Psoriasis: nuevos conceptos fisiopatológicos y terapéuticos

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1 Coordinador invitado: Fernando M. StengeF Arch. Argent. Dermatol. 54:37-41, 2004 Psoriasis: nuevos conceptos fisiopatológicos y terapéuticos Ezequiel Chouela1, Pablo González1 y Lorena Consalvo1 Esta sección actualiza temas de interés en la práctica dermatológica. Usamos el método de preguntas y elección múltiple de respuestas, con breves comentarios ad hoc. 1. La psoriasis vulgar se caracteriza por hiperproliferación epidérmica secundaria a: a) Acelerada diferenciación epidérmica. b) Proliferación de un clon celular aberrante. c) Actividad del sistema inmune (linfocitos T) en sitios localizados de la piel. d) Disminución del número de células de Langerhans. e) Presencia de polimorfonucleares neutrófilos y eosinófilos. 2. Cuál de las siguientes NO es una característica histológica de la psoriasis? a) Acantosis regular de las redes de cresta epidérmicas. b) Hiperqueratosis y paraqueratosis. c) Capilares tortuosos en la dermis papilar. d) Microabscesos de Munro en el estrato espinoso. e) Presencia de pústulas espongiformes de Kogoj por debajo del estrato córneo. 3. El primer paso propuesto en la fisiopatología de la psoriasis es: a) Activación de células de Langerhans en la epidermis. b) Migración de linfocitos T de médula ósea a epidermis. c) Acumulación de neutrófilos en la epidermis. d) Hiperplasia del estrato espinoso. e) Proliferación policlonal de linfocitos Los pasos que relacionan al linfocito T con la célula presentadora de antígenos son: a) Unión, interacción, coestimulación. 1 Residentes de Dermatología del Instituto Universitario CEMIC 2 Jefe de la Sección Dermatología del Instituto Universitario CEMIC b) Unión, coestimulación, apoptosis de la célula presentadora de antígenos. c) Unión, interacción, inhibición mutua. d) Secreción de IL-1 2, coestimulación, mitosis. e) Secreción de IL-2, coestimulación, apoptosis del linfocito T. 5. Cuál de las siguientes NO es una señal coestimuladora? a) Unión de la glicoproteína CD28 de la superficie del linfocito T a las moléculas 87 (COSO y CD 86) de las células de Langerhans. b) Interacción de las moléculas 87 con CTLA4 del linfocito T. c) Unión de la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1 ) de la célula de Langerhans con LFA-1 del linfocito T. d) Unión de la integrina L-selectina con la IL-8. e) Unión de LFA-3 de la célula de Langerhans con CD2 del linfocito T. f) Unión del CD40 de la célula de Langerhans con CD40 ligando del linfocito T. 6. La secreción de interleuquina 12 (IL-1 2) por la célula de Langerhans activada estimula: a) La secreción de IL-4, IL-6, IL-10. b) La secreción de citoquinas INF-g, IL-2, FNT-a. c) La secreción de IL-8, IL-3, IL-5. d) Proliferación y diferenciación monoclonal de células 8. e) La quimiotaxis de polimorfonucleares. 7. El antígeno linfocitario cutáneo (CLA}: a) Participa en la migración del linfocito maduro hacia la piel. b) Interactúa con moléculas de adhesión en el endotelio 37

2 Ezequiel Chouela y colaboradores c) Permite la adhesión del linfocito al leucocito PMN. d) Es un marcador de proliferación celular. e) A y b son correctas. f) Todas son correctas. 8. Señale las moléculas de adhesión que expresan las células endoteliales: a) ICAM-1 y LFA-4. b) LFA-1 yvegf. c) VLA-4. d) VCAM-1 y ICAM-1. e) Todas son correctas. 9. Marque la opción incorrecta: la presencia de linfocitos T en la dermis y epidermis desencadena: a) Expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1, CD40, CMH-clase 11) en los queratinocitos. b) Mayor secreción de FNT-a por los macrófagos dérmicos. c) Daño de la membrana basal y de los desmosomas. d) Hiperplasia epidérmica. e) Inhibe la secreción de IL-8. 1 O. Cuál de las siguientes NO constituye una estrategia terapéutica en el tratamiento de la psoriasis con agentes biológicos? a) Disminución del número de linfocitos To de subpoblaciones de linfocitos T. b) Inhibición de citoquinas proinflamatorias. c) Bloqueo de la activación de los linfocitos T o de su migración hacia los tejidos. d) Aumento del número de moléculas de adhesión intercelular. e) Cambio en el equilibrio de citoquinas de Th1 a Th Unir con flechas: Alefacept Anticuerpo monoclonal quimérico lnfliximab Proteína de fusión Efalizumab Anticuerpo monoclonal humanizado Etanercept 12. Cuál de los siguientes conceptos corresponde al Alefacept? a) La vía de administración es subcutánea. b) Es un anticuerpo monoclonal contra el receptor de células T. c) Disminuye el número de linfocitos T activados circulantes. e) Los pacientes tratados presentan una mayor incidencia de infecciones oportunistas y enfermedades linfoproliferativas. f) Produce un aumento de la secreción de IL-12 por los linfocitos T activados. 13. Cuál de las siguientes NO es una característica del Efalizumab? a) Se une al CD11 a (cadena a de la molécula LFA- 1 ). b) Se administra por vía subcutánea. c) Favorece la unión de las células T al endotelio d) Está aprobado por la FDA para el tratamiento de la psoriasis. e) Produce linfocitosis periférica transitoria luego de su administración. 14. Marque la opción correcta respecto del lnfliximab: a) Es un anticuerpo monoclonal quimérico contra el INF-y. b) Se administra por vía subcutánea. c) Presenta una respuesta terapéutica lenta. d) En pacientes tratados, se observó un aumento de la incidencia de infecciones por micobacterias. e) Está aprobado por la FDA para el tratamiento de la psoriasis. 15. Marque la opción incorrecta respecto del Etanercept: a) Es una proteína de fusión. b) Inhibe la actividad del FNT-a por su unión competitiva con la citoquina proinflamatoria. c) Está aprobado por la FDA para el tratamiento de la artritis psoriásica y la artritis reumatoidea. d) Se administra por vía subcutánea. e) No debe utilizarse combinado con metotrexato o ciclosporina ya que produce una exacerbación de la enfermedad. 1. Opción correcta: C. Antiguamente se asumía que la causa principal de la psoriasis era una hiperproliferación del queratinocito con alteraciones en su diferenciación. Hoy en día se considera a la psoriasis como una enfermedad genética que tiene como mecanismo fisiopatogénico la activación del sistema inmune en regiones focales de la piel mediada por los linfocitos T CDS+ y CD4+, mientras que la RESPUESTAS hiperplasia epidérmica es un fenómeno secundario. Por lo tanto, actualmente se reconoce como una enfermedad inflamatoria crónica donde el linfocito T juega un papel fundamental en la patogénesis de esta enfermedad. Existe un aumento del número de células de Langerhans que desencadena la cascada de activación del linfocito T. 38 Arch. Argent. Dermatol.

3 2. Opción correcta: D. En la psoriasis se producen cambios microscópicos en la epidermis y en la dermis superior. En las formas pustulosa y guttata las manifestaciones inflamatorias son más pronunciadas que en la psoriasis en placas. La epidermis aumenta en espesor 3 a 5 veces (acantosis), el estrato granuloso se encuentra ausente y la paraqueratosis es una característica asociada. Pueden observarse algunas mitosis por arriba de la capa basal. En la dermis se destacan las papilas elongadas, finas y prominentes con vasos capilares tortuosos y dilatados dentro de un corion edematoso. Existe un infiltrado mixto compuesto por linfocitos, neutrófilos, macrófagos y mastocitos en la dermis papilar. Los leucocitos polimorfonucleares que pasan al interior de la epidermis se agrupan formando colecciones en la capa córnea, conocidas como abscesos de Munro; estos últimos suelen asociarse a espongiosis focal. 3. Opción correcta: A. El primer paso en la fisiopatogenia de la psoriasis es la activación de las células de Langerhans epidérmicas mediante un antígeno aún desconocido. La célula de Langerhans inmadura fagocita un antígeno en la epidermis, lo procesa y migra al ganglio linfático del área de drenaje del sitio comprometido. Mediante la interacción del receptor del linfocito T y las moléculas de adhesión, activa (presenta el antígeno) al linfocito T responsable de la respuesta inmunológica. 5. Opción correcta: D. La unión de las moléculas accesorias es crítica para lograr una correcta activación del linfocito T. Una de las más importantes es la unión del CD2S del linfocito T a dos moléculas distintas llamadas 87 (CDSO y CDS6) expresadas en la superficie de las células dendríticas activadas. La correcta unión del RcT y del CD2S con sus ligandos permite la síntesis de citoquinas involucradas en la activación del linfocito T. La interacción del CD2S - 87 desencadena una señal positiva (activación del linfocito T), pero la interacción de la proteína 87 con CTLA4 inhibe la activación del linfocito T (señal negativa). La unión de otras moléculas coestimuladoras participan de la activación del linfocito T: ICAM- 1 /LFA-1, LFA-3/CD2, CD40/CD40 ligando. 6. Opción correcta: B. Luego de su estimulación, los linfocitos T proliferan en forma monoclonal y se diferencian en células efectoras CD4 o CDS que producen citoquinas de tipo 1: INF-y, IL-2, FNT-a (linfocitos T CD4 o Th1 y linfocitos CDS o Tc1 ). La psoriasis se considera una enfermedad con patrón de secreción tipo 1. Un segundo patrón de secreción de citoquinas es el tipo 2: IL-4, IL-6, IL-1 O (linfocitos T CD4 o Th2 y linfocitos CDS o Tc2 - Ej: eccema atópico). Estas células suprimen la acción de las células efectoras tipo 1 y estimulan la producción de inmunoglobulinas. Las elevadas concentraciones de IL-12 producidas por las células de Langerhans, favorece la diferenciación en células efectoras (linfocitos T) tipo Opción correcta: A. En la psoriasis, la activación inicial del linfocito requiere tres pasos. El primero es la unión (en forma reversible) a una célula presentadora de antígenos (CPA). Este proceso está mediado por moléculas de adhesión (LFA-1 y CD2 en el linfocito e ICAM-1 y LFA-3 en la CPA). El siguiente paso, conocido como señal 1, es el reconocimiento de un péptido antigénico unido al Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) tipo-1 (antígenos intracelulares) o CMH tipo-11 (antígenos extracelulares) presentados en la célula de Langerhans. Los antígenos son reconocidos por el receptor T (RcT) presentes en la superficie de los linfocitos T. El CMH tipo-1 se une al complejo RcT, CD3 y a la molécula CDS; mientras que el CMH tipo-11 se une al complejo RcT, CD3 y a la molécula CD4. La coestimulación (señal 2) a través de señales accesorias está dada por la unión de moléculas de adhesión que permiten la transcripción de citoquinas involucradas en la activación del linfocito T (ver más adelante). La liberación de IL-2 por el linfocito T activado e IL-12 por la célula de Langerhans constituyen la tercera señal. Estas citoquinas se unen a receptores de membrana expresados en los linfocitos T activados estimulando su proliferación y diferenciación en células T efectoras tipo Opción correcta: E. Durante la maduración y diferenciación, el linfocito T expresa proteínas de superficie que le permiten salir de los vasos sanguíneos y migrar hacia la piel. La proteína más importante que expresan los linfocitos T de memoria es el antígeno cutáneo linfocitario (CLA). Actualmente es considerado más que un marcador de especificidad cutánea. Pertenece al grupo de moléculas de adhesión que interactúa con las E-selectina y P-selectina expresada en las vénulas postcapilares (primer paso en la migración del linfocito hacia la piel). S. Opción correcta: D. Luego de la interacción CLAselectina, el linfocito T comienza a desplazarse lentamente sobre el endotelio vascular (rolling). Este mecanismo permite que los linfocitos T se pongan en contacto con quimoquinas producidas por las células endoteliales, monocitos, células de Langerhans y queratinocitos que inducen la modificación de integrinas en las células T. Los linfocitos expresan LFA-1 (lymphocyte function associated antigen) y VLA-4 (very late antigen) que interaccionan con las moléculas de adhesión expresadas en las vénulas postcapilares, ICAM-1 (intercellular adhesion molecule) y VCAM-1 (vascular cell adhesion mole- 39

4 Ezequiel Chouela y colaboradores cule) respectivamente. La adherencia de las células T al endotelio vascular permite la extravasación de las células inflamatorias hacia la piel. 9. Opción correcta: E. Los linfocitos Th1 y Tc1 liberan citoquinas proinflamatorias en la dermis: INF-y y FNT-a que inducen la expresión en los queratinocitos de ICAM-1, CD40, CMH-clase 11. EL ICAM-1 se une al LFA-1 de los linfocitos permitiendo la migración de los mismos hacia la epidermis. Se postula que la ruptura de los desmosomas y de la membrana basal secundaria a la migración de los leucocitos por la epidermis estimularía un crecimiento epidérmico regenerativo (hiperplasia epidérmica). El INF -y estimula la liberación de FNT-a por los macrófagos dérmicos, exacerbando la respuesta inmunológica. Los linfocitos intraepidérmicos sintetizan y secretan IL-8. Esta citoquina actúa como agente quimiotáctico de neutrófilos hacia la epidermis. 1 O. Opción correcta: D. Existen cuatro estrategias empleadas en el tratamiento de la psoriasis con agentes biológicos: 1) Disminución del número de linfocitos To de subpoblaciones de linfocitos T. Dado que la psoriasis es una enfermedad inflamatoria mediada por linfocitos T, su disminución mediante agentes biológicos diminuye las manifestaciones clínicas de la enfermedad (ejemplo: Alefacept); 2) Bloqueo de la activación de los linfocitos T, impidiendo la interacción entre la célula presentadora de antígeno y el linfocito T (Re T - CMH o señales accesorias), ejemplo: Efalizumab, anticuerpo anti COSO, lgctla4; o bloqueo de la migración hacia los tejidos (Efalizumab). 3) Cambio en el equilibrio de citoquinas de Th1 a Th2 (desviación inmunológica) mediante la administración exógena de IL4, IL 10 ó IL 11. 4) Inhibición de citoquinas proinflamatorias (agentes anti FNT-a como el lnfliximab o Etanercept). El aumento del número de moléculas de adhesión produciría una exacerbación de la enfermedad ya que participan de los procesos inflamatorios explicados previamente. 11. Alefacept y Etanercept son proteínas de fusión que combinan una porción constante de inmunoglobulina G humana (porción Fe) con el receptor de una proteína humana. El lnfliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico constituido por segmentos de anticuerpos humanos y de ratón fusionados. El Efalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la molécula de superficie CD1 1 a del linfocito T. 12. Opción correcta: C. El Alefacept es una proteína de fusión constituida por un dominio extracelular LFA-3 combinada con la porción Fe de una lgg, humana. La interacción CD2 - LFA-3 forma parte de las moléculas accesorias necesarias para una correcta activación del linfocito T. El Alefacept actúa por dos mecanismos, por un lado al unirse al CD2 inhibe la activación y proliferación de la célula T; por otro lado, disminuye el número de linfocitos T activados. Los linfocitos T de memoria CD45+ sobreexpresan CD2 mientras que las células natural killer (NK) tienen la capacidad de unirse a la porción Fe de las inmunoglobulinas. El Alefacept actuaría como puente entre ellos, promoviendo la muerte celular del linfocito de memoria; ésto se manifiesta frecuentemente como linfopenia CD4. Se administra por vía intramuscular o endovenosa. En más de pacientes tratados, no se ha observado un aumento del número de infecciones oportunistas ni enfermedades linfoproliferativas. 13. Opción correcta: C. El Efalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el CD11 a. Esta junto al CD18, conforman la molécula LFA-1 en la superficie de las células T. La unión del Efalizumab al CD11 a impide la unión de LFA-1 con su ligando ICAM-1 (señal accesoria responsable de la activación del linfocito T). Además la molécula LFA-1 permite la unión del linfocito T activado a dos estructuras: al endotelio vascular, facilitando su migración hacia la dermis y al queratinocito estimulando su proliferación. En resumen, mediante el bloqueo del CD11 a el Efalizumab inhibe: la activación de células T su unión al endotelio vascular el tráfico de células T hacia la piel la interacción con los queratinocitos. La vía de administración es subcutánea y según los ensayos clínicos la dosis varía entre 1 y 2 mg/ kg una vez por semana. Luego de unos pocos días de iniciado el tratamiento se observa una marcada linfocitosis periférica transitoria secundaria a la disminución de la unión de los linfocitos T al endotelio 14. Opción correcta: D. El lnfliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico que se une a las formas solubles del FNT-a. Las dosis utilizadas en los ensayos clínicos son de 5 o 1 O mg/kg en infusión endovenosa lenta. Dado que interfiere en una porción distal de la cascada inflamatoria (bloqueo del FNT-a) presenta una rápida respuesta terapéutica. Por lo tanto se recomienda su uso en los casos severos y ante la sospecha clínica de gran inflamación tisular. En ensayos clínicos se observó un aumento en la frecuencia de tuberculosis, por lo que debe 40 Arch. Argent. Dermatol.

5 realizarse una intradermorreacción con PPD y una radiografía de tórax antes de iniciar el tratamiento. En la actualidad, el lnfliximab está aprobado por la FDA únicamente para el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoidea. 15. Opción correcta: E. El Etanercept es una proteína de fusión compuesta una porción Fe de lgg1 humana y el dominio extracelular del receptor del FNT-a. Su unión al FNT-a tiene un efecto inhibitorio. Se administra por vía subcutánea a una dosis de 25 mg dos veces por semana. Está aprobado por la FDA para el tratamiento de la artritis psoriásica y la artritis reumatoidea. Ha sido utilizado en conjunto con metotrexato y ciclosporina con buenos resultados terapéuticos. BIBLIOGRAFIA SUGERIDA 1. Krueger, J.G.: The immunologic basis for the treatment of psoriasis with new biologic agents. J Am Acad Dermatol 2002; 46: Prinz, J.C.: The role of T cells in psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003; 17: Mehlis, S.L.; Gordon, K.B.: The immunology of psoriasis and biologic immunotherapy. J Am Acad Dermatol 2003; 49: S Gottlieb, A.B.: lnfliximab for psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003;49: Goffe, B.; Cather, J.C.: Etanercept: an oveniew. J Am Acad Dermatol 2003; 49: S Cather, J.C.; Abramovits, W.: lnvestigational therapies for psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003; 49: S