EPOETINA ZETA RETACRIT?

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1 EPOETINA ZETA RETACRIT? (Hospira) ANEMIA ASOCIADA A INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA Se entiende por anemia la disminución de la concentración sanguínea de hemoglobina, con independencia del recuento de eritrocitos. La hemoglobina es una proteína que se encuentra dentro de los glóbulos rojos, a los que les confiere ese color, y tiene como función principal la de transportar el oxígeno captado durante la respiración pulmonar, hasta los diferentes tejidos del organismo. Los niveles de hemoglobina varían con la edad, si bien se considera anemia cuando la concentración de hemoglobina es inferior a 13 g/dl en el caso de varones adultos, e inferior a 12 g/dl en mujeres adultas. La sintomatología clínica asociada a la anemia depende de su intensidad, la velocidad de instauración de la misma (el organismo tiene una gran capacidad de adaptación), y la causa que la haya originado. Signos y síntomas generales, comunes en las diferentes anemias, son la palidez de piel y mucosas, el cansancio generalizado, palpitaciones, sensación de falta de aire o dificultad para la concentración. La anemia es una complicación frecuente de la nefropatía crónica. De hecho, existe una relación directa entre la gravedad de la anemia y el deterioro de la función renal, y la prevalencia de la anemia varía según el grado de insuficiencia renal en las nefropatías crónicas. Una vez que se presenta la insuficiencia renal terminal, entre el 60% y el 80% de los pacientes son afectados. Esta forma de anemia constituye una fuente importante de morbilidad, provocando síntomas como falta de energía, dificultad para respirar, mareos, angina, falta de apetito y disminución en la tolerancia al ejercicio. En términos general, esta anemia reduce la capacidad física, el bienestar, la función neurocognitiva y el nivel de energía, a la vez que empeora la calidad de vida, tanto en los pacientes que no requieren diálisis como en aquellos que sí. Este deterioro de la calidad de vida y la morbilidad repercuten de forma importante no solo sobre el sentido del bienestar, sino también deteriorar la capacidad de trabajo y afectar la vida social y sexual. Adicionalmente, la anemia también provoca la adaptación de los mecanismos cardiovasculares para asegurar que no se produzcan cambios en el suministro de oxígeno a los tejidos. Esto genera hipertrofia ventricular izquierda, dilatación ventricular izquierda e isquemia miocárdica, todos ellos considerados como factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares y de muerte, así como también de progresión de la insuficiencia renal. La anemia se manifiesta en términos clínicos cuando la función renal desciende por debajo del 50%, debido fundamentalmente a la insuficiente producción endógena renal de eritropoyetina endógena que produce el riñón, así como la disminución en la supervivencia de glóbulos rojos, las pérdidas sanguíneas y la mayor destrucción de glóbulos rojos una vez que el paciente comienza con el tratamiento de diálisis, en particular la hemodiálisis. En cualquier caso, la causa principal de esta anemia es la disminución en la producción de eritropoyetina. La eritropoyetina o epoetina (denominación común internacional de la eritropoyetina de origen recombinante) es el factor estimulante de la diferenciación y maduración de precursores de eritrocitos. Se produce fundamentalmente (un 90%) en las células intersticiales peritubulares del riñón y su síntesis está regulada esencialmente por el nivel de oxigenación celular. Debido al mecanismo regulador, los niveles plasmáticos de eritropoyetina natural (que usua l- mente se mantiene en valores constantes) están aumentados cuando hay déficit de eritrocitos.

2 Por esta razón la administración de eritropoyetina exógena no es efectiva para corregir los tipos usuales de anemia (ferropénica, megaloblástica, etc). La producción de eritropoyetina afecta a las últimas etapas de la eritropoyesis. Actúa sobre el receptor que tienen las células madre hematopoyéticas en la médula ósea, que estimula a las células formadoras de colonias eritroides. La concentración plasmática de eritropoyetina en individuos normales varía entre 4 y 30 UI/ml. Los niveles séricos de ésta comienzan a aumentar cuando el hematocrito desciende por debajo de 35%. Hasta la comercialización de la forma recombinante de eritropoyetina, la anemia asociada a insuficiencia renal era tratada, con escaso éxito, con hierro y folato. La transfusión de sangre, con sus riesgos asociados de transmisión de infecciones e inducción de anticuerpos citotóxicos que podrían amenazar un trasplante renal futuro constiuyeron durante un tiempo una alternativa, a la que se recurría con moderación. Actualmente, el tratamiento para la anemia de la nefropatía crónica pasa básicamente por el empleo de formas recombinante de eritropoyetina. El tratamiento mejora la fuerza y la función muscular, la función cardiaca, la actividad electrofisiológica cerebral y cognitiva debido al mejor aporte de oxígeno al sistema periférico, así como la mayor parte de los aspectos relacionados con la calidad de vida, como la fatiga o la depresión. No obstante, el incremento experimentado en los niveles de hemoglobina pueden ocasionar también un aumento del riesgo de trombosis de acceso vascular, hipertensión y un número mayor de eventos adversos cardiovasculares. De ahí, que uno de los aspectos más relevantes sobre el uso de eritropoyetina sea la pauta de dosificación, motivo que ha conducido, a su vez, al desarrollo de varios derivados que la facilitasen. La eritropoyetina humana es una molécula de 46 KDa que contiene tres sitios de N- glucosilación. Existen distintos tipos de eritropoyetina en función del grado de glucosilación. El contenido de ácido siálico se relaciona con la semivida de eliminación del producto y es inversamente proporcional a la capacidad de unión al receptor de la glucoproteína. Las aplicaciones clínicas son las anemias causadas por deficiencias en la producción de eritropoyetina natural o bien debidos a la inhibición por agentes citostáticos del proceso normal de producción de eritrocitos. Las más usuales son: - Anemia en fase avanzada de la insuficiencia renal. Donde hay una disminución importante de la capacidad de producción de eritropoyetina natural. - Anemia asociada a tratamiento con zidovudina en pacientes de SIDA. - Anemias como efecto secundario de tratamientos anticancerosos. En neoplasias no mieloides. La anemia debe ser efecto directo del citostático en la médula ósea, no por depleción de ácido fólico, hemorragia gastrointestinal u otras causas. La darbepoetina alfa es una glucoproteína obtenida a partir de células de ovario de hámster chino, mediante tecnología de ADN recombinante. Estructuralmente es idéntica a la epoetina alfa en lo que a la cadena proteica se refiere, pero la darbepoetina se diferencia de la epoetina en el número de cadenas glucídicas unidas a la estructura proteica, ya que la darbepoetina tiene cinco, en tanto que la epoetina tiene tres. El mayor contenido glucídico de la darbepoetina implica un mayor tamaño molecular y una mayor carga negativa. Estas leves variaciones moleculares implican pequeños cambios cuant i- tativos en la actividad biológica, pero ninguno cualitativo. Desde el punto de vista farmacocinético, la darbepoetina presenta una biodisponibilidad subcutánea similar a la epoetina alfa (35-40%). Sin embargo, la semivida de eliminación es mayor con darbepoetina que con epoetina (25,3 h frente a 8,5 h). Esta diferencia determina que la darbepoetina alfa precisa sólo una única administración semanal, frente a las dos o tres utilizadas con las epoetinas alfa, beta y delta. Por su parte, la epoetina beta pegilada presenta una asociación más lenta y una disociación más rápida del receptor en comparación con la eritropoyetina beta, con el subsiguiente au-

3 mento de la semivida de eliminación, que le confiere un mayor nivel de permanencia en el organismo, reduciéndose con ella el número de dosis necesarias para tratar este tipo de anemias (cada dos o cuatro semanas). Su peso molecular es de unos 60KDa, de los que 30KDa representan a los componentes proteínico y glucídico, y el resto a una cadena lineal de metoxipolietilenglicol (PEG). ACCIÓN Y MECANISMO La epoetina zeta es una forma recombinante de la eritropoyetina humana. Es un biosimilar cuyo medicamento de referencia es Eprex (epoetina alfa). Ha sido autorizada para el tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica, tratamiento de la anemia y reducción de la necesidad de transfusiones de sangre en adultos sometidos a quimioterapia antineoplásica y para incrementar la cantidad de sangre que pueden donar los pacientes con anemia moderada antes de una intervención quirúrgica, para administración antóloga. Se trata de un factor estimulante de la diferenciación y maduración de precursores de eritrocitos. Actúa sobre el receptor que tienen las células madre hematopoyéticas en la médula ósea, que estimula a las células formadoras de colonias eritroides. Después de su administración se produce un aumento del número de eritrocitos, de los valores de hemoglobina y del número de reticulocitos, así como de la velocidad de incorporación de hierro a los hematíes. La epoetina zeta presenta las mismas actividades y la misma potencia que la eritropoyetina humana y la epoetina alfa. La administración IV provoca un incremento del número de reticulocitos dentro de las dos primeras semanas, proceso al que sigue un aumento del de eritrocitos en las 2-6 semanas, manifestado como incremento del hematocrito y de la tasa de hemoglobina plasmática. Tras la administración SC, el incremento de reticulocitos se produce en torno a los 2-3 días, alcanzando un máximo en torno al día 8-11, retornando a los valores basales en torno al día 22. ASPECTOS MOLECULARES La epoetina zeta es una eritropoyetina humana recombinante, con idéntica estructura primaria. La eritropiyetina humana está formada por una única cadena polipeptídica glucosilada con un peso molecular aproximado de 34 kda, formada por 165 aminoácidos, con dos puentes disulfuro intracatenarios, que adopta una estructura espacial de cuatro hélices a antiparalelas. La fracción glucídica supone aproximadamente el 40% de la masa molecular y se encuentra formando cuatro cadenas, una de las cuales se fija mediante enlace O-glucosídico (Ser. 126) y las otras tres son enlaces N-gucosídicos (Asn 24, Asn 38 y Asn 83). Las cadenas glucídicas laterales están formadas por manosa, galactosa, fucosa, N-acetilglucosamina, N- acetilgalactosamina y ácido N-acetilneuramínico (ácido siálico). Existen distintos tipos de eritropoyetina recombinante en función del grado y tipo de glucosilación; tanto en lo relativo a las secuencias variables de monosacáridos en las cadenas glucídicas laterales, como por la cantidad ácido siálico presente en el extremo, decisivo para la actividad biológica de las glicoproteínas. Cuanto más alto sea el nivel de ácido siálico más alta es la actividad y la concentración en sangre de la hormona. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas de la epoetina zeta han sido adecuadamente contrastadas mediante ensayos clínicos controlados con comparadores activos (epoetina alfa). Los princ i- pales estudios demostrativos de eficacia consisten en dos ensayos clínicos de fase 3, aleatorizados, doblemente ciegos, de dosis múltiple, multicéntricos y controlados con el medicamento de referencia (epoetina alfa, Erypro ), realizados en 922 pacientes adultos con anemia asociada a insuficiencia renal avanzada y sometidos a hemodiálisis.

4 El primero de los estudios (Krivoshiev, 2008) se llevó a cabo para determinar la eficacia durante la fase corrección de la anemia en un grupo de 609 pacientes con años de media (15-19% mayores de 65 años; 58% varones) con una tasas de hemoglobina inferiores a 9 g/dl (media de 8 g/dl). Los pacientes recibieron epoetina zeta o alfa en dosis de 1000 o 2000 UI tres veces por semana, titulada individualmente 1 con el objetivo de alcanzar unos niveles estables de hemoglobina de al menos 11 g/dl. La duración del estudio fue de 24 semanas. Como parámetros primarios de eficacia se establecieron los niveles medios de hemoglobina y la dosis media semanal durante las últimas cuatro semanas. Como parámetros secundarios se terminaron los porcentajes de pacientes que alcanzaron el éxito terapéutico, definido como unos niveles de al menos 11 g/dl de hemoglobina, así como los de aquellos que mantuvieron estables estos niveles. También se determinó el aumento de hemoglobina a lo largo de todo el tratamiento. Los resultados mostraron unos niveles medios de hemoglobina durante las cuatro últimas semanas de 11,61 g/dl con epoetina zeta (epoz) y de 11,63 con epoetina alfa (epoa), siendo la dosis semanal media empleada en ese periodo de 182 UI/kg (epoz) y 166 (epoa). Asimismo, los porcentajes de pacientes que alcanzaron 11 g/dl de hemoglobina fueron del 84,2% (epoz) y 85,8% (epoa), mientras que los que la mantuvieron de forma constante fueron del 86,4% (epoz) y 84,7% (epoa). El aumento medio de los niveles de hemoglobina fue desde 8,07 a 11,60 g/dl (epoz) y desde 8,04 a 11,61 g/dl (epoa). El segundo de estos estudios (Wizemann, 2008) fue realizado para establecer la eficacia durante la fase mantenimiento de la anemia en un grupo de 313 pacientes con 55 años de media (26% mayores de 65 años; 60% varones) que llevaban siendo tratados con epoetina durante al menos tres meses y mantenían una tasas estables de hemoglobina entre 10,5 y 12,5 g/dl (media de 11,6 g/dl). Los pacientes recibieron epoetina zeta o alfa durante 12 semanas, cruzándose el tratamiento durante otras 12 semanas. Como criterios primarios de eficacia de determinó la variación intraindividual (epoz-epoa), tanto en dosis semanal como en el nivel de hemoglobina. Secundariamente, se valoraron los niveles medios del hematocrito para cada fármaco y los porcentajes de pacientes que experimentaron variaciones superiores a 1 g/dl de hemoglobina y los de aquellos que tuvieron algún cambio, ya fuera permanente o transitorio. Los resultados mostraron que los valores medios de hemoglobina en los pacientes, a partir de un valor basal de 11,56 g/dl, fueron de 11,35 (8,96-14,22) para epoz y de 11,54 (8,74-13,84) para epoa, siendo las correspondientes dosis semanales medias de 92,68 UI/kg (12,74-398,41) para epoz y de 92,58 (10,53-393,07) para epoa. Tras el cambio de epoa por epoz, la dosis aumentó en un 10-15% y el nivel de hemoglobina descendió transitoriamente en un 5%; por el contrario, cuando se cambió la epoz por epoa, la dosis disminuyó en un 10%, con un aumento simultáneo del 10% en los niveles de hemoglobina. Los valores medios del hematocrito fueron del 34,30% (±2,52) con epoz y del 34,87% con epoa, siendo esta diferencia estadísticamente significativa. Los correspondientes porcentajes de pacientes que habían experimentado cambios permane n- tes de más de 1 g/dl de hemoglobina fueron del 10,5% (epoz) y del 11,3% (epoa), mientras que los de aquellos con cualquier cambio permanente fueron del 39,3% (epoz) y 41,0% (epoa), y aquellos con cualquier cambio transitorio fueron del 59,0% (epoz) y 64,9% (epoa). Por último, los porcentajes de pacientes con valores de hemoglobina fuera del rango terapéutico (10,5-12,5 g/dl) fueron del 32,6% (epoz) y 36,4% (epoa). Ninguna de estas diferencias fueron estadísticamente significativas. En cuanto al perfil de seguridad, epoetina zeta ha mostrado un espectro toxicológico similar al de la epoetina alfa, tanto cualitativa como cuantitativamente. Los eventos adversos más co- 1 En los pacientes que respondieron a dosis bajas, la frecuencia de administración fue de 1 o 2 veces por semana.

5 múnmente descritos en periodos prolongados ( semanas) son infecciones e infestaciones (34%) y alteraciones gastrointestinales (22%) (Baldamus, 2008). Como evento específico, el más frecuentemente descrito en los estudios controlados es la hipertensión, asociada específicamente a epoetina zeta en un 4,3% (terapia de corrección de la anemia) y 1,9% (mantenimiento), frente a un 6,6% (corrección) y 2,2% (mantenimiento) con epoetina alfa. Las tasas de enfermedad oclusiva periférica registradas son del 0,3% (epoz) y 1,6% (epoa), siendo las correspondientes a enfermedad arterial coronaria del 0,0% y 1,3%. La incidencia general de eventos adversos graves durante la fase de corrección fue del 7,1%, con un 8,5% (epoz) y un 5,6% (epoa), mientras que en la fase de mantenimiento fueron del 6,4%. El porcentaje de pacientes en los que se detectó la presencia de anticuerpos neutralizantes fue del 1,8% en la fase de corrección (2,3% epoz y 1,3% epoa) y del 1,3% durante la fase de mantenimiento (Wizemann, 2008). En otros estudios (Baldamus, 2008) no se detectaron ant i- cuerpos neutralizantes. ASPECTOS INNOVADORES La epoetina zeta es un medicamento biosimilar 2 de Eprex (epoetina alfa) y, como tal, es una forma recombinante de la eritropoyetina humana. Ha sido autorizada para el tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica, tratamiento de la anemia y reducción de la necesidad de transfusiones de sangre en adultos sometidos a quimioterapia antineoplásica y para incrementar la cantidad de sangre que pueden donar los pacientes con anemia moderada antes de una intervención quirúrgica, para administración antóloga. La comparación entre epoetina zeta y su medicamento de referencia (Eprex, epoetina alfa) ha mostrado una eficacia similar, en administración IV, para en la recuperación y mantenimiento de los niveles de hemoglobina en los pacientes con anemia asociada a insuficiencia renal grave sometidos a hemodíalisis. No obstante, en los estudios controlados, se requirieron dosis algo mayores de epoetina zeta que de epoetina alfa, aunque la diferencia máxima de biorreactividad en torno a un 8% h no parece que tenga ninguna trascendencia clínica. Aunque no se han hecho estudios directamente comparativos utilizando la vía subcutánea (SC), se puede asumir la equivalencia en eficacia y seguridad también en esta vía, considerando la similitud de los resultados obtenidos por vía IV, así como la de los perfiles farmacocinéticas en ambas vías. Los perfiles de seguridad de ambas formas de epoetina son superponibles, tanto en frecuencia como en espectro, sin que se aprecien diferencias significativas entre ellas. Por otro lado, los eventos adversos observados son los esperados en pacientes insuficientes renales sometidos a hemodiálisis. En cuanto a la inmunogenicidad comparada de ambas epoetinas, referida como detección de anticuerpos neutralizantes, no parece ser un problema especial, con tasas en torno al 2% de los pacientes. Bien es cierto, que este dato procede de estudios en los que se empleó la vía IV, mucho menos inmunogénica para estos productos que la subcutánea. En cual- 2 Son copias de medicamentos biotecnológicos, producidos por un fabricante diferente del medicamento biotecnológico de referencia, utilizando nuevas líneas celulares, nuevos procesos y nuevos métodos analíticos. Los biosimilares no son genéricos, ya que requieren un registro centralizado europeo (EMEA), con pruebas científicas mucho más exigentes para su autorización que la exigida para un medicamento genérico. Por ello, para su aprobación, necesitan datos originales de ensayos clínicos así como una certificación de bioequivalencia que demuestre que son similares al producto original, pero también estudios de seguridad, eficacia y calidad suficientes. La existencia de ligeras diferencias entre un biosimilar respecto al original puede tener consecuencias clínicas, debido a que mínimas modificaciones estructurales producen cambios en la identificación de proteínas, reconocimiento y unión a ligandos, actividad biológica, estabilidad, farmacocinética e inmunogenicidad. Por ejemplo, la glucosilación de epoetinas biosimilares es distinta para cada caso, y ello puede motivar, entre otras cosas, que el fármaco biosimilar presente algún grado de variabilidad en su actividad con respecto al de referencia. Los medicamentos biosimilares, en tanto que medicamentos biotecnológicos, no son objeto de posible sustitución por el farmacéutico, de acuerdo con la Orden SCO/2874/2007, de 28 de septiembre de 2007, por la que se establecen los medicamentos que constituyen excepción a la posible sustitución por el farmacéutico con arreglo al artículo 86.4 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios.

6 quier caso, los títulos de anticuerpos detectados no aumentaron durante el tratamiento de mantenimiento o incluso descendieron. En definitiva, la epoetina zeta es un biosimilar de la epoetina alfa, lo que no significa ni mucho menos que sea un genérico de esta última, sino que se trata de un producto con eficacia y perfil seguridad similar. Sea como fuere, no aporta ningún elemento innovador, salvo un precio ligeramente inferior, algo que debe ser valorado a la luz de la menor experiencia clínica y de la ligeramente menor biorreactividad de la epoetina zeta, que lleva a utilizar, al menos en las terapias de corrección de la anemia (Krivoshiev, 2008) dosis ligeramente mayores (10%) de epoetina zeta que de epoetina alfa para producir resultados terapéutico similares. En este sentido, viene a sumarse a la lista de formas recombinantes de eritropoyetina, con similares indicaciones pero sin ninguna ventaja aparente sobre ellas, ni en términos de eficacia o seguridad clínicas, ni en facilidad de administración ni en la simplificación de las pautas posológicas. FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Especialidad Laboratorio 3 Año Epoetina alfa Epopen Pensa 1990 Epoetina beta Neorecormon Roche 1999 Darbepoetina alfa Aranest Amgen 2001 Epoetina beta pegilada Mircera Roche 2007 Epoetina delta Dynepo Shire 2007 VALORACIÓN EPOETINA ZETA RETACRIT (Hospira) Grupo Terapéutico (ATC): B03XA. ANTIANÉMICOS. Otros Indicaciones autorizadas: Tratamiento de la anemia sintomática asociada a la insuficiencia renal crónica (IRC) en los pacientes adultos y pediátricos: anemia asociada a la insuficiencia renal crónica en pacientes pediátricos y adultos sometidos a hemodiálisis y en pacientes adultos sometidos a diálisis peritoneal, y anemia grave de origen renal acompañada de síntomas clínicos en pacientes adultos con insuficiencia renal que todavía no están sometidos a diálisis. Tratamiento de la anemia y reducción de los requisitos de transfusión en pacientes adultos que reciben quimioterapia por tumores sólidos, linfoma maligno o mieloma múltiple y que presentan riesgo de transfusión. También puede utilizarse para aumentar el rendimiento de la sangre autóloga de pacientes incluidos en un programa de predonación. VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones? autorizadas. BIBLIOGRAFÍA - Baldamus C, Krivoshiev S, Wolf-Pflugmann M, Siebert-Weigel M, Koytchev R, Bronn A. Long-term safety and tolerability of epoetin zeta, administered intravenously, for maintenance treatment of renal anemia. Adv Ther [Epub ahead of print] - Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Retacrit. EMEA /H/C/872. European Medicines Agency. (visitada el 28 de octubre de 2008). - Kirkov V, Dimitrova V, Siebert-Weigel M, Wolf-Pflugmann M, Koytchev R, Richter W, Bronn A, Arsova S, Kromminga A. Evaluation of the pharmacokinetics of two recombinant human erythropoietin preparations: epoetin zeta and epoetin alfa. 2nd Communication: A monocentric, double-blind, randomized, single dose, three-period crossover trial in healthy volunteers. Arzneimittelforschung. 2008; 58(5): Krivoshiev S, Todorov VV, Manitius J, Czekalski S, Scigalla P, Koytchev R; Epoetin Zeta Study Group. Comparison of the therapeutic effects of epoetin zeta and epoetin alpha in the correction of renal anaemia. Curr Med Res Opin. 2008; 24(5): Wizemann V, Rutkowski B, Baldamus C, Scigalla P, Koytchev R; Epoetin Zeta Study Group. Co m- parison of the therapeutic effects of epoetin zeta to epoetin alfa in the maintenance phase of renal anaemia treatment. Curr Med Res Opin. 2008; 24(3): Comercializador actual.