De la Aspirina... a los Biológicos

Transcripción

1 De la Aspirina... a los Biológicos

2 Artritis Reumatoide OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO 1. Controlar la inflamación. 2. Prevenir el daño articular. 3. Prevenir la incapacidad. 4. Prevenir la muerte prematura. Ann Intern Med;1999:

3 SIGLO XX: Logros Médicos MEDICINA TERAPÉUTICA Antibióticos Inmunosupresores Vacunas Oncológicos CIRUGÍA REPARATIVA Reemplazo de órganos Laparoscopía

4 Clinical Primer of Rheumatology. Primera Edición Artritis Reumatoide MEDICAMENTOS 1. Analgésicos. 2. Antiinflamatorios no esteroideos 3. Glucocorticoides 4. Fármacos modificadores de la enfermedad (FARME). 5. Inmunosupresores

5 METAS DE LOS 80 S DEL TRATAMIENTO DE AR: REDUCIR LA ACTIVIDAD PARCIALMENTE La base de la pirámide consiste en reposo combinado con terapia anti-inflamatoria básica con salicilatos u otros NSAIDs... Dentro de la pirámide, podrían añadirse otras terapias. El tiempo exacto y orden de los fármacos añadidos es... variable. Mecánico; ortopédico Terapias Experimentales Agentes intra-articulares: corticoesteroides DMARDS Tradicionales Educación, reposo, ejercicio, servicio social; salicilatos u otros NSAIDS Primer on the Rheumatic Diseases, 1993 Pirámide de Tratamiento para la Artritis Reumatoide

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7 JOHN ROBERT VANE En 1971, el farmacólogo británico publicó sus observaciones acerca del efecto inhibitorio que la aspirina y la indometacina ejercían sobre la enzima ciclooxigenasa (COX) y la disminución subsiguiente en la producción de las prostaglandinas Recibió el Premio Nobel en Fisiología en Medicina en 1982

8 CORTISONA Philip S. Hench died on March 30, 1965

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11 Complicaciones de Úlceras por AINES CONVENCIONALES

12 INHIBIDORES ESPECÍFICOS DE LA CICLOOXIGENASA 2 Efectos analgésicos y anti-inflamatorios directos Disminución de toxicidad gastrointestinal y plaquetaria Etoricoxib, celecoxib, lumiracoxib, parecoxib y valdecoxib 50 a 106 más selectivos para la inhibición de la COX-2 McMurray RW, Hardy KJ. Am J Med Sc. 2002;323:181-9.

13 ESTEROIDES

14 ESTEROIDES

15 Clinical Primer of Rheumatology. Primera Edición Artritis Reumatoide MEDICAMENTOS 1. Analgésicos. 2. Antiinflamatorios no esteroideos 3. Glucocorticoides 4. Fármacos modificadores de la enfermedad (FARME). 5. Inmunosupresores

16 INDUCTORES DE REMISION (DMARDS) CLOROQUINA (Aralén ) HIDROXICLOROQUINA(Plaquenil ) METOTREXATE (Ledertrexate ) SULFASALAZINA( Azulfidina ) SALES DE ORO (Solganal, Miocrisine ) D-PENICILAMINA (Sufortan ) LEFLUNOMIDA (Arava)

17 INMUNOSUPRESORES Azatioprina Ciclofosfamida

18 DMARDS

19 DMARDS

20 DMARDS

21 DMARDS

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23 SIGLO XXI:BIOTERAPIA HUMORAL Medicina Regenerativa Medicina Bloqueadora Citotóxica CELULAR

24 Clinical Primer of Rheumatology. Primera Edición Artritis Reumatoide MEDICAMENTOS 1. Analgésicos. 2. Antiinflamatorios no esteroideos 3. Glucocorticoides 4. Fármacos modificadores de la enfermedad (FARME). 5. Inmunosupresores 6. Agentes biológicos.

25 Evolución de los fármacos aprobados por la FDA: Cloroquina MTX y Azatioprina Sulfasalazina, Anakinra y Adalimumab Tocilizumab, Certolizumab, Golimumab Etanercept (1998), Infliximab, Leflunomida Abatacept y Rituximab

26 ANTICUERPOS MONOCLONALES No conjugados: Murinos Quiméricos Humanizados Humanos Conjugados: Toxinas Radioisótopos CITOQUINAS Interferones Interleucinas Factores crecimiento Auto inmunidad CANCER TERAPIA CELULAR VACUNAS TERAPIA GÉNICA INFECCCIONES

27 FARMEs Biológicos: Proteínas recombinantes modificadoras de la respuesta biológica Actúan estimulando, inhibiendo o reemplazando elementos de la respuesta inmune. Se obtienen por ingeniería genética.

28 GENERALIDADES MTX PM: INMUNOGLOBULINA PM:150,000 ACCIÓN FARMACOLÓGICA General Molecular ADMINISTRACION Oral Parenteral ESTABILIDAD Alta Baja ALMACENAMIENTO No Red Fría Red Fría COSTO Bajo Alto

29 ARTRITIS REUMTOIDE SINFONÍA DE CITOCINAS

30 CITOCINAS Son un grupo de factores solubles con la habilidad de transmitir mensajes entre las células ejercen su efecto generando señales de transducción a través de sus receptores específicos

31 CLASIFICACIÓN FUNCIONAL DE LAS CITOCINAS FAMILIA Hematopoyéticas Crecimiento y diferenciación MIEMBROS SCF, IL-3, TPO, EPO, GM-CSF, G-CSF,M-CS PDGF, EGF, FGF, IGF, TGFβ, VEGF, NGF Inmunorreguladoras TGFβ, IFNγ, IL-2, 4, 5, 7, 9, 18 Proinflamatorias IL-1α, IL-1β, TNFα, LT, IL-6, LIF, IL-17, 12, 23 Antiinflamatorias IL-1Ra, IL-4, IL-10, IL-13 Quimiotácticas IL-8, MIP-1α, MIP-1β, MCP-1, RANTES

32 ARTRITIS REUMATOIDE

33 TNF MACRÓFAGOS ENDOTELIO HEPATOCITOS SINOVIOCITOS

34 TERAPIA BIOLÓGICA Abatacept CTLA-4 (CD80-86/28) Anti CD4 Anti IL-2 Alefacept (CD2) Efalizumab (LFA-1)

35 TERAPIA BIOLÓGICA Infliximab Etanercept Adalimumab Ustekinumab (Anti IL 12/23)

36 Nomenclatura -momab Tositumomab -ximab Cetuximab Rituixmab Infliximab -zumab Alemtuzumab Bevacizumab Certolizumab -umab Adalimumab

37 INHIBICIÓN DE CITOQUINAS INTERACCIÓN NORMAL NEUTRALIZACIÓN DE CITOQUINAS Citoquina Inflamatoria Receptor de Citoquina Señal Inflamatoria Anticuerpo Monoclonal Antagonista del Receptor Sin Señal BLOQUEO DEL RECEPTOR ACTIVACIÓN DE VÍAS ANTI-INFLAMATORIAS Anticuerpo Monoclonal Receptor Soluble Sin Señal Citoquina Anti-Inflamatoria Supresión de Citoquinas inflamatorias Adapted with permission from Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344: Copyright 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

38 Cuál es la diferencia entre tratamiento químico y tratamiento biológico? Tienes dos minutos (2 ) para pensar en la respuesta Puedes contestar la pregunta individualmente Puedes intercambiar con alguno de tus compañeros que se encuentran a tu alrededor.

39 AGENTES BIOLÓGICOS TNF-α Infliximab Etanercept Adalimumab ril-1 Anakinra CD20 Rituximab CTLA-4 Abatacept ril-6 Tocilizumab

40 Anticuerpos Anti-TNF Infliximab CDP870 Roedor Humano Adalimumab

41 Etanercept (ENBREL) Aprobaciones de FDA Septimbre 16, 1998 para AR 1998 aprobación para ARJ Otras aprobaciones: Artritis psoriásica y Espondilitis Anquilosante Abril 30, 2004 para Psoriasis. Septiembre 28, 2004 Jeringa de 50mg J. Rheum 2001;28:

42 Aprobado por la FDA para uso en adultos y niños de 4-17 años. Aplicación subcutánea 2 veces por semana, solo o en combinación con Metotrexate

43 Los Anticuerpos Monoclonales Neutralizan el TNF Soluble

44 Es un anticuerpo monoclonal, recombinante IgG1, humano-murino anti-fnt Tiene una vida media de 9.5 días. Dosis de 3-10 mg/kg IV a las 0, 2, 6 semanas y posteriormente cada 8 semanas.

45 REMICADE Aprobación por FDA en 1998 para Enfermedad de Crohn. Otras aprobaciones: AR, ARJ, CUCI, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica para Psoriasis en placas severa

46 REMICADE

47 ADALIMUMAB (HUMIRA) Aprobada por FDA para AR 2002 aprobación para Psoriasis Julio 31, 2006 para Espondilitis anquilosante Aprobada en 21 Feb 2008 para ARJ poliarticular en niños mayores de 4 años de edad. Otras indicaciones aprobadas por FDA: Artritis psoriásica, enfermedad de Crohn

48 CERTOLIZUMAB PEGOL Certolizumab pegol (Cimzia) es el primer anti-tnf PEGilado aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes que sufren artritis reumatoide activa de moderada a grave. Mayo 18, mg SC (semanas 0-2-4) después 400 cada 4 semanas. Golimumab. (Simponi ). Aprobado por FDA en Abril 29, 2009 para AR, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante. 50 mg/mes SC

49 ROL DE LA INTERLEUCINA-1 EN ARTRITIS REUMATOIDE Citoquina pro-inflamatoria. Induce la producción de otras citocinas proinflamatorias, incluyendo TNF. Causa acumulación de células T y neutrófilo en la sinovial por inducción de la expresión de moléculas de adhesión endotelial.

50 Anakinra (KINERET) Antagonista recombinante humano del receptor de la IL-1 Difiere de la IL-1 humana por la adición de grupo metionina terminal. Con actividad identica a la IL-1 humana. Vida media corta. Exceso molar de IL-1ra se requiere para saturar los receptores

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52 RITUXIMAB (Mabthera)

53 RITUXIMAB (Mabthera) Anticuerpo monoclonal quimérico que reacciona específicamente con el antígeno CD20*, induciendo citotoxicidad dependiente de complemento y de anticuerpos, disminuyendo los linfocitos B. Indicación en AR con falla a los Anti-TNF. * Proteína transmembrana presente durante diferentes pasos en la maduración de los linfocitos B, del linfocito pre-b al maduro. Arthritis & Rheumatism 2003, 48, 9 suppl 1623.

54 RITUXIMAB (Mabthera) Uso en: Crioglobulinemia mixta tipo II Enfermedad por aglutininas frías Anemia hemolítica por anticuerpos calientes PTI Polineuropatía paraproteinémica Artritis Reumatoide Administración: 2 aplicaciones de 1.0 gramo. Arthritis & Rheumatism 2003, 48, 9 suppl 1623.

55 Abatacept (Orencia) Agente biológico que bloquea las moléculas co-estimuladoras y bloquea la activación optima de los linfocitos T. Es una proteína soluble de fusión. Ha demostrado su utilidad en modelos animales inducidos y espontáneos de autoinmunidad. Expert Opin Investig Drugs 2003;12(4):

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57 Abatacept (Orencia) Estudio prospectivo de pacientes con AR que recibieron MTX, fueron asignados a recibir: 2 mgs por Kg. de peso de CTLA4Ig (105 pacientes) 10 mgs por Kg. de peso de CTLA4Ig (115 pacientes) Placebo (119 pacientes) Se evaluó ACR20, ACR50 y ACR70 a los meses. Se evaluó además el HAQ y SF 36. N Eng J Med 2003; 349(20):

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60 Tocilizumab (RoACTEMRA) Agente biológico dirigido contra el receptor de interleucina 6 (IL-6) humano. Es anticuerpo monoclonal humanizado. Inhibe las acciones de I-6, la citocina más abundante en la sinovial reumatoide y un factor clave generador de la inflamación crónica y la autoinmunidad.

61 SEGURIDAD Agente infeccioso Infliximab Etanercept Incidencia en Población histórica Edad (media) M. Tuberculosis Micobacterias atípicas /100,00 pac/año E.U.A., 6/100,000 pac/año en AR ND Histoplasmosis 9 1 ND Listeria Monocitógenes 11 1 ND

62 SEGURIDAD Evento adverso Infliximab Etanercept Incidencia en Población histórica Pancitopenia ND Anemia aplásica /100,00 pac / año en AR Esclerosis múltiple (total) Esclerosis múltiple (nuevos DX) 6 14 ND 3 6 4/100,00 pac /año Neuritis óptica 4 3 5/100,00 pac. /año

63 PUNTOS IMPORTANTES Emplearlos principalmente en aquellos casos en que otros tratamientos han resultado ineficaces?. Se requiere de seguimiento estrecho del paciente: INFECCIONES No se debe aplicar vacuna de virus vivos Constituyen terapias costosas.

64 PUNTOS IMPORTANTES Realizar PPD y tele de tórax antes de aplicar agentes biológicos. Evaluación frecuente de condiciones infecciosas posibles de presentarse durante el transcurso de tratamiento.

65 TERAPIA BIOLÓGICA Adherencia al tratamiento Mejorar y aumentar la sobrevida Control y estabilización Mantener o incrementar la calidad de vida

66 TOXICIDAD DE BIOLÓGICOS Inmediatos: Hipersensibilidad Tardíos. Anafilaxia

67 Artritis Reumatoide TENDENCIAS TERAPEUTICAS 1. Abandono de la piramide. 2. Uso temprano de FARME. 3. Terapia combinada. 4. Uso de biológicos después de falla a Metotrexate. 5. Uso de Rituximab o Abatacept en caso de falla a anti-tnf. J. Rheum 2001;28:

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71 Caso Clínico No. 2

72 Caso Clínico No. 2 Hombre de 33 años, empleado, residente Monterrey AHF: Padre portador de hipertensión arterial APNP: OH (+) social ocasional Tabaquismo (-) Drogas (-) APP: Traumáticos: fractura de clavícula izquierda

73 Caso Clínico No. 2 Motivo de consulta: Poliartritis 3 años PEEA Inicia hace 3 años con dolor y limitación funcional en muñeca derecha presentando mejoría con AINE.1 año después se agrega dolor, aumento de volumen y temperatura local así como limitación funcional en manos, muñecas y rodillas con respuesta nuevamente al mismo AINE.

74 Caso Clínico No. 2 PEEA continua 6 meses después ya no refirió mejoría con el uso de AINE a dosis adecuadas y se agrego rigidez matinal de aproximadamente de 2 horas de duración, edema de manos y dolor nocturno en manos y rodillas que lo despertaba por la noche 2 a 3 veces por semana. 2 meses después presenta incapacidad para reincorporarse fuera de cama y realizar funciones básicas de aseo personal.

75 Caso Clínico No. 2 PEEA continua Por ese motivo acude para evaluación en silla de ruedas por limitación funcional donde se identifica la presencia de sinovitis en IFP (3), MCF (4) y muñecas de manera simétrica, codo derecho, hombros, caderas con dolor a las maniobras de flexión, rotación externa y abducción, rodillas con contractura en semiflexión, signo tecla (+), dolor a la movilización pasiva y activa. El resto de la revisión física fue normal.

76 EXPLORACIÓN FÍSICA

77 EXÁMENES DE LABORATORIO BH con Hb 10.5, VCM 81, CMHC 31, Leucos 12,000 con PMN 93%, PLT 450,000. VSG 38 mm/hr. PCR 12 mg/dl. FR 64 UI/mL (corte normal < 20 UI/mL).

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79 Caso Clínico 2 Hallazgos radiográficos Edema de tejidos blandos. Disminución de la interlínea articular de MCF e IFP. Discreta osteopenia yuxtaarticular.

80 DIAGNÓSTICO?

81 Diagnóstico Artritis Reumatoide Establecida. Criterios ACR/ EULAR AR 2009 A. Involucro articular: 7 pequeñas articulaciones. B. Serología: FR/aPCC (+) > 3 veces límite superior. C. Duración síntomas: > 6 semanas. D. Reactantes de inflamación: VSG/PCR anormales. Suma A (3 puntos) + B (3 puntos) + C (1 punto) + D (1 punto) = 8 puntos Diagnós(co Defini(vo e Artri(s Reumatoide si la suma es > 6 puntos

82 Tenosinovi(s Señal power doppler

83 Efusión e hipertrofia sinovial Erosión

84 HALLAZGOS ULTRASONIDO Tenosinovitis de extensores de la mano Derrame articular en carpos, MCF e IFP Sinovitis (señal power doppler presente) Erosión en MCF

85 TRATAMIENTO Metotrexate 15 mg VO por semana. Ácido fólico 5 mg VO por día. Sulfasalazina 1.5 gramos por día. Hidroxicloroquina 200 mg por día. Prednisona 5 mg VO c/8 hrs. Calcio + Vitamina D 1 tableta por día. Meloxicam 15 mg VO por día.

86 Recomendaciones para el uso de FARMEs en Artritis Reumatoide. ACR FARMEs no biológicos : Hidroxicloroquina Leflunomida Metotrexato Minociclina Sulfazalacina FARMEs biológicos : Abatacept Adalimumab Etanercept Infliximab Rituximab

87 Recomendaciones para el uso de FARMEs en AR Temprana. ACR 2009 Leve Actividad Moderada/Severa Factores de mal pronóstico Factores de mal pronóstico LEF MTX SSZ HCQ MIN MTX+SSZ MTX+SSZ+HCQ LEF MTX(A) MTX+HCQ SSZ

88 Recomendaciones para el uso de FARMEs en AR Intermedia. ACR 2008 Leve Actividad Moderada/Severa Factores de mal pronóstico Factores de mal pronóstico MTX+SSZ +HCQ LEF MTX SSZ HCQ LEF MTX+HCQ MTX MTX+SSZ SSZ MTX+LEF MTX+HCQ+SSZ SSZ+HCQ.

89 Caso Clínico No. 2 Intercambia y debate con tus compañeros a tu alrededor el caso clínico que se les presenta. (NOTA: No más de 4 personas por grupo ) Saquen sus conclusiones sobre el caso Contesten además la siguiente pregunta: Qué datos de la información recibida son relevantes para que puedas hacer tu diagnóstico sobre este caso?

90 El tratamiento que yo elija deberá siempre estar orientado al beneficio del paciente en la medida de mi propia capacidad y juicio.