El valproato de sodio es la sal de sodio del ácido valproico y está químicamente designado como 2-propilpentanoato de sodio.

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2 1. NOMBRE COMERCIAL DEL MEDICAMENTO Y DENOMINACIÓN COMUN INTERNACIONAL 2. FORMULA QUIMICA ESTRUCTURAL MOLECULAR Y EMPIRICA DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS El valproato de sodio es la sal de sodio del ácido valproico y está químicamente designado como 2-propilpentanoato de sodio. Su estructura es la siguiente: El valproato de sodio tiene un peso molecular de Se presenta como un polvo delicuescente blanco, cristalino e inodoro. 3. DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO TERMINADO La inyección del Valproato de Sodio está destinada para una aplicación intravenosa. Cada ml de valproato de sodio contiene el equivalente a 100 mg de ácido valproico, 0.4 mg de edetato disódico y agua para inyección para dar volumen. El ph se ajusta a 7.6 con hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico. La solución es clara e incolora. 4. CLASIFICACION FARMACOLÓGICA Y TERAPÉUTICA Anitconvulsivante Monografía V Página 1 de 31

3 5. FARMACOLOGÍA Farmacodinamia El Valproato de sodio existe como ion valproato en la sangre. El mecanismo mediante el cual el valproato ejerce sus efectos terapéuticos, no se ha establecido. Se ha sugerido que su actividad en la epilepsia está relacionada con el incremento de concentraciones de ácido gammaaminobutírico (GABA) en el cerebro. Farmacocinética Absorción/Biodisponibilidad Se espera que dosis equivalentes de valproato I.V. y de productos orales de valproato, resulten en valores equivalentes de C max, C min y de exposición sistémica total al ion de valproato. Sin embargo, la proporción de la absorción de ion valproato podría variar con la formulación utilizada. Bajo las condiciones de estado estable alcanzado con el uso crónico en el tratamiento de la epilepsia, estas diferencias deberían ser de importancia clínica menor. La administración de divalproato de sodio en tabletas y valproato I.V. (infusión para una hora), en dosis de 250 mg, cada 6 horas, durante 4 días en 18 voluntarios masculinos sanos, resultó en ABC, C max, C mín equivalentes en estado estable, al igual que después de la primera dosis. El T max después del valproato de sodio I.V. ocurrió al final de la primera hora de infusión, mientras que el T max posterior a la dosis oral de valproato semisódico ocurrió a las 4 horas aproximadamente. Debido a que la cinética del valproato no unido es lineal, se puede asumir la bioequivalencia entre valproato semisódico y divalproato de sodio, hasta las dosis máximas recomendadas de 60 mg/kg/día. También fueron equivalentes el ABC y la C max resultantes de la administración de valproato I.V. 500 mg como una sola infusión durante 1 hora y una sola dosis de 500 mg de ácido valproico en jarabe a 17 adultos masculinos sanos. Los pacientes mantenidos con dosis diarias de 750 mg ó 4,250 mg de ácido valproico (en dosis divididas cada 6 horas) como divalproato sódico oral solo (n = 24), o con otro fármaco antiepiléptico estabilizador [carbamazepina, (n = 15); fenitoína, (n = 11) o fenobarbital, (n =1)] mostraron niveles plasmáticos comparables de ácido valproico cuando se cambió del divalproato de sodio oral al valproato I.V. (infusión de 1 hora). Farmacocinética Distribución Unión de Proteínas La unión del valproato a las proteínas plasmáticas depende de la concentración y la fracción libre aumenta alrededor del 10% a 40 mcg/ml hasta el 18.5% a 130 mcg/ml. La unión del valproato a las proteínas se ve reducida en los ancianos, en pacientes con hepatopatías crónicas, pacientes con insuficiencia renal y en presencia de otros medicamentos (por ej. aspirina). Por el contrario, el valproato puede desplazar a ciertos medicamentos que se unen a las proteínas (por ej. fenitoína, carbamazepina, warfarina y Monografía V Página 2 de 31

4 tolbutamida). (Ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS para más información detallada en interacciones de farmacocinética del valproato y otros fármacos.) Distribución en el SNC. Las concentraciones de valproato en el líquido cerebroespinal (CSF, por sus siglas en inglés) son cercanas a las concentraciones libres en plasma (cerca de 10% de la concentración total). Farmacocinética Metabolismo El valproato se metaboliza casi totalmente en el hígado. En pacientes adultos, bajo monoterapia, 30 a 50% de una dosis administrada aparece en la orina como un conjugado glucorónico. La otra vía metabólica principal es la β-oxidación mitocondrial, que típicamente representa más del 40% de la dosis. Usualmente, menos de 15 a 20% de la dosis se elimina por otros mecanismos oxidativos y menos del 3% se elimina como tal, por la orina. La relación entre la dosis y la concentración total de valproato es no lineal; la concentración no aumenta proporcionalmente con la dosis; en vez de ello, incrementa en menor extensión, debido a la saturación de la unión a las proteínas plasmáticas. La cinética del fármaco libre es lineal. Farmacocinética Eliminación El aclaramiento plasmático promedio y el volumen de distribución para el total de valproato son de 0.56 L/h/1.73 m 2 y 11 L/1.73 m 2. L respectivamente. La vida media terminal para el valproato en monoterapia después de 60 minutos de infusión intravenosa de 1,000 mg fue de 16 ± 3.0 horas. Los datos representados se pueden aplicar principalmente a los pacientes que no están tomando fármacos que afecten los sistemas hepáticos de enzimas metabolizadoras. Por ejemplo, los pacientes que toman antiepilépticos inductores de enzimas (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) pueden aclarar el valproato más rápidamente. Debido a esos cambios en el aclaramiento del valproato, se debe intensificar el monitoreo de las concentraciones de los antiepilépticos, siempre que se introduzca o se retire un antiepiléptico concomitante. Poblaciones Especiales Neonatos Menores de dos meses de edad tienen una habilidad muy reducida para eliminar el valproato, en relación a los niños mayores y los adultos. Esta es una consecuencia de aclaramiento reducido (quizá debido al retraso en el desarrollo de glucuronosiltransferasa y otros sistemas enzimáticos implicados en la eliminación del valproato) y de aumento en el volumen de distribución (en parte por disminución de unión a proteínas plasmáticas). Por ejemplo, en un estudio, la vida media Monografía V Página 3 de 31

5 en niños menores de 10 días de edad fue de 10 a 67 horas, comparada con 7 a 13 horas en niños mayores de dos meses. Niños Los pacientes pediátricos (por ejemplo, entre tres meses y 10 años) tienen 50% más aclaramiento, expresado en peso (es decir, ml/min/kg), que los adultos. Después de los 10 años, los niños tienen parámetros farmacocinéticos que se aproximan a los de los adultos. Ancianos La capacidad de los ancianos (entre 68 y 89 años) para eliminar el valproato es menor respecto a los adultos jóvenes (edad: 22 a 26 años). El aclaramiento intrínseco se reduce por 39%; la fracción libre de valproato se incrementó por 44%. Por tanto, la dosis inicial debe reducirse en el anciano (véase DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Género No hay diferencias en el aclaramiento del fármaco libre (no unido) ajustado por área de superficie corporal entre hombres y mujeres (4.8 ± 0.17 y 4.7 ± 0.07 L/h por 1.73 m 2, respectivamente). Etnia No se han realizado estudios en las etnias sobre resultados en la cinética del valproato. Enfermedades Hepáticas Ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS La enfermedad hepática impide la capacidad de eliminar el valproato. En un estudio, el aclaramiento del valproato libre se redujo en 50% en 7 pacientes con cirrosis y en 16% en 4 pacientes con hepatitis aguda, en comparación con 6 individuos sanos. En tal estudio, la vida media del valproato aumentó de 12 a 18 horas. La enfermedad hepática se asocia con la disminución de las concentraciones de albúmina y de mayores fracciones de valproato libre (no unido) (2 a 2.6 veces mayor). Por consiguiente, el monitoreo de las concentraciones totales puede inducir a error, puesto que las concentraciones libres pueden estar sustancialmente elevadas en pacientes con enfermedad hepática mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales. Enfermedad Renal Se ha informado de una ligera reducción (27%) de la eliminación del valproato no unido, en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min); sin embargo, la hemodiálisis normalmente reduce las concentraciones de valproato cerca de un 20%. Por tanto, parece no ser necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En estos pacientes, la unión a proteínas está sustancialmente reducida; por consiguiente, el monitoreo de las concentraciones totales puede llevar a errores. Niveles Plasmáticos y Efecto Clínico Las relaciones entre concentraciones plasmáticas y respuesta clínica no están bien documentadas. Un factor que contribuye es la concentración no lineal, dependiente de la unión de proteínas del valproato, el cual afecta el aclaramiento del fármaco. De manera Monografía V Página 4 de 31

6 que, el monitoreo del valproato sérico total no proporciona un índice confiable de la fracción bioactiva del valproato. Por ejemplo, debido a que la unión del valproato a las proteínas plasmáticas es dependiente de la concentración, la fracción libre aumenta cerca de 10 a 40 mcg/ml hasta 18.5% al llegar a 130 mcg/ml. Ocurren fracciones libres mayores a las esperadas en los ancianos, en los pacientes hiperlipidémicos y en aquellos con insuficiencia renal y hepática. Epilepsia En la epilepsia, el rango terapéutico comúnmente se considera entre 50 a 100 mcg/ml de valproato total, si bien algunos pacientes pueden ser controlados con menores o mayores concentraciones plasmáticas que las referidas. Las dosis equivalentes de valproato y divalproato de sodio producen niveles plasmáticos equivalentes al ion valproato (ver FARMACOLOGÍA CLINICA - Farmacocinética). 6. INDICACIONES Y USOS Depacon está indicado como una alternativa intravenosa en pacientes para quienes la administración oral de productos de valproato no es factible temporalmente en las siguientes condiciones: Depacon está indicado como monoterapia o tratamiento adjunto en pacientes con crisis parciales complejas que ocurren aisladamente o en asociación con otro tipo de convulsiones. Depacon está indicado como monoterapia o tratamiento adjunto en pacientes con crisis de ausencias simples o complejas, y como tratamiento adjunto en pacientes con múltiples tipos de convulsiones que incluyen crisis de ausencias. Ausencia simple se define como un bloqueo momentáneo del sensorio o pérdida de la conciencia acompañada por ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. Ausencias complejas es el término que se usa cuando están presentes otros signos. Ver ADVERTENCIAS en declaración relacionada con disfunción hepática fatal. 7. CONTRAINDICACIONES Depacon no debe ser administrado a pacientes con enfermedad hepática o insuficiencia hepática significativa. Depacon está contraindicado en pacientes hipersensibles al medicamento. Depacon está contraindicado en pacientes con conocidos desórdenes del ciclo de la urea (ver ADVERTENCIAS). Monografía V Página 5 de 31

7 8. ADVERTENCIAS Hepatotoxicidad Han ocurrido fatalidades en personas con insuficiencia hepática que recibieron ácido valproico. Estos incidentes usualmente, sucedieron durante los primeros seis meses de tratamiento. Hepatoxicidad seria o fatal, puede estar precedida por síntomas inespecíficos; malestar, debilidad, letargia, edema facial, anorexia y vómito. En pacientes con epilepsia podría también ocurrir pérdida del control de las convulsiones. Los pacientes deben ser monitoreados detenidamente si aparecen estos síntomas. Se requiere control estrecho mediante pruebas de función hepática, antes de usar valproato y luego a intervalos frecuentes, principalmente los seis primeros meses. Sin embargo, los médicos no deberían confiar totalmente en la bioquímica sérica dado que las pruebas podrían no ser anormales en todas las instancias, pero deberían también considerar cuidadosamente los resultados en el ínterin de la historia clínica y el examen físico. Se deberá tener precaución cuando se administre productos con valproato a pacientes con antecedentes de hepatopatía. Los pacientes que reciben múltiples anticonvulsivantes, los niños, aquellos con trastornos metabólicos congénitos, aquéllos con severos trastornos convulsivos acompañados de retardo mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica, pueden constituir un grupo de particular riesgo. La experiencia ha indicado que los niños menores de dos años están expuestos a un riesgo considerablemente mayor de hepatotoxicidad fatal, especialmente si reúnen las condiciones mencionadas anteriormente. Cuando se utilice en estos pacientes divalproato de sodio, deberá emplearse con extrema precaución y como agente único. Los beneficios terapéuticos deberán ser evaluados frente a los riesgos. No se ha estudiado el uso de valproato de sodio en niños menores de dos años. Por encima de este grupo de edad, la experiencia con productos de valproato en epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal baja considerablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores. El fármaco debería ser descontinuado de inmediato si hay sospechas o hay presencia de disfunción hepática significativa. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de descontinuar el medicamento. Pancreatitis Se han reportado casos de vida o muerte con pancreatitis tanto en adultos como en niños en tratamiento de valproato. Algunos de estos casos han sido descritos como hemorragias de rápida progresión desde los síntomas iniciales hasta la muerte. Algunos casos han ocurrido poco después del uso inicial así como después de varios años de uso. El índice basado en los casos excede lo que se esperaba en la población en general, y ha habido casos en los cuales la pancreatitis fue recurrente luego de retomar el tratamiento Monografía V Página 6 de 31

8 con valproato. En estudios clínicos, hubo dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa en 2416 pacientes, representando experiencia en 1044 pacientes-años. Los pacientes y tutores deben ser advertidos que el dolor abdominal, nausea, vómitos, y /o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren pronta evaluación médica. Cuando la pancreatitis se diagnostica, el valproato debe ser descontinuado. El tratamiento alternativo para la condición médica subyacente deberá iniciarse según indicación clínica (ver ADVERTENCIAS). Desorden de Ciclo de Urea (UCD, por sus siglas en inglés) La encefalopatía hiperamonémica, algunas veces fatal, se ha reportado seguido al inicio del tratamiento de valproato en pacientes con desórdenes del ciclo de urea, un grupo de anomalías genéticas no comunes, particularmente déficit de ornitina transcarbamilasa. Antes del inicio del tratamiento de valproato, se debe considerar una evaluación de UCD en los siguientes pacientes: 1) aquéllos con un historial de encefalopatía o coma inexplicable, encefalopatía asociada con carga de proteína, embarazo relacionado o encefalopatía postparto, retardo mental inexplicable, o historial de elevaciones de amoníaco o glutamina en plasma. 2) aquellos con vómitos cíclicos y letargia, irritabilidad extrema episódica, ataxia, bajo BUN, pérdida de proteínas. 3) aquellos con historia familiar de UCD o historia familiar de muertes inexplicadas de infantes (particularmente varones). 4) aquéllos con otros signos o síntomas de UCD. Pacientes que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicable mientras recibían terapia de valproato deberían recibir tratamiento rápido (incluyendo la suspensión de terapia con valproato) y ser evaluados por desorden del ciclo de la urea subyacente. (Ver CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES) Comportamiento e ideas suicidas Se ha reportado un aumento en el riesgo de pensamientos o comportamiento suicida en pacientes que toman fármacos antiepilépticos (FAE) para cualquier indicación. El mayor riesgo de pensamientos o comportamiento suicida con FAE se observó tan sólo una semana después de comenzar el tratamiento con medicamentos antiepilépticos y persistió durante la duración del tratamiento evaluado. El riesgo relativo para pensamientos o comportamiento suicida fue superior en los estudios clínicos para la epilepsia que en los estudios clínicos para trastornos psiquiátricos u otras condiciones, pero la diferencia de riesgo absoluto fue similar para las indicaciones de epilepsia e indicaciones psiquiátricas. Los pacientes tratados con FAE para cualquier indicación deben ser monitoreados por la aparición o empeoramiento de depresión, pensamiento o comportamiento suicida, y/o cualquier cambio inusual en el estado de humor o comportamiento. Cualquiera que considere la prescripción de valproato de sodio en inyección o cualquier otro FAE debe sopesar el riesgo de los pensamientos o comportamientos suicidas con el riesgo de enfermedad no tratada. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las cuales se prescriben los FAE son en sí asociadas con morbilidad y un incremento en el Monografía V Página 7 de 31

9 riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Si los pensamientos y comportamientos suicidas surgen durante el tratamiento, el médico necesita considerar si el surgimiento de estos síntomas en cualquier paciente dado puede estar relacionado con la enfermedad que está siendo tratada. Los pacientes, sus cuidadores, y sus familias deben ser informados sobre los FAE que incrementan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas y deben ser advertidos de la necesidad de estar alertas por el surgimiento o empeoramiento de los signos y síntomas de depresión, cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o en el comportamiento, o el surgimiento de ideas suicidas, comportamiento suicida o pensamientos para autodañarse. Los comportamientos de preocupación deben reportarse inmediatamente a los profesionales en atención médica. Interacción con antibióticos Carbapenems Los antibióticos carbapenems (ertapenem, imipenem, meropenem) pueden reducir las concentraciones del ácido valproico en suero a niveles subterapéuticos, resultando en pérdida del control de la crisis. Las concentraciones de ácido valproico en suero deben monitorearse frecuentemente después de iniciar la terapia con carbapenem. Debe considerarse una terapia alterna antibacteriana o anticonvulsiva si las concentraciones del ácido valproico en suero bajan significativamente o se deteriora el control de la crisis (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS). Somnolencia en el Adulto Mayor En un ensayo multicéntrico doble-ciego de valproato en pacientes ancianos con demencia (media de edad=83 años), las dosis se incrementaron en 125 mg/día a una dosis objetivo de 20 mg /Kg/día. Una significativa mayor proporción de pacientes con valproato padecieron somnolencia en comparación con los de placebo, y aunque no estadísticamente significativo, hubo una mayor proporción de pacientes con deshidratación. La descontinuación por somnolencia también fue significativamente superior con la de placebo. En algunos pacientes con somnolencia (aproximadamente la mitad), hubo una reducción asociada de consumo nutricional y pérdida de peso. Hubo una tendencia de los pacientes que experimentaron estos acontecimientos de tener menor concentración basal de albúmina, remoción menor de valproato, y un mayor BUN. En pacientes ancianos, la dosis debiera aumentarse más lentamente y con monitoreo regular de consumo nutricional y de fluidos, somnolencia, deshidratación, y otros eventos adversos. La reducción de la dosis o descontinuación del valproato debiera considerarse en pacientes con bajo consumo de alimentos y fluidos, y en pacientes con somnolencia excesiva (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Trombocitopenia Le frecuencia de efectos adversos (particularmente elevaciones de las enzimas hepáticas y trombocitopenia véase PRECAUCIONES) podrían estar relacionadas con la dosis. En un estudio clínico de divalproato de sodio como monoterapia en pacientes con epilepsia, Monografía V Página 8 de 31

10 34/126 pacientes (27%) recibiendo aproximadamente 50 mg /Kg/día en promedio, obtuvieron al menos un valor de plaquetas 75 x 10 9 /L. Aproximadamente la mitad de estos pacientes habían interrumpido el tratamiento, con un retorno del conteo de plaquetas a la normalidad. En el resto de los pacientes, el conteo de las plaquetas se normalizó con la continuación del tratamiento. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente a concentraciones totales de valproato de 110 mcg/ml (mujeres) ó 135 mcg/ml (hombres). El beneficio terapéutico, el cual podría acompañar las dosis más altas, deberá por lo tanto, sopesar la posibilidad de una mayor incidencia en efectos adversos. Convulsiones Post-traumáticas Un estudio fue realizado para evaluar el efecto del valproato IV en la prevención de convulsiones post-traumáticas en pacientes con agudas lesiones en la cabeza. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir valproato IV durante una semana (seguido de valproato oral durante uno o seis meses por asignación de tratamiento aleatorio) o fenitoína IV suministrada durante una semana (seguido por placebo). En este estudio, la incidencia de muerte demostró ser más alta en los dos grupos asignados con tratamiento de valproato, con respecto al índice del grupo asignado con tratamiento de fenitoína IV (13% contra 8.5%, respectivamente). Muchos de estos pacientes se encontraban en estado crítico con múltiple y/o lesiones graves, y la evaluación de las causas de la muerte, no precisamente sugirió estar relacionada con un medicamento en específico. Además, en la ausencia de un control de placebo concurrente durante la semana inicial de terapia intravenosa, es imposible determinar si el índice de mortalidad en pacientes tratados con valproato, fue mayor o menor que la que se esperaba en un grupo similar no tratado con valproato, o si la tasa vista en el grupo de pacientes tratados con fenitoína IV fue menor de la que se podría esperar. No obstante, hasta obtener mayor información, parece ser prudente no utilizar valproato de sodio en paciente con trauma agudo en la cabeza para la profilaxis de convulsiones post-traumáticas. Uso en el Embarazo De acuerdo a reportes publicados y no publicados, el ácido valproico podría tener efectos teratogénicos, tales como defecto del tubo neural (ej: Espina Bífida) en descendiente de mujeres que lo toman durante el embarazo. Hay información que sugiere aumento en la incidencia de malformaciones congénitas asociadas con el uso de ácido valproico durante el embarazo cuando se compara con otros fármacos antiepilépticos. Por lo tanto, el ácido valproico debiera considerarse en mujeres con potencial de quedar embarazadas sólo si los riesgos se han examinado detenidamente con la paciente y sobrepasan los beneficios potenciales del tratamiento. Hay múltiples artículos en la literatura médica que indican que el empleo de medicamentos antiepilépticos durante el embarazo produce una mayor incidencia de defectos congénitos. Por lo tanto, éstos deberán administrarse a mujeres embarazadas únicamente si demuestran ser imprescindibles para el control de sus crisis. Monografía V Página 9 de 31

11 Los datos descritos a continuación se obtuvieron exclusivamente de mujeres que recibieron valproato para tratar la epilepsia. La incidencia de defectos del tubo neural en el feto puede verse aumentada en las madres que reciben valproato durante el primer trimestre del embarazo. El Centro para el Control de Enfermedades de los Estados Unidos (CDC por sus siglas en inglés) ha estimado que el riesgo de una mujer que recibe ácido valproico de dar a luz a un hijo con espina bífida es de aproximadamente 1 a 2%. Otras anomalías congénitas (por ej., defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y anomalías que comprometen varios sistemas orgánicos), compatibles y no compatibles con la vida han sido reportadas. No se dispone de información suficiente como para determinar la incidencia de estas anomalías congénitas. La mayor incidencia de defectos congénitos en mujeres con trastornos convulsivos tratadas con medicamentos antiepilépticos no se puede considerar como una relación de causa y efecto. Existen problemas metodológicos intrínsecos para obtener datos adecuados sobre la teratogenicidad del medicamento en seres humanos; factores genéticos o el estado epiléptico mismo, contribuyen más en cuento a las anomalías congénitas que el tratamiento farmacológico. Ha habido reportes de retraso en el desarrollo, autismo y/o trastorno del espectro autista en la descendencia de mujeres expuestas al ácido valproico durante el embarazo. Los pacientes que reciben valproato pueden desarrollar anormalidades en la coagulación. Una paciente que presentaba fibrinógeno bajo mientras tomaba múltiples anticonvulsivantes, incluyendo valproato, dio a luz a un bebe con afibrinogenemia que posteriormente falleció de hemorragia. Si se empleara valproato durante el embarazo, los parámetros de coagulación deberían ser cuidadosamente controlados. Se ha informado de insuficiencia hepática, con muerte posterior de un recién nacido o de un infante, después del uso de valproato durante el embarazo. Como parte de los estudios de rutina en mujeres embarazadas que reciben valproato, se deben considerar las pruebas para detectar defectos del tubo neural y otros tipos de anomalías. Las medicaciones antiepilépticas no deberán suspenderse en forma abrupta en pacientes medicados para prevenir crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar el status epilepticus con presencia de hipoxia y riesgo de muerte. En los casos en los que la severidad y la frecuencia del trastorno convulsivo fueran tales, que el retiro de la medicación no ofreciera ningún riesgo serio para la paciente, se podrá considerar la interrupción del fármaco antes y durante el embarazo. Sin embargo, no puede decirse que cualquier convulsión menor no plantee cierto riesgo al embrión en desarrollo o feto. Los efectos teratogénicos también se han demostrado en estudios animales, desde aumento en la frecuencia de malformaciones, hasta retraso en su crecimiento intrauterino y la muerte en ratones, ratas, conejos y monos, tras la exposición prenatal al valproato de sodio. Una de las anomalías más comunes es la malformación del sistema esquelético producidas en animales de experimentación, pero defectos del cierre del tubo neural sido Monografía V Página 10 de 31

12 observados en ratones a concentraciones de valproato del plasma maternal que exceden 230 mcg/ml (2.3 veces el límite superior del rango terapéutico humano) durante periodos susceptibles de desarrollo embrionario. La administración de una dosis oral de 200 mg/kg/día o más (50% de la dosis diaria humana máxima o más en base a mg/m 2 ) a ratas preñadas durante organogénesis, produjo malformaciones (esqueléticas, cardíacas y urogenitales) y retardo del crecimiento en las crías. Estas dosis resultaron en niveles plasmáticos maternos de valproato de aproximadamente 340 mcg/ml o más (3.4 veces el límite superior del rango terapéutico en humanos o más). Se han reportado déficit conductuales en las crías de ratas que recibieron una dosis de 200 mg/kg/día durante la mayor parte del embarazo. Una dosis oral de 350 mg/kg/día (dos veces la dosis diaria humana máxima en base a mg/m 2 ) produjeron malformaciones esqueléticas y viscerales en conejos expuestos durante la organogénesis. Las malformaciones esqueléticas, retardo del crecimiento y muerte se observaron en monos rhesus luego de la administración de una dosis oral de 200 mg/kg/día (igual a la dosis diaria humana máxima en base a mg/m 2 ) durante la organogénesis. Esta dosis resultó en niveles plasmáticos maternos máximos de valproato de aproximadamente 280 mcg/ml (2.8 veces el límite superior del rango terapéutico en seres humanos). 9. PRECACUCIONES Disfunción Hepática Ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Pancreatitis Ver ADVERTENCIAS Hiperamonemia La hiperamonemia ha sido reportada en asociación al tratamiento con valproato y puede estar presente a pesar de las pruebas de función hepática normal. En pacientes que desarrollan inexplicables episodios de letargo y vómitos o cambios en su estado mental, se debiera considerar encefalopatía hiperamonémica y la medición del nivel de amoníaco. También debe considerarse la hiperamonemia en pacientes que presentan hipotermia (ver PRECAUCIONES Hipotermia). Si el amonio aumenta, la terapia de valproato debe ser descontinuada.intervenciones apropiadas para el tratamiento de hiperamonemia deben ser iniciadas, y los pacientes deben someterse a investigación subyacentes de trastornos del ciclo de la urea (véase CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Desorden del Ciclo de la Urea y PRECAUCIONES-Hiperamonemia y Encefalopatía Asociada con Uso de Topiramato Concomitante). Elevaciones asintomáticas de amoníaco son más frecuentes y, cuando están presentes, se requiere especial monitoreo de los niveles de plasma de amoníaco. Si la elevación persiste, se debe considerar la descontinuación del valproato. Monografía V Página 11 de 31

13 Hiperamonemia y Encefalopatía Asociadas al Uso de Topiramato Concomitante La administración de topiramato concomitante y ácido valproico ha sido asociada con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cualquiera de estos fármacos en forma aislada. Los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonemica suelen incluir alteraciones agudas en el nivel de conciencia y/o funciones cognitivas con letargo o vómitos. La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia (ver PRECAUCIONES Hipotermia). En la mayoría de los casos, los síntomas y signos disminuyen con la descontinuación de cualquiera de los medicamentos. Este evento adverso no se debe a una interacción farmacocinética. Se desconoce si la monoterapia de topiramato esta asociada con hiperamonemia. Los pacientes con errores innatos del metabolismo o actividad mitocondrial hepática reducida, pueden estar en mayor riesgo de padecer de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado, una interacción de topiramato y ácido valproico puede exacerbar los defectos existentes o desenmascarar deficiencias en personas susceptibles (ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS - Desorden del Ciclo de Urea y PRECAUCIONES-Hiperamonemia). Hipotermia La hipotermia, definida como una baja no intencional en la temperatura del cuerpo a <35 C (95 F), se ha reportado en asociación con la terapia con valproato, tanto en combinación como en la ausencia de hiperamonemia. Esta reacción adversa también puede ocurrir en pacientes usando topiramato concomitantemente con valproato después de iniciar el tratamiento con topiramato o después de incrementar la dosis diaria de topiramato (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Topiramato). Debe considerarse la interrupción del valproato en pacientes que desarrollan hipotermia, la cual puede manifestarse por una variedad de anormalidades clínicas incluyendo letargo, confusión, coma y alteraciones significativas en otros sistemas de órganos principales como el sistema cardiovascular y el sistema respiratorio. El manejo clínico y la evaluación deben incluir el análisis de los niveles de amoníaco en sangre. General Debido a reportes de trombocitopenia (ver ADVERTENCIAS), la inhibición de la segunda fase de la agregación plaquetaria, y anormalidades en parámetros de la coagulación (por ejemplo, fibrinógeno bajo), se recomienda realizar pruebas de coagulación y recuentos plaquetarios antes de iniciar el tratamiento y a intervalos regulares durante el mismo. En los pacientes que reciben valproato de sodio se recomienda controlar el recuento de plaquetas y los parámetros de coagulación antes de ser sometidos a procedimientos quirúrgicos. En un estudio clínico de monoterapia con divalproato de sodio en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) recibiendo aproximadamente 50 mg/kg al día en promedio, hubo al menos un valor de plaquetas de 75 x 10 9 /L. Aproximadamente la mitad de estos pacientes habían interrumpido el tratamiento, con el regreso del número Monografía V Página 12 de 31

14 de plaquetas a la normalidad. En el resto de los pacientes, se normalizó el conteo de plaquetas con la continuación del tratamiento. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente a un total de concentraciones de valproato de 110 mcg/ml (mujeres) ó 135 mcg/ml (hombres). La evidencia de hemorragia, hematomas o un desorden de homeostasis/coagulación es una indicación para la reducción de la dosis o de descontinuación del tratamiento. Ya que el valproato de sodio puede interactuar simultáneamente con medicamentos concomitantemente administrados que son capaces de inducción enzimática, se recomienda durante el inicio de la terapia, determinaciones periódicas de las concentraciones plasmáticas de valproato y de los fármacos concomitantes, (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS). Valproato es parcialmente eliminado en la orina como un cetometabolito que puede conducir a una falsa interpretación de la prueba de cetona en la orina. Ha habido informes de la función tiroidea alterada relacionada con valproato. La importancia clínica de éstos se desconoce. Hay estudios in vitro que sugieren que el valproato estimula la replicación del virus VIH y CMV bajo ciertas condiciones experimentales. La consecuencia clínica, si la hay, no se conoce. Además, la relevancia de estos hallazgos in vitro es incierta para los pacientes que reciben terapia antirretroviral máximamente supresora. Sin embargo, estos datos deben tenerse en cuenta al interpretar los resultados de supervisión periódica de la carga viral en pacientes infectados por VIH en tratamiento con valproato o pacientes infectados con CMV en observación clínica. Reacción de Hipersensibilidad Multiorgánica Raramente se ha reportado reacciones de hipersensibilidad multiorgánica en asociación temporal cercana después del inicio de la terapia con valproato en pacientes adultos y pediátricos (el tiempo promedio para la detección es de 21 días; rango de 1 a 40). Aunque ha habido un número limitado de reportes, muchos de estos casos resultaron en hospitalización y una muerte como mínimo. Los signos y síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, los pacientes normalmente, aunque no exclusivamente, presentaron cuadros de fiebre y erupción asociados con la participación de otros órganos. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfadenopatía, hepatitis, anormalidades en la prueba de función hepática, anormalidades hematológicas (por ejemplo: eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepato-renal, artralgia astenia. Debido a que el desorden es variable en su expresión, otros síntomas del sistema orgánico y signos, no observados aquí pueden ocurrir. Si esta reacción se sospecha, valproato debería ser interrumpido y comenzar un tratamiento alternativo. Aunque la existencia del cruce de sensibilidad con otros medicamentos que producen este síndrome Monografía V Página 13 de 31

15 no está clara, la experiencia entre fármacos asociados con la hipersensibilidad multiorgánica podría indicar una posibilidad. Información para Pacientes Los pacientes y tutores deben ser advertidos de que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia podrían ser síntomas de pancreatitis y, por lo tanto, requieren mayor evaluación médica con prontitud. Pacientes y tutores deben ser informados de los signos y síntomas asociados con la encefalopatía hiperamonémica (Ver PRECAUCIONES Hiperamonemia) y deben ser informados al prescriptor si cualquiera de estos síntomas ocurren. Dado que el valproato de sodio podría producir depresión del SNC, especialmente cuando se combina con otros depresores del mismo (por ej., alcohol), se aconsejará a los pacientes evitar actividades riesgosas, tales como conducir automóviles y operar maquinaria peligrosa hasta asegurarse de que el medicamento no les provoque somnolencia. Carcinogénesis Se administró ácido valproico a ratas Sprague Dawley y ratones ICR (HA/ICR) en dosis de 80 y 170 mg/kg/día (aproximadamente de 10 al 50% de la dosis humana máximas en un régimen de mg/m 2 ) durante dos años. A pesar de haberse observado una variedad de neoplasmas en ambas especies, los hallazgos principales fueron un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos en las ratas macho que recibieron altas dosis de ácido valproico y una tendencia de codepencencia estadísticamente significativa en los ratones machos con adenomas pulmonares benignos que recibieron ácido valproico. Se desconoce el significado de estos hallazgos para los seres humanos. Mutagénesis El valproato no produjo mutaciones en la prueba de Ames in vitro, tampoco produjo efectos letales dominantes en ratones ni aumentó la frecuencia de aberraciones cromosómicas en un estudio citogenético in vivo, en ratas. En niños epilépticos que recibían valproato de sodio, se observó un incremento en la frecuencia de intercambio de cromátidas hermanas (ICH), pero no se observó en los adultos. Hay algunas evidencias de que el incremento en la frecuencia de ICH puede estar asociado con la epilepsia. Se desconoce el significado biológico de un aumento en la frecuencia de ICH. Fertilidad Estudios de toxicidad crónica en ratas y perros, jóvenes y adultos, mostraron que el valproato reduce la espermatogénesis y produce atrofia testicular en dosis de 400 mg/kg al día o más, o de 150 mg/kg/día o más, respectivamente. Tales dosis son equivalentes a 1.4 veces la dosis diaria máxima en humanos con base a mg/m 2, respectivamente. Estudios de fertilidad del segmento I, en ratas, han mostrado que dosis de hasta 350 mg/kg/día (la dosis diaria máxima humana con base en mg/m 2 ), durante 60 días no afecta la fertilidad. Se desconoce cómo afecta el valproato al desarrollo testicular, a la producción de espermas y a la fertilidad en los seres humanos. Monografía V Página 14 de 31

16 Uso en Pediatría La experiencia ha indicado que los niños menores de dos años están expuestos a un riesgo considerablemente mayor de hepatotoxicidad fatal, especialmente si reúnen las condiciones mencionadas (ver ADVERTENCIAS). No se ha estudiado la seguridad de la inyección de valproato en individuos de menos de dos años de edad. Por tanto, si se toma la decisión de utilizarlo en ellos, deberá hacerlo con extrema precaución y como único agente. Se deben tomar en cuenta los beneficios de la inyección contra los riesgos. Por arriba de dos años de edad, la experiencia en la epilepsia ha señalado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en grupos de pacientes progresivamente de mayor edad. Los niños pequeños, en especial aquéllos que reciben fármacos inductores enzimáticos, requerirán mayores dosis de mantenimiento para obtener las concentraciones de ácido valproico totales y libres deseadas. La variabilidad en los límites de la fracción libre limita la utilidad clínica del monitoreo de la concentración plasmática total de ácido valproico. La interpretación de las concentraciones de ácido valproico en niños debe considerar los factores que afectan el metabolismo hepático y la unión a proteínas plasmáticas. No se identificaron aspectos importantes respecto a la seguridad en estudios clínicos con 24 pacientes entre 2 y 17 años de edad, que recibieron valproato de sodio inyectable. La toxicología básica y las manifestaciones patológicas del valproato de sodio en ratas recién nacidas y jóvenes (4 y 14 días de edad, respectivamente) son similares a las observadas en ratas adultas jóvenes. Sin embargo, adicionalmente se han encontrado alteraciones renales en las jóvenes y alteraciones renales con displasia retinal en las recién nacidas, con dosis de 240 mg/kg/día (equivalente a la dosis máxima diaria en humanos con base en mg/m 2 ). Tales anomalías no se observaron con 90 mg/kg/día, 40% de la dosis en humanos con mg/m 2. Uso en Geriatría Los estudios clínicos prospectivos doble-ciego, llevados a cabo para el tratamiento de la manía asociada con el trastorno bipolar, no incorporaron pacientes de más de 65 años. En un estudio basado en una revisión de casos de 583 pacientes, 72 de ellos (12%) eran mayores de 65 años. Un mayor porcentaje de estos últimos pacientes presentó lesión accidental, infección, dolor, somnolencia y temblor. La suspensión del valproato fue ocasionalmente asociada con los 2 últimos episodios. No se sabe con exactitud si dichos episodios constituyen un riesgo adicional o si son consecuencia de una enfermedad clínica preexistente y del empleo de medicaciones concomitantes entre estos pacientes. Un estudio con pacientes ancianos con demencia reveló somnolencia relacionada al medicamento y descontinuación por somnolencia (ver ADVERTENCIAS-Somnolencia en Ancianos). La dosis inicial debiera reducirse en estos pacientes o su descontinuación debiera ser considerada en pacientes con somnolencia excesiva (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Monografía V Página 15 de 31

17 No se identificaron aspectos importantes de seguridad en 19 pacientes > 65 años de edad que recibieron valproato de sodio en estudios clínicos. 10. EMBARAZO Y LACTANCIA Embarazo Ver ADVERTENCIAS. Madres en período de lactancia El valproato se excreta en la leche materna. Se ha reportado que las concentraciones en la leche materna alcanzan del 1 al 10% de las concentraciones séricas. Se desconoce el efecto que esto pueda tener en un bebé lactante. Se deberá considerar la descontinuación de la lactancia cuando se administra valproato a una mujer que está período de lactancia. 11. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Efectos de la coadministración de fármacos sobre el aclaramiento del Valproato. Los medicamentos que afectan el nivel de expresión de las enzimas hepáticas, particularmente aquellas que elevan los niveles de las glucuronosiltransferasas, pueden aumentar la eliminación del valproato. Por ej., la fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital (o la primidona) pueden duplicar el aclaramiento del valproato. Por lo tanto, los pacientes bajo monoterapia generalmente presentarán vidas medias más largas y concentraciones más elevadas que los pacientes que reciben politerapia con medicamentos antiepilépticos. Por el contrario, los inhibidores de las isoenzimas del citocromo P450, por ej. antidepresivos, ejercen poco efecto sobre el aclaramiento del valproato debido a que la oxidación mediada por los microsomas del citocromo P450 es una vía metabólica secundaria de relativamente poca importancia en comparación con la glucuronización y la beta-oxidación. Debido a estas variaciones en el aclaramiento del valproato, siempre que se agreguen o se suspendan inductores enzimáticos, se deberá intensificar el monitoreo de las concentraciones de valproato y fármacos concomitantes. La siguiente lista proporciona información sobre el potencial de influencia de varias medicaciones de prescripción corriente sobre la farmacocinética del valproato. Esta lista no está completa y no podría estarlo nunca ya que continuamente se está informando de nuevas interacciones. Medicamentos Por Los Cuales Importantes Interacciones Potenciales Han Sido Observados Monografía V Página 16 de 31

18 Aspirina: Un estudio que comprendió la administración de aspirina a dosis antipiréticas (11 a 16 mg/kg) con valproato en niños (n = 6), reveló sacar una disminución en la unión a la proteína e inhibición del metabolismo del valproato. La fracción libre de valproato se cuadriplicó en presencia de la aspirina en comparación con el valproato sólo. La vía de la β-oxidación que comprende el 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico y 3-ceto ácido valproico, disminuyó del 25% de los metabolitos totales excretados con valproato a sólo 8.3% en presencia de aspirina. Se deberá observar con precaución al medicar valproato y aspirina. Antibióticos Carbapenems: Una reducción clínicamente significativa en la concentración de ácido valproico en suero se ha reportado en pacientes recibiendo antibióticos carbapenems (ertapenem, imipenem, meropenem) y puede resultar en pérdida del control de la crisis. El mecanismo de esta interacción no ha sido bien entendido. Las concentraciones de ácido valproico en suero deben monitorearse frecuentemente después de iniciar la terapia con carbapenem. Debe considerarse una terapia alterna antibacteriana o anticonvulsiva si las concentraciones del ácido valproico en suero bajan significativamente o se deteriora el control de la crisis (ver ADVERTENCIAS). Felbamato: Un estudio sobre la administración de 1200 mg/día de felbamato en combinación con valproato a pacientes con epilepsia (n = 10) reveló un aumento en la unión de proteínas en una concentración media de valproato de 35% (de 86 a 115 mcg/ml) en comparación con sólo valproato. El incremento de la dosis de felbamato a 2400 mg/día, incrementó la concentración media de valproato a 133 mcg/ml (otro 16% más de incremento). Una disminución de la dosis de valproato puede ser necesaria cuando se inicia un tratamiento con felbamato. Rifampicina: Un estudio que investigó la administración de una dosis única de valproato (7 mg/kg) 36 horas después durante 5 noches de administración diaria de rifampicina (600 mg), reveló un 40% de aumento en el aclaramiento oral del valproato. La administración de valproato y rifampicina podrá requerir el ajuste de la dosis de valproato. Medicamentos para los que no se ha observado ninguna interacción o probablemente interacción clínica irrelevante. Antiácidos: Un estudio durante el cual se administró 500 mg de valproato con antiácidos (Malox, Trisogel, y Titralac 160 meq) no reveló ningún efecto sobre el grado de absorción del valproato. Clorpromazina: Un estudio en el que se administraron de 100 a 300 mg/día de clorpromazina a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg 2 veces al día), reveló un 15% de aumento en los niveles plasmáticos mínimos de valproato. Haloperidol: En un estudio en el que se administraron de 6 a 10 mg/día de haloperidol a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg 2 veces al día), no se registraron cambios significativos en los niveles plasmáticos mínimos de valproato. Cimetidina y Ranitidina: Cimetidina y ranitidina no afectan el aclaramiento de valproato. Efectos de Valproato en Otros Medicamentos Monografía V Página 17 de 31

19 Se ha comprobado que el Valproato es un inhibidor débil de algunos isoenzimas P450, epóxido hidrolasas, y glucuroniltransferasas. La siguiente lista provee información sobre el potencial de influencia de la coadministración de valproato sobre la farmacocinética o farmacodinamia de varios medicamentos comúnmente prescritos. Esta lista no está completa, ya que continuamente se reportan nuevas interacciones. Medicamentos en Los Cuales se Han Observado Una Importante Interacción Potencial de Valproato. Amitriptilina/Nortriptilina: La administración de una dosis oral única de 50 mg de amitriptilina en 15 voluntarios sanos (10 hombres y 5 mujeres) que recibían valproato (500 mg 2 veces al día), produjo una disminución del 21% en el aclaramiento plasmático de la amitriptilina y del 34% en el aclaramiento neto de la nortriptilina. Se han obtenido pocos informes previos de comercialización del uso simultáneo de valproato y amitriptilina que resultaran en un aumento en el nivel de amitriptilina. El uso simultáneo de valproato y amitriptilina casi no ha sido asociado a toxicidad. Se debe considerar el monitoreo de los niveles de amitripilina en pacientes que toman valproato concomitantemente con amitriptilina. En presencia de valproato, se debe considerar la disminución de la dosis de amitriptilina/nortriptilina. Carbamazepina/Carbamazepina-10, 11-epóxido (CBZ-E): La administración de valproato y de CBZ, reduce un 17% los niveles séricos de CBZ e incrementa hasta 45% los de CBZ-E. Clonazepam: El empleo concomitante de ácido valproico y clonazepam podría inducir estados de ausencia en pacientes con antecedentes de crisis de ausencia. Diazepam: El valproato desplaza al diazepam de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo. La administración de valproato (1500 mg diarios) aumentó la fracción libre del diazepam (10 mg) en un 90% en voluntarios sanos (n = 6). El aclaramiento plasmático y el volumen de distribución del diazepam libre, se redujeron en un 25% y 20%, respectivamente en presencia del valproato. La vida media de eliminación del diazepam no se vio alterada con el agregado de valproato. Etosuximida: El valproato inhibe el metabolismo de la etosuximida. La administración de una sola dosis de 500 mg de etosuximida con valproato (800 a 1600 mg/día) a voluntarios sanos (n = 6), se vio acompañada por un incremento del 25% en la vida media de eliminación de la etosuximida y una disminución del 15% en su aclaramiento total en comparación con sólo etosuximida. Los pacientes que reciben valproato y etosuximida, especialmente junto con otros anticonvulsivantes, deberán ser controlados para detectar alteraciones en las concentraciones séricas de ambos medicamentos. Lamotrigina: En un estudio fijo de diez voluntarios sanos, la eliminación de lamotrigina aumentó de 26 a 70 horas administrado con valproato (a 165% aumento). Se debe disminuir la dosis de lamotrigina cuando se administra con valproato. Reacciones adversas en la piel (tales como el síndrome de Stevens-Johnson y necrosis tóxica Monografía V Página 18 de 31

20 epidérmica) han sido reportadas con la administración concomitante de lamotrigina y valproato. Ver inserto del empaque de lamotrigina para detalles en dosis de lamotrigina con valproato concomitante. Fenobarbital: El valproato demostró inhibir el metabolismo del fenobarbital. La administración concomitante de valproato (250 mg dos veces al día por 14 días) con fenobarbital en individuos normales (n = 6) resultó en un 50% de aumento de la vida media y un 30% en disminución del aclaramiento plasmático de fenobarbital (60 mg única dosis). La fracción de la dosis de fenobarbital excretada sin modificar aumentó un 50% en presencia de valproato. También se ha informado que la combinación de valproato y fenobarbital produce depresión del SNC con o sin elevaciones significativas en los niveles séricos de ambos fármacos. Todos los pacientes que reciben tratamiento concomitante con barbitúricos deberán controlarse estrechamente para detectar signos de toxicidad neurológica. Se deberán obtener las concentraciones séricas de los barbitúricos, si fuera posible, y luego disminuir la dosificación del barbitúrico en caso de ser necesario. Primidona: La primidona se metaboliza en barbiturato, por lo tanto, puede interactuar con el valproato de forma idéntica o similar al fenobarbital. Fenitoína: El valproato desplaza a la fenitoína de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo hepático. La administración de valproato (400 mg tres veces por día) con fenitoína (250 mg) en voluntarios sanos (n = 7) fue asociada con un incremento del 60% en la fracción libre de la fenitoína. El aclaramiento plasmático total y el volumen de distribución aparente de la fenitoína, aumentaron un 30% en presencia de valproato. Hubo informes de crisis convulsivas importantes con la combinación de valproato y fenitoína en pacientes con epilepsia. La dosis de fenitoína deberá ajustarse según la situación clínica. Tolbutamida: Los experimentos in vitro revelaron que la fracción libre de la tolbutamida se vio incrementada de 20% a 50% cuando se la agregó a las muestras de plasma recolectadas de pacientes tratados con valproato. Se desconoce su relevancia clínica. Topiramato: La administración concomitante de ácido valproico y topiramato ha sido asociada con hiperamonemia con y sin encefalopatía. (Ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Desórdenes del Ciclo de Urea y PRECAUCIONES Hiperamonemia e Hiperamonemia y Encefalopatía Asociada con Uso de Topiramato Concomitante.) La administración concomitante de topiramato con el ácido valproico también ha sido asociada con hipotermia en pacientes que han tolerado cualquier fármaco solo. Los niveles de amonia en sangre deben medirse en pacientes con inicio de hipotermia reportado (ver PRECAUCIONES Hipotermia y PRECAUCIONES Hiperamonemia). Warfina - En un estudio in vitro, el valproato aumentó la fracción libre de la warfina hasta un 32.6%. Se desconoce la relevancia terapéutica de este dato; sin embargo, se deberá controlar los parámetros de coagulación cuando se administre valproato a pacientes que reciben anticoagulantes. Monografía V Página 19 de 31