissier citados anteriormente, se cree que las bacterias lácticas y las bifidobacterias resultan particularmente beneficiosas para el mantenimiento de la salud infantil. Tradicionalmente se ha considerado que la lactancia materna promueve su presencia en el intestino infantil ya que proporciona oligosacáridos que actúan como sustratos para su crecimiento selectivo en dicho hábitat. La leche humana contiene más de 200 oligosacáridos diferentes que, globalmente, conforman el tercer componente sólido mayoritario en la leche humana; aunque su complejidad estructural les hace indigeribles por parte de las células humanas, sí son vulnerables a las enzimas de la microbiota colónica infantil. Ciertas bifidobacterias y lactobacilos son capaces de utilizar los oligosacáridos que se secretan al principio de la lactancia, estado su genoma específicamente adaptado para vivir a expensas de la leche humana. En general, las bacterias lácticas y las bifidobacterias aisladas de la leche humana parecen jugar diversos papeles en el intestino del lactante. En primer lugar, pueden contribuir a reducir la incidencia y severidad de una amplia gama de infecciones a través de diferentes

17 17 mecanismos, entre los que se incluyen la exclusión competitiva, la producción de compuestos antimicrobianos o la mejora de la barrera intestinal mediante el aumento de la producción de mucina o la disminución de la permeabilidad intestinal. Así, la administración de un lactobacilo aislado de leche humana a niños durante 6 meses condujo a reducciones del 46 y 27% en las tasas de infecciones gastrointestinales y del tracto respiratorio superior, respectivamente. En este mismo sentido, algunos autores han sugerido que un retraso en la colonización intestinal por parte de estas bacterias (o un descenso en su concentración) puede hacer que un niño esté más predispuesto a padecer infecciones y alergias. Las bacterias lácticas y las bifidobacterias de la leche humana también pueden participar en la correcta maduración del sistema immunitario infantil ya que algunas cepas son capaces de modular tanto las respuestas innatas como las adquiridas. Su función inmunomoduladora posee cierto grado de flexibilidad dependiendo de las condiciones existentes en el ambiente intestinal. Por ejemplo, L. salivarius CECT5713 y L. fermentum CECT5716 aumentan la producción de citoquinas Th1, tales como la IL-2, la IL-12 o el mediador inflamatorio TNF-α, por parte de los macrófagos en ausencia de un estímulo inflamatorio. Sin embargo, ambas cepas provocan una reducción de la producción de esas mismas citoquinas cuando se incuban en presencia de lipopolisacárido. Un estudio reciente confirmó que L. fermentum CECT5716 y L. salivarius CECT5713 pueden provocar un amplio abanico de efectos sobre el sistema inmunitario. Así, se comportan como potentes activadores de las células NK y como activadores más moderados de las células T CD4+ y CD8+ y de las células T reguladoras. De este modo, tienen un impacto tanto sobre la inmunidad innata como sobre la adquirida. Los autores de este trabajo compararon estas cepas con otras pertenecientes a esas mismas especies pero aisladas de fuentes distintas a la leche humana y encontraron efectos específicos de las cepas obtenidas a partir de dicho fluido como, por ejemplo, una mayor inducción de la producción de IL-10 e IL-1. La lactancia materna exclusiva durante los primeros meses de vida se ha asociado con tasas significativamente más bajas de dermatitis atópica y asma en la población infantil, por lo que esta práctica está fuertemente indicada en niños con una historia de atopia familiar. Las bacterias comensales de la leche materna podrían jugar un papel en este efecto protector ya que se ha descrito que algunos lactobacilos de origen humano pueden prevenir la aparición de atopia o suavizar su sintomatología mediante diversos mecanismos. Estos autores han descrito que la administración de una cepa exógena de L. rhamnosus a embarazadas y lactantes con historia de atopia familiar reduce significativamente el riesgo de que sus hijos padezcan este tipo de problemas. Sin embargo, resulta esclarecedor que esta especie (y/u otras especies de

18 18 lactobacilos estrechamente relacionadas) ya se encuentran de forma natural en la leche materna. Por otra parte, la cepa L. gasseri CECT5714, aislada de leche humana, fue capaz de reducir la incidencia y severidad de la respuesta alérgica en un modelo animal de alergia a las proteínas de la leche de vaca. Finalmente, las bacterias lácticas y bifidobacterias de la leche humana muestran un gran potencial para participar en el metabolismo infantil. Su misma presencia en la glándula mamaria podría explicar, al menos parcialmente, la existencia de ciertos oligosacáridos en la leche humana ya quese ha demostrado que los lactobacilos de origen humano pueden sintetizar este tipo de compuestos gracias a sus fructosil- y glucosiltransferasas. Una vez en el intestino del lactante, el glicobioma de algunos lactobacilos y bifidobacterias contribuyen a crear una microbiota saludable. Estos microorganismos también podrían contribuir a la digestión infantil mediante la degradación de carbohidratos y proteínas; esta posibilidad es particularmente atractiva teniendo en cuenta que el tiempo de tránsito de los alimentos por el tracto gastrointestinal es más corto en los niños que en los adultos y que el ph del estómago infantil es mayor que el existente en el de un adulto. En este contexto, los lactobacilos de la leche humana son metabólicamente activos en el intestino infantil y mejoran el hábito intestinal mediante la producción de metabolitos funcionales. Este es el caso del butirato, un compuesto que supone la principal fuente de energía para los colonocitos y que es muy relevante en la modulación de la función intestinal Funciones de las los estafilococos y estreptococos de la leche humana Como se ha comentado anteriormente, los estreptococos y estafilococos son los dos grupos más abundantes en la leche humana, tanto en términos cualitativos (número de muestras positivas) como cuantitativos ( /ml). La presencia de estafilococos en heces de niños amamantados está documentada desde hace varias décadas. Estudios más recientes también confirman que los estafilococos coagulasa-negativos forman parte de la microbiota intestinal de los niños occidentales alimentados con leche materna desde el tercer día posterior a su nacimiento, independientemente de que éste tuviera lugar por parto o cesárea. Algunos autores mantienen que la colonización del intestino infantil por estafilococos ha aumentado progresivamente desde los años 70 hasta la actualidad como consecuencia de un estilo de vida más higiénico, que retrasa la adquisición de bacterias fecales tradicionales como las enterobacterias. Los estafilococos se convierten entonces en los primeros colonizadores del intestino aunque, después, la población decrece significativamente a partir del primer mes. No

19 19 obstante, se trata simplemente de una hipótesis que no se puede demostrar por falta de más datos de épocas anteriores. Entre los estafilococos, la especie más representativa de la microbiota mamaria y del intestino infantil es S. epidermidis. De hecho, en un estudio que comparaba la microbiota intestinal de niños amamantados con la de niños alimentados con fórmulas, se observó que S. epidermidis estaba presente prácticamente en todas las muestras correspondientes a los niños alimentados con leche materna, así como en todas las muestras de leche materna analizadas, mientras que no era detectable en casi ninguna de las muestras de heces de los niños alimentados con preparados infantiles. Esta especie, perteneciente al grupo de los estafilococos coagulasa-negativos, generalmente se considera como una bacteria comensal y está presente de forma habitual en la piel y las mucosas. Pero, en ocasiones, es causa de infección, generalmente hospitalaria y asociada a la presencia de catéteres, sistemas de drenaje y dispositivos similares. Pues bien, la gran mayoría de las cepas de S. epidermidis aisladas a partir de leche de mujeres sanas o de heces de sus correspondientes hijos no portaban ni genes de resistencia a antibióticos ni factores de virulencia. La administración de leche materna a niños prematuros, particularmente siguiendo el método de la madre canguro, se ha asociado en numerosas ocasiones con una menor frecuencia de infecciones. La presencia de S. epidermidis como especie bacteriana predominante en calostro y leche materna de mujeres sanas ofrece una explicación plausible. Los estafilococos comensales (no patógenos) proporcionados primero por el calostro y después por la leche materna, podrían competir con éxito con las cepas hospitalarias (potencialmente patógenas y resistentes a antibióticos) que, en consecuencia, no podrían colonizarle. Por ello, aunque hasta el momento no se ha considerado la posibilidad de emplear cepas de S. epidermidis procedentes de la leche materna como probióticos en las unidades neonatales, esa idea no debería descartarse por completo en el futuro. Es decir, asistiríamos a una demostración del concepto probiótico en su más estricto sentido científico. De hecho, ya se ha postulado la aplicación de algunas cepas de S. epidermidis como una futura estrategia pausible para la erradicación de Staphylococcus aureus de las mucosas. Serán necesario, por supuesto, realizar más estudios para confirmar la seguridad de estas cepas, entre los que habría que incluir la secuenciación completa de los genomas de las cepas de interés y su posterior análisis bioinformático, para comprobar la ausencia de determinantes de virulencia y de resistencia a antibióticos y, además, descartar cualquier posibilidad de adquisición futura

20 20 mediante procesos de transferencia génica. No obstante, todo ello es factible en la actualidad en un tiempo relativamente breve y a un coste relativamente bajo. Igualmente, los estreptococos son frecuentes en la leche materna y en las heces de los niños que toman leche materna mientras que son raros o no se pueden aislar a partir de las heces de niños alimentados con fórmulas. Las especies más frecuentes en las muestras de leche, como Streptococcus salivarius, Streptococcus mitis o Streptococcus sanguinis, son también comunes en el aparato digestivo infantil, encontrándose ampliamente distribuidos desde la cavidad oral hasta el colon ya desde las primeras horas posparto. Adicionalmente, estos microorganismos se pueden detectar en muestras de corioamnion, líquido amniótico y/o sangre de cordón umbilical de neonatos sanos, independientemente de que hayan nacido por parto vaginal o mediante cesárea. Ese hecho sugiere que pueden colonizar el tracto digestivo y la piel de los fetos sanos a término. Por otra parte, estos estreptococos también pueden resultar de gran utilidad para minimizar las posibilidades de que los niños expuestos a ambientes hospitalarios durante periodos más o menos prolongados sean colonizados por patógenos prevalentes en dichos escenarios. El concepto sería similar al expuesto anteriormente para S. epidermidis y los niños sujetos al método canguro. A modo de ejemplo, diversos estreptococos del grupo viridans pueden inhibir la colonización por parte de cepas de S. aureus resistentes a la meticilina en prematuros de alto riesgo internados en UCIs neonatales. También resulta interesante la observación de que la presencia de este grupo de estreptococos parece un rasgo diferencial del intestino de un niño sano en comparación con el de los niños atópicos. Como se ha comentado repetidamente, la leche materna es la principal fuente de bacterias comensales para el intestino del lactante y se considera que las bacterias intestinales son uno de los estímulos más importantes para el desarrollo del tejido linfoide asociado a la mucosa intestinal, pudiendo promover procesos antiinfecciosos y antialergénicos. En otro contexto, la especie St. sanguinis está considerada como un antagonista natural de Streptococcus mutans y, en consecuencia, juega un papel preventivo con relación a la caries dental y a las enfermedades periodontales; de hecho, se ha propuesto su implantación en la cavidad oral, no sólo de los niños sino también de sus madres, entre las medidas para prevenir las caries infantiles, considerando una eventual transmisión madre-hijo. Finalmente, también se puede detectar o aislar E. coli a partir de muestras de leche humana recogidas higiénicamente. La mayor parte de las cepas de esta especie no son