DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN DE LAS TERAPIAS BIOLÓGICAS

Transcripción

1 DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN DE LAS TERAPIAS BIOLÓGICAS Dr. Agustín Martínez Berriotxoa Servicio de Medicina Interna Hospital de Cruces Universidad del País Vasco / Euskal Herriko Unibertsitatea

2 QUÉ SON LAS TERAPIAS BIOLÓGICAS? Definición imprecisa. Terapias basadas en la administración exógena de diversos tipos de moléculas sintéticas que comparten ciertas características, referidas a: Su estructura molecular: Moléculas complejas que adoptan la forma de anticuerpos, receptores solubles, citoquinas o antagonistas de citoquinas. Sus mecanismos de acción: Modifican respuestas biológicas: Interfieren, bloquean o modulan determinados mecanismos moleculares implicados en la etiopatogenia de las enfermedades autoinmunes. Son selectivas: No alteran el resto de funciones inmunitarias del individuo o lo hacen de la manera más leve posible.

3 QUÉ SON LAS TERAPIAS BIOLÓGICAS? Definición imprecisa. Terapias basadas en la administración exógena de diversos tipos de moléculas sintéticas que comparten ciertas características, referidas a: Su estructura molecular: Moléculas complejas que adoptan la forma de anticuerpos, receptores solubles, citoquinas o antagonistas de citoquinas. Sus mecanismos de acción: Modifican respuestas biológicas: Interfieren, bloquean o modulan determinados mecanismos moleculares implicados en la etiopatogenia de las enfermedades autoinmunes. Son selectivas: No alteran el resto de funciones inmunitarias del individuo o lo hacen de la manera más leve posible.

4 ESTRUCTURA MOLECULAR (1) ANTICUERPOS MONOCLONALES MURINO QUIMÉRICO HUMANIZADO HUMANO 100% Proteína de ratón Sin proteína de ratón

5 ESTRUCTURA MOLECULAR (1) ANTICUERPOS MONOCLONALES MURINO QUIMÉRICO HUMANIZADO HUMANO INFLIXIMAB RITUXIMAB TOCILIZUMAB OCRELIZUMAB EPRATUZUMAB DACLIZUMAB EFALIZUMAB ADALIMUMAB GOLIMUMAB OFATUMUMAB CANAKINUMAB BELIMUMAB

6 ESTRUCTURA MOLECULAR (1) ANTICUERPOS MONOCLONALES MURINO QUIMÉRICO HUMANIZADO HUMANO - XI MAB - ZU MAB - (m) U MAB - (n) U MAB

7 ESTRUCTURA MOLECULAR (1) ANTICUERPOS MONOCLONALES MURINO QUIMÉRICO HUMANIZADO HUMANO HACA (Human Anti-Chimeric Antibodies)

8 ESTRUCTURA MOLECULAR (2) MOLÉCULAS DE FUSIÓN Receptor FC IgG1 FC IgG1 RECEPTORES SOLUBLES ANTAGONISTAS DE RECEPTORES

9 ESTRUCTURA MOLECULAR (2) MOLÉCULAS DE FUSIÓN Receptor TNF-R2 CTLA-4 FC IgG1 FC IgG1 RECEPTORES SOLUBLES ETANERCEPT RILONACEPT ANTAGONISTAS DE RECEPTORES ABATACEPT BELATACEPT -CEPT

10 ESTRUCTURA MOLECULAR (3) FRAGMENTOS PEGILADOS FRACCIÓN VARIABLE PEGILADA Fab CERTOLIZUMAB PEGOL Polímero de etilén-glicol

11 ESTRUCTURA MOLECULAR (4) ANÁLOGOS DE CITOQUINAS

12 ESTRUCTURA MOLECULAR (4) ANÁLOGOS DE CITOQUINAS ANAKINRA IL-1 RI ANTAGONISTA DE RECEPTOR

13 FÁRMACOS BIOLÓGICOS: NOMENCLATURA Prefijo Diana Humano/humanizado/quimérico Tipo de molécula tu(m) Tumores xi Quimérico mab Ac. monoclonal li(m) Sistema inmune ki(n) Citoquina zu Humanizado u Humano cept Proteínas de fusión

14 QUÉ SON LAS TERAPIAS BIOLÓGICAS? Definición imprecisa. Terapias basadas en la administración exógena de diversos tipos de moléculas sintéticas que comparten ciertas características, referidas a: Su estructura molecular: Moléculas complejas que adoptan la forma de anticuerpos, receptores solubles, citoquinas o antagonistas de citoquinas. Sus mecanismos de acción: Modifican respuestas biológicas: Interfieren, bloquean o modulan determinados mecanismos moleculares implicados en la etiopatogenia de las enfermedades autoinmunes. Son selectivas: No alteran el resto de funciones inmunitarias del individuo o lo hacen de la manera más leve posible.

15 MECANISMOS DE ACCIÓN CITOQUINA INFLAMATORIA RECEPTOR SEÑAL INFLAMATORIA

16 CITOPLASMA NÚCLEO APOPTOSIS

17 MECANISMOS DE ACCIÓN CITOQUINA INFLAMATORIA RECEPTOR SEÑAL INFLAMATORIA

18 MECANISMOS DE ACCIÓN CITOQUINA INFLAMATORIA RECEPTOR Neutralización de citoquina SEÑAL INFLAMATORIA ANTICUERPO MONOCLONAL RECEPTOR SOLUBLE NO SEÑAL

19 MECANISMOS DE ACCIÓN CITOQUINA INFLAMATORIA RECEPTOR Neutralización de citoquina SEÑAL INFLAMATORIA Bloqueo del receptor ANTICUERPO MONOCLONAL ANTAGONISTA DEL RECEPTOR RECEPTOR SOLUBLE NO SEÑAL

20 MECANISMOS DE ACCIÓN TERAPIAS QUE BLOQUEAN LA ACCION DE CITOQUINAS TNFα INTERLEUQUINAS IL1 IL2 IL6 BLyS (BAFF) (B-Lymphocyte Stimulator, B-cell Activation Factor of thetnf Family) TERAPIAS QUE ACTUAN SOBRE RECEPTORES LINFOCITARIOS CD20 (Glicoproteína de superficie del linfocito B maduro) CD22 (Glicoproteína de superficie del linfocito B maduro) CD80/86 (Glicoproteína de superficie del linfocito B maduro) LFA1 (Leucocyte Function Antigen 1, se expresa en todos los leucocitos)

21 BAFF (BLyS) MHC Macrófago Ag CD20 CD22 BCR LFA-1 BAFF-R Linfocito B IL2-R IL6-R MHC CD40 CD80/86 CD80/86 IL-1 IL-6 TCR CD40L CD28 CTLA4 IL1-R TCR Linfocito Th IL2-R IL1-R CD4 IL-1 IL-2 TNFα

22 Linfocito Linfocito B BAFF-R CD20 CD22 Linfocito Linfocito Th Th CD4 CD28 CD80/86 TCR MHC BAFF (BLyS) CD40 CD40L IL-1 BCR IL1-R Ag LFA-1 MHC TCR Macrófago Macrófago IL1-R IL-1 TNFα IL2-R IL-2 IL2-R IL-6 IL6-R RITUXIMAB RITUXIMAB ANAKINRA ANAKINRA ANAKINRA ANAKINRA ABATACEPT ABATACEPT INFLIXIMAB INFLIXIMAB ETANERCEPT ETANERCEPT ADALIMUMAB ADALIMUMAB TOCILIZUMAB TOCILIZUMAB

23 Linfocito Linfocito B BAFF-R CD20 CD22 Linfocito Linfocito Th Th CD4 CD28 CD80/86 TCR MHC BAFF (BLyS) CD40 CD40L IL-1 BCR IL1-R Ag LFA-1 MHC TCR Macrófago Macrófago IL1-R IL-1 TNFα IL2-R IL-2 IL2-R IL-6 IL6-R RITUXIMAB RITUXIMAB ANAKINRA ANAKINRA ANAKINRA ANAKINRA ABATACEPT ABATACEPT INFLIXIMAB INFLIXIMAB ETANERCEPT ETANERCEPT ADALIMUMAB ADALIMUMAB GOLIMUMAB GOLIMUMAB TOCILIZUMAB TOCILIZUMAB BELIMUMAB BELIMUMAB (EFALIZUMAB) (EFALIZUMAB) EPRATUZUMAB EPRATUZUMAB OCRELIZUMAB OCRELIZUMAB OFATUMUMAB OFATUMUMAB DACLIZUMAB DACLIZUMAB DACLIZUMAB DACLIZUMAB

24 MECANISMOS DE ACCIÓN AGENTES ANTI-TNFα INFLIXIMAB (Remicade ) ADALIMUMAB (Humira ) GOLIMUMAB (Simponi, EEUU 2009) - AR, APs, EA ETANERCEPT (Enbrel ) (TNF-R2 + Fc de IgG humana) CERTOLIZUMAB PEGOL (Cimzia, EEUU ) - Enfermedad de Crohn

25 MECANISMOS DE ACCIÓN AGENTES ANTI-TNFα INFLIXIMAB (Remicade ) ETANERCEPT Tiene ADALIMUMAB un efecto menor (Humira que Infliximab ) en la inhibición de la formación de granulomas GOLIMUMAB Menor riesgo de reactivación de TBC latente INFLIXIMAB (x 12) > ETANERCEPT Poco ETANERCEPT eficaz en enfermedades (Enbrel ) granulomatosas Molécula Sarcoidosis de fusión (TNFR2 + Fc de IgG humana) Enfermedad de Crohn CERTOLIZUMAB

26 MECANISMOS DE ACCIÓN AGENTES ANTI-IL1 CANAKINUMAB (Ilarys, EEUU 2009) - CAPS (Cryopirin-Associated Periodic Syndromes) RILONACEPT (Arcalyst, EEUU 2008) (Receptor IL-1 + Fc de IgG humana) - CAPS (Cryopirin-Associated Periodic Syndromes) ANAKINRA (Kineret )

27 MECANISMOS DE ACCIÓN AGENTES ANTI-RECEPTOR IL2 DACLIZUMAB (Zenapax, EEUU 1997) - Prevención rechazo AGENTES ANTI-RECEPTOR IL6 TOCILIZUMAB (RoActemra ) AGENTES ANTI-BLyS (ANTI-BAFF) BELIMUMAB (Benlysta, previsto ) - LES: Estudios fase III - AR, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, LLC

28 MECANISMOS DE ACCIÓN AGENTES ANTI-CD20 RITUXIMAB (Mabthera ) OCRELIZUMAB (Previsto 2010) - Perfil similar a Rituximab OFATUMUMAB (Arzerra ) - LLC refractaria

29 MECANISMOS DE ACCIÓN AGENTES ANTI-CD80/86 ABATACEPT (Orencia ) BELATACEPT (En desarrollo) (Dominio extracelular de CTLA4 + Fc de IgG humana) AGENTES ANTI-CD22 EPRATUZUMAB (Estudios fase II/III) - Perfil similar a los agentes anti-cd20 AGENTES ANTI-LFA-1 EFALIZUMAB (Raptiva ) - Autorizado 2004, para psoriasis - Retirado 2008, por riesgo LMP

30 Dianas terapéuticas Anticuerpos monoclonales Quiméricos Humanizados Humanos Fragmentos pegilados Proteínas de fusión Análogos de citoquinas TNFα Infliximab Adalimumab Golimumab Certolizumab Etanercept CD20 Rituximab Ocrelizumab Ofatumumab CD22 Epratuzumab CD80/86 Abatacept Belatacept IL-1 Canakinumab Rilonacept Receptor IL-1 Anakinra Receptor IL-2 Receptor IL-6 LFA-1 Daclizumab Tocilizumab (Efalizumab) BLyS (BAFF) Belimumab

31 Muchas gracias