25/09/2015 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER... ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. DEFINICIÓN: Es un trastorno neurodegenerativo,

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1 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER DEFINICIÓN: Es un trastorno neurodegenerativo, progresivo, que se asocia con una alteración global de las funciones mentales superiores y cuyo síntoma principal es la pérdida de la memoria. FACTORES DE RIESGO: Personas mayores de 65 años. El sexo : mas frecuente en mujeres. La existencia de lesión cerebral aguda previa. Enfermedad cardiovascular. El síndrome de Down. Las mutaciones en el gen de apolipoproteína E4 ( Apo E4 ), que predispone a la enfermedad de Alzheimer, probablemente porque la expresión de E4 anómala, facilita la agregación de AB. MANIFESTACIONES CLÍNICAS: Inicialmente hay alteración de la sucesos recientes. Al progresar la enfermedad, se funciones cognitivas: Habilidades verbal y visuoespacial. memoria de los afectan otras La capacidad para realizar cálculos y para utilizar objetos corrientes. Estos cambios suceden sin que haya una pérdida importante de la conciencia. MANIFESTACIONES CLÍNICAS: La disfunción cognitiva suele acompañarse de trastornos de comportamiento como: Agresiones. Depresión. Distracción. El establecimiento de la enfermedad es gradual y no se suspende. Su lenta progresión conduce a trastornos de la función motora y por último la muerte. El curso de la enfermedad se prolonga por 10 años aproximadamente. 1

2 FISIOPATOLOGÍA: La enfermedad se extiende desde región límbica hacia el hipocampo, la neocorteza y varios núcleos subcorticales, que incluyen el núcleo basal de Meynert y el Septum medial, de naturaleza colinérgica y por consiguiente la deficiencia en acetilcolina se ha asociado a la disminución de la función cognitiva. FISIOPATOLOGÍA: De esta manera se habla de la hipótesis colinérgica según la cual la deficiencia de acetilcolina tiene una importancia crítica en la génesis de los síntomas de ésta enfermedad. Sin abarca embargo otros estosistemas complejo como los ya que de monoaminas, neuropéptidos. glutamato, y ciertos Manifestaciones patológicas características: Placas seniles por depósitos del péptido b-amiloide. Los ovillos ó madejas neurofibrilares, formados por agregados de la proteína tau hiperfosforilada. FISIOPATOLOGÍA: El péptido AB forma agregado que, al parecer son los responsables de iniciar una cascada patogénica que conduce en último término a la pérdida de neuronas y a la demencia. Mientras que las placas amiloides son relativamente específicas de la enfermedad de Alzheimer. 2

3 TRATAMIENTO: 1.- De la disfunción cognitiva. 2.- De las alteraciones conductuales. TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIÓN COGNITIVA: Fármacos que actúan sobre el sistema colinérgico: Inhibidores deacetilcolinesterasa: Tacrina. Donepecilo. Galantamina. Rivastigmina. TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIÓN COGNITIVA: Fármacos que actúan sobre el sistema de aminoácidos excitadores: Memantina. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER TRATAMIENTO DE LAS ALTERACIONES CONDUCTUALES: Antipsicóticos. Nuevas estrategias: EN ENSAYO Disminución de los niveles de péptidos AB ó inhibición de su agregación. Anticonvulsivantes. Disminución de la hiperfosforilación de tau. 3

4 TRATAMIENTO DE DISFUNCIÓN COGNITIVA La disfunción cognitiva se debe a: Disminución de acetilcolina. Disminución de colinoacetiltransferasa y de la captación de colina. En la terapéutica se tratará de aumentar la transmisión colinérgica mediante: Inhibidores de acetilcolinesterasa. Agonistas colinérgicos directos. TRATAMIENTO DE DISFUNCIÓN COGNITIVA Se ha sugerido que la enzima acetilcolinesterasa, aparte de su función en el metabolismo de la acetilcolina, es capaz de promover la agregación de AB por lo que su bloqueo no solo aumentaría la neurotransmisión colinérgica, sino que tendría la ventaja de disminuir el depósito amiloide. TACRINA Fue el primer fármaco inhibidor de la acetilcolinesterasa, eficaz, potente, reversible y no competitiva de la colinesterasa cerebral, aprobado para Alzheimer. el tratamiento de TACRINA... FARMACOCINÉTICA: Actualmente su uso está restringido. Vida media corta. Absorción rápida por vía oral. Se metaboliza en hígado dando origen a la venalcrina. Biodisponibilidad muy baja. Eliminación rápida por lo que se administra 4 veces al día. 4

5 TACRINA... TACRINA... FARMACODINAMIA: Inhibición de la acetilcolinesterasa. Su acción sobre la cognición es amplia mejorando el rendimiento intelectual. La respuesta varia desde una mejoría hasta la estabilización ó disminución de la velocidad de progresión de la enfermedad. EFECTOS ADVERSOS: Efectos gastrointestinales: Cólicos abdominales. Anorexia. Nauseas vómitos y diarrea. Hepatotoxicidad: Aumento de las transaminasas séricas hasta en el 50%, deben vigilarse durante todo el tratamiento. INDICACIONES: TACRINA... TACRINA CONTRAINDICACIONES: Enfermedad hepática activa. Enfermedad moderada. de Alzheimer leve ó Úlcera gastrointestinal activa. Alergia. Embarazo y lactancia. 5

6 DONEPECILO Derivado piperidínico que inhibe selectivamente la acetilcolinesterasa con una selectividad superior a la tacrina. DONEPECILO... FARMACOCINÉTICA: Absorción digestiva muy rápida. Fijación a proteínas plasmáticas 95%. Metabolismo hepático por sistema P-450 no saturable. lento y Semivida superior a tacrina por lo administra dosis única diaria. que se DONEPECILO... DONEPECILO... EFECTOS ADVERSOS LEVES: FARMACODINAMIA: Inhibición selectiva de acetilcolinesterasa en el SNC selectividad superior a la tacrina. la con Manifestaciones gastrointestinales náuseas vómitos y diarrea. como Con dosis altas insomnio. 6

7 DONEPECILO... DONEPECILO... INDICACIONES: Enfermedad de Alzheimer con demencia leve ó moderada. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a estos fármacos. Embarazo y lactancia. GALANTAMINA FARMACODINAMIA: Es un alcaloide fenantrénico inhibidor selectivo, reversible, competitivo de la AChE. 50% mas efectivo frente a la AChE que a la butirilcolinesterasa. Agonista de los receptores nicotínicos cerebrales lo que potencia su acción sobre la función colinérgica. GALANTAMINA... FARMACOCINÉTICA: Se absorbe bien por vía oral. Biodisponibilidad del 90%. Vida media de 4 a 6 horas por lo que se administra cada 12 horas. 7

8 GALANTAMINA... EFECTOS ADVERSOS: Náuseas, vómitos y diarrea. Es un acción. RIVASTIGMINA carbamato inhibidor de doble Cefalea. INDICACIONES: Alzheimer con demencia de leve a moderada. Actúa tanto en la AChE como en la butirilcolinesterasa. Causa una inhibición seudoirreversible de AChE. RIVASTIGMINA... FARMACOCINÉTICA: Se absorbe bien por vía oral. Unión a proteínas plasmáticas 40%. Vida media corta de 1 a 2 horas sin embargo inactiva a la AChE durante 10 horas. aproximadamente. Se elimina rápidamente renal. por vía Larga duración por ser lentamente administración diaria. reversible, RIVASTIGMINA... EFECTOS ADVERSOS: Náuseas, vómitos, mareos Es peor INDICACIONES: y diarrea. tolerada que el Donepecilo. Enfermedad de Alzheimer moderadamente grave. leve a 8

9 MEMANTINA Es un antagonista no competitivo del receptor NMDA (N-metil-D aspartato), aprobado para el tratamiento del Alzheimer moderado a grave. MEMANTINA... FARMACOCINÉTICA: Se absorbe bien por vía oral. Biodisponibilidad del 100%. Semivida de 60 a 100 horas. Concentración plasmática en 3 a 8 horas. 45% se une a proteínas plasmáticas. Se metaboliza un 20% a metabolitos inactivos. Eliminación por vía renal. MEMANTINA... EFECTOS ADVERSOS: poca frecuencia. Alucinaciones. Confusión. Vértigo. Cefalea. Fatiga. Se presentan con Nota: Efectos que hay que diagnosticar y diferenciar del propio cuadro demencial. INTERACCIONES: MEMANTINA... Evitar junto con otros antagonistas de receptores NMDA como amantadina, ketamina y dexrometorfano. Aumenta SNC. depresión de Pueden aumentar los efectos de la levodopa, los agonistas dopaminérgicos y los anticolinérgicos. 9

10 MEMANTINA... INTERACCIONES: Puede reducir los efectos barbitúricos y los neurolépticos. de los Junto con relajantes musculares como el dantroleno y el baclofeno puede modificar su afecto haciendo necesario un ajuste de la dosis. MEMANTINA... Se recomienda precaución en epilépticos y en insuficiencia renal grave. Estudios recientes indican beneficio significativo de la combinación clínica de memantina con inhibidores de la AChE como el donepecilo. Bibliografía 1.-Goodman & Gilman (2007). Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica (pp ) (11ava Ed. ). Colombia: McGraw-Hill 2.-Velázquez (2008). Farmacología Básica y Clínica (pp ) (18ava. Ed.). España: Panamericana 10