DROGAS UTILIZADAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA GRIPE A (H1N1): OSELTAMIVIR Y ZANAMIVIR ASPECTOS FARMACOLÓGICOS

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1 DROGAS UTILIZADAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA GRIPE A (H1N1): OSELTAMIVIR Y ZANAMIVIR ASPECTOS FARMACOLÓGICOS Dr. José Argimiro Torres. Jefe de Trabajos Prácticos. III Cátedra de Farmacología. UBA. Existen varios subtipos del virus de la influenza A capaces de provocar la enfermedad y el H1N1 es el más común. El H3N2 es un subtipo que raramente ha ocasionado el cuadro clínico en seres humanos. Otros subtipos encontrados en cerdos son el H1N2, H3N1 y el H3N2. Para el tratamiento de la gripe por el virus de la influenza A se dispone de 2 drogas, el oseltamivir y el zanamivir. Estos también son activos contra el virus de la influenza B y contra el virus de la influenza aviar subtipo H5N1. Otras drogas activas contra la influenza A son la amantadina y la rimantadina pero que tienen una alta resistencia por lo cual en general no se recomienda su uso ni para profilaxis ni para tratamiento. El oseltamivir ha demostrado capacidad de inhibir las cepas de influenza A resistentes a la amantadina y a la rimantadina e incluso a algunas que también son resistentes al zanamivir. MECANISMO DE ACCIÓN El oseltamivir y el zanamivir pertenecen al grupo de antivirales inhibidores de la neuraminidasa viral. Esta enzima, que se encuentra presente en la superficie viral, es necesaria para la hidrólisis de residuos terminales de ácido siálico de glicoproteínas, glicolípidos y oligosacáridos. Interviene en el proceso de liberación del virion desde la célula huésped y su acción es fundamental para que persista la capacidad infectante del virus. OSELTAMIVIR El oseltamivir está indicado para el tratamiento y profilaxis a partir del año de edad. Ha demostrado una eficacia para prevenir el desarrollo de la enfermedad entre un 70 a 90%. De todos modos, dada la pandemia declarada por la OMS, la ANMAT (así como la FDA y la EMEA) han autorizado el uso de emergencia en menores de un año. Los menores de un año deben ser tratados bajo estricta supervisión médica y el tratamiento en los menores de 3 meses debe ser realizado estando internados. No 1

2 se recomienda la profilaxis en menores de 3 meses excepto casos particulares en los cuales el médico interviniente lo considere necesario. Como tratamiento, su efectividad es mayor si se administra antes de las 48 hs de iniciados los síntomas. En individuos sin antecedentes, la administración temprana acorta el tiempo de duración de los síntomas. Si la administración se inicia antes de las 12 hs de comenzados los síntomas la disminución del tiempo que dura el cuadro clínico es aún mayor (aproximadamente 3 días). En niños con el uso temprano de oseltamivir se ha observado menor incidencia de otitis media y de neumonía. Actualmente la profilaxis está indicada en: Personas con alto riesgo para desarrollar complicaciones (mayores de 65 años, embarazadas, personas con enfermedades crónicas como asma, inmunodepresión, etc.) que han estado en contacto cercano con un caso probable, sospechoso o confirmado. Personal sanitario que no ha utilizado el equipo adecuado para protegerse durante la atención de un caso probable, sospechoso o confirmado. La dosis en adultos para tratamiento es de 75 mg dos veces al día durante 5 días. Como profilaxis debe administrarse 75 mg una vez al día durante 10 días. En pacientes con un clearance de creatinina menor a 30 ml/min la dosis para tratamiento es de 75 mg una vez al día y para profilaxis de 75 mg cada 48 horas o de 30 mg por día. Los pacientes que realizan hemodiálisis deben recibir una dosis de 30 mg luego de cada sesión. En mayores de un año y menores de 12 años la dosis se calcula de acuerdo al peso: Para profilaxis: Menor o igual a 15 kg: 30 mg una vez al día. Entre 15 kg y 23 kg: 45 mg una vez al día. Entre 23 kg y 40 kg: 60 mg una vez al día. Mayor a 40 kg: 75 mg una vez al día. Para tratamiento: Menor o igual a 15 kg: 30 mg 2 veces al día. Entre 15 kg y 23 kg: 45 mg 2 veces al día. 2

3 Entre 23 kg y 40 kg: 60 mg 2 veces al día. Mayor a 40 kg: 75 mg 2 veces al día. En niños menores de un año, la dosis para tratamiento es de 2 a 3 mg/kg 2 veces al día. Para profilaxis la dosis es de 2 a 3 mg/kg una vez al día. FARMACOCINÉTICA Su vía de administración es únicamente oral. Se dispone de cápsulas y de suspensión (como polvo seco), el cual una vez preparado debe ser conservado en heladera a una temperatura entre 2 y 8ºC y ser utilizado dentro de los 10 días. Existe la posibilidad de preparar una suspensión equivalente a 15mg/ml utilizando el contenido de las cápsulas de 75 mg diluido en jarabe de cereza. El pico plasmático después de su administración oral se observa entre 1 y 4 horas. Puede administrarse con las comidas. Rápidamente es metabolizado a su forma activa por acción de esterasas hepáticas. También intervienen, en parte, esterasas plasmáticas y tisulares. El citocromo P450 no participa en el metabolismo de esta droga. El oseltamivir, tanto la prodroga (oseltamivir fosfato) como la droga activa (oseltamivir carboxilato) son eliminados completamente por vía renal. La vida media de eliminación son 1 a 3 hs y 6 a 10 horas, respectivamente. La unión a proteínas plasmáticas de la droga activa es baja (alrededor del 3%). En animales se ha observado que la concentración alcanzada en pulmón puede ser igual o superior a la plasmática. CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES Como contraindicación absoluta la única hasta el momento es la hipersensibilidad conocida a la droga. Debe utilizarse con precaución en las siguientes situaciones: Administración concomitante con vacuna para influenza a virus vivos atenuados por vía intranasal. Deterioro de la función renal (se requiere ajustar la dosis en pacientes con clearance de creatinina menor a 30ml/min). Pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa ya que la suspensión oral tiene sorbitol pudiendo aparecer dispepsia y/o diarrea. 3

4 En pacientes pediátricos se ha descripto que existe riesgo (afortunadamente bajo) de desarrollar síntomas neuropsiquiátricos como confusión, delirio, alucinaciones y trastornos de conducta. Su seguridad no ha sido definida en pacientes con deterioro de la función hepática así como en pacientes con cardiopatía. INTERACCIONES Debe evitarse su administración con vacuna para influenza a virus vivos atenuados por vía intranasal. La acción del oseltamivir puede interferir con la replicación del virus y así perder efectividad la vacuna. Se recomienda administrar la vacuna antes de las 2 semanas o 48 horas posteriores a la administración del oseltamivir. Una opción es utilizar la vacuna trivalente inactivada para influenza, la cual puede administrarse en cualquier momento del tratamiento con oseltamivir. EFECTOS ADVERSOS En general la droga es bien tolerada. Los más frecuentes son los gastrointestinales. Entre estos los más comunes son náuseas y vómitos que pueden presentar hasta el 15% de los pacientes. Puede aparecer dolor abdominal con una frecuencia entre el 2 a 5% y diarrea hasta en el 3% de los pacientes. En general, las náuseas y vómitos ceden al segundo día de tratamiento y su aparición no tiene relación con la dosis utilizada. También se ha descripto la posibilidad de sangrado gastrointestinal. Otros efectos adversos que han sido reportados (los cuales debe considerarse como muy poco frecuentes o excepcionales): Hepáticos: Se reportaron casos de hepatitis y/o elevación de las transaminasas hepáticas. Cardiovascular: Posibilidad de arritmias. Piel: Dermatitis, eritema multiforme. Urticaria. Edema de cara o lengua, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica. Metabólicos: Riesgo de agravamiento de diabetes. Neuropsiquiátricos: Confusión, alteración de conciencia, convulsiones. Ansiedad, delirio, alucinaciones, pesadillas. Respiratorios: Epistaxis. 4

5 USO EN EMBARAZO Y LACTANCIA En animales se han comprobado efectos teratogénicos y no existen estudios clínicos en seres humanos. Durante la lactancia se sabe que la droga pasa a leche materna aunque se desconoce en qué proporción. No existen datos acerca del uso de la misma en la lactancia. De todos modos, la ANMAT (así como la FDA y la EMEA), dada la pandemia declarada por la OMS, han autorizado el uso de emergencia del oseltamivir en pacientes embarazadas y en período de lactancia. ZANAMIVIR En adultos, la dosis como profilaxis es de 10 mg una vez al día durante 10 días. Para tratamiento se administran 10 mg dos veces al día durante 5 días. El primer día deben administrarse las dos dosis separadas al menos por un intervalo de 2 horas y en los días siguientes las dosis deben estar separadas por un intervalo de 12 horas. En niños, se puede utilizar como profilaxis a partir de los 5 años de edad y para tratamiento a partir de los 7 años. Las dosis son iguales a la de los adultos. Como tratamiento, al igual que con el oseltamivir, se debe comenzar a administrar dentro de las 48 horas de iniciados los síntomas. Es importante en pacientes que reciben broncodilatadores, que la dosis de zanamivir sea administrada luego del broncodilatador, debido al riesgo de desarrollar broncoespasmo en pacientes asmáticos o con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En estos pacientes puede optarse por utilizar oseltamivir. FARMACOCINETICA El zanamivir se administra por vía inhalatoria. Se presenta como un polvo para inhalación oral con una concentración de 5 mg por blíster. Se utiliza con un dispensador (Diskhaler ). Posee una biodisponibilidad entre el 4 al 17%. El tiempo hasta la concentración pico se encuentra entre 0,75 a 2 horas. Administrado por otras vías, no alcanza una concentración adecuada a nivel respiratorio. Se elimina por vía renal sin modificar con una vida media de 2,5 a 5 horas. 5

6 EFECTOS ADVERSOS Efectos adversos con una frecuencia mayor al 10%: Cefalea, molestias o dolor en garganta y/o lengua. Sensación desagradable a nivel nasal, tos. Efectos adversos relativamente frecuentes (1% al 10%). Fiebre, escalofríos, fatiga, malestar. Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, diarrea. Dolor abdominal. Aumento o disminución del apetito. Musculoesqueléticos: Mialgias, artralgias, Respiratorios: Sinusitis, bronquitis, irritación nasal. Dermatológicos: Urticaria. Poco frecuentes (menor al 1%) aunque más graves. Neuropsiquiátricos: Agitación, conductas anormales. Ansiedad. Alucinaciones. Pesadillas. Convulsiones. Trastornos de conciencia. Reacciones alérgicas graves (edema con obstrucción de la glotis). Edema facial. Broncoespasmo. Disnea. Hemorragias de nariz, oído o garganta. Arritmias. Síncope. CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La única contraindicación es la hipersensibilidad conocida a la droga. Entre las precauciones podemos enumerar: Reacciones de hipersensibilidad, rash. Conductas anormales o delirio que ha sido descripto especialmente en niños. Enfermedades pulmonares más específicamente asma o EPOC. Con la administración puede desencadenar broncoespasmo severo incluso fatal. Este efecto también puede 6

7 observarse en personas sin antecedentes de asma o EPOC. Considerar el uso de oseltamivir. Reacciones alérgicas, incluso anafilaxia con edema y obstrucción de la glotis. Con respecto a su uso en pacientes con insuficiencia renal aún no se dispone de datos definitivos acerca de su seguridad. INTERACCIONES Se debe evitar su administración concomitante con la vacuna para influenza a virus vivos atenuados por vía intranasal. USO EN EMBARAZO Y LACTANCIA En animales no existe evidencia de malformaciones. No existen datos acerca del riesgo de administración en mujeres embarazadas. Se desconoce si se excreta en leche materna. De todos modos, la ANMAT (así como la FDA y la EMEA), dada la pandemia declarada por la OMS, han autorizado el uso de emergencia del zanamivir en pacientes embarazadas y en período de lactancia. BIBLIOGRAFÍA CONSULTADA 1. Dreitlein, WB, Maratos, J, Brocavich, J. Zanamivir and Oseltamivir: Two New Options for the Treatment and Prevention of Influenza. Clin Ther 2001; 23: Hayden, FG, Atmar, RL, Schilling, M, et al. Use of the Selective Oral Neuraminidase Inhibitor Oseltamivir to Prevent Influenza. N Engl J Med 1999; 341: Centers for Disease, Control. Prevention and Control of Influenza. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2008; 56 (early release):1-60. Available at 7

8 4. REVISIÓN ANMAT SOBRE USO DE OSELTAMIVIR Y ZANAMIVIR EN MENORES DE 1 AÑO Y EN EMBARAZADAS. Ministerio de salud de la Nación. ( 9 de junio de Robson, R, Buttimore, A, Lynn, K, et al. The Pharmacokinetics and Tolerability of Oseltamivir Suspension in Patients on Haemodialysis and Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: Waghom SL & Goa KL: Zanamivir. Drugs 1998; 55(5):