La monitorización de niveles plasmáticos de fármacos: utilidad y limitaciones, indicaciones, relación coste-beneficio

Transcripción

1 FARMACOLOGÍA CLINICA 6º CURSO La monitorización de niveles plasmáticos de fármacos: utilidad y limitaciones, indicaciones, relación coste-beneficio Dr. Francisco Abad Santos

2 FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Monitorización de concentraciones séricas de fármacos Por qué monitorizar el tratamiento farmacológico? tratamiento individualizado comprobar si la respuesta terapéutica es adecuada minimizar los efectos no deseados comprobar el cumplimiento terapéutico Elegir el método más sencillo para monitorizar respuesta terapéutica: tratamiento del dolor efecto farmacológico: INR en tratamiento anticoagulante concentración sérica: MONITORIZACIÓN TERAPÉUTICA DE FÁRMACOS (TDM) basado en la correlación entre la concentración y el efecto Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa

3 FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Dosis FC Cp FD Efecto Variabilidad en el efecto farmacológico variabilidad farmacocinética variabilidad farmacodinámica TDM = cuantificación + interpretación para controlar la variabilidad FC para intentar controlar la variabilidad FD Objetivos de TDM conseguir el efecto farmacológico deseado efecto máximo en el menor tiempo posible reducir al mínimo el riesgo de toxicidad

4 Monitorización terapéutica de fármacos Para qué fármacos es útil la determinación de la concentración sérica? amplia variabilidad farmacocinética interindividual factores genéticos, ambientales, fisiológicos, patológicos, interacciones buena correlación entre concentración y efecto terapéutico o tóxico estrecho índice o rango terapéutico fármacos con cinética no lineal miedo a aumentar la dosis sin conocer los niveles dificultad para reconocer los efectos beneficiosos o tóxicos tratamientos preventivos: antiepilépticos, antiarrítmicos efectos adversos parecidos a los síntomas de la enfermedad fármacos que no den lugar a metabolitos activos sería necesario medir también los metabolitos

5 Indice terapéutico El rango terapéutico es un concepto estadístico poblacional y sólo se debe utilizar como guía A: máxima eficacia con escasa toxicidad: no TDM B: empieza a aparecer toxicidad antes de alcanzar la máxima eficacia: TDM para buscar el intervalo óptimo C: puede disminuir eficacia al aumentar la dosis: útil TDM Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa

6 Rango terapéutico de los fármacos que se pueden monitorizar Antibióticos (µg/ml) Valle Pico Amicacina < Estreptomicina < Gentamicina < Netilmicina < Tobramicina < Vancomicina Antiepilépticos Acido valproico Carbamacepina Etosuximida Fenitoína Fenobarbital Primidona** Valle µg/ml 4-12 µg/ml µg/ml µg/ml µg/ml 5-12 µg/ml

7 Rango terapéutico de los fármacos que se Digitálicos Otros pueden monitorizar Digitoxina Digoxina Valle ng/ml 0,8-2 ng/ml Ciclosporina ng/ml Metotrexato < 0,05 µm Paracetamol µg/ml Pentobarbital µg/ml Salicilatos (analgésico) >20 µg/ml (antiinflamatorio) µg/ml Teofilina µg/ml

8 Rango terapéutico de los fármacos que se pueden monitorizar Antiarrítmicos Valle Amiodarona 0,5-3 µg/ml Disopiramida 2,5-6 µg/ml Lidocaína 1,5-6 µg/ml N-acetilprocainamida 7-15 µg/ml Quinidina 1-5 µg/ml Procainamida 4-10 µg/ml Psicofármacos Amitriptilina Desipramina Imipramina Litio Nortriptilina ng/ml ng/ml ng/ml 0,3-1,3 meq/l ng/ml

9 Rangos terapéuticos El rango terapéutico es un concepto estadístico poblacional y sólo se debe utilizar como guía Flórez, 2004

10 Indicaciones para la monitorización de niveles séricos de fármacos Individualizar la dosis inicio del tratamiento o cambio de dosis aparición de factores fisiopatológicos que puedan alterar la farmacocinética: insuficiencia renal,... interacciones medicamentosas Falta de respuesta Sospecha de toxicidad Control del cumplimiento terapéutico

11 Normas para la correcta extracción de las muestras Tiempo de extracción nivel valle y/o nivel pico siempre después del periodo distributivo en estado de equilibrio no extraer de la vía de infusión anotar claramente la hora de extracción y de la administración del tratamiento Tipo de muestra 3-5 ml de sangre en tubo seco (para suero) centrifugar, separar el suero y guardar en congelador a -20ºC hasta la determinación si no se puede centrifugar antes de 4 h se debe guardar la sangre a 4ºC otras muestras: plasma, sangre, orina, saliva

12 Aminoglucósidos en varias dosis diarias Cp Nivel pico Nivel valle Tiempo Nivel pico: eficacia cuanto más alto esté sobre la CMI Nivel valle: evitar toxicidad si está bajo

13 Para ajustar la dosis se debe medir la concentración en estado de equilibrio

14 Tiempos de extracción Aminoglucósidos valle antes de la administración pico 30 min después del final de la infusión Vancomicina valle antes de la administración pico 60 min después del final de la infusión Digoxina antes de la dosis (nunca antes de 6 h después de administrar una dosis) Ciclosporina antes de la dosis (misma hora todos los días) o 2 h después de dosis (C2) Antiepilépticos antes de la dosis Litio 12 h después de la última dosis Metotrexato cada h después de la administración, hasta que la concentración sea < 0,1 µm Paracetamol 1 h después dosis, en sobredosis 4-5 h después Salicilatos 1 a 3 h después de una dosis oral

15 Determinación analítica Técnica validada precisa segura sensible específica reproducible Los resultados deberían estar disponibles antes de 24 h

16 Interpretación de los resultados Datos a tener en cuenta datos del paciente: edad, sexo, raza, peso, talla, enfermedades concomitantes datos sobre la enfermedad y su evolución datos sobre el tratamiento: dosis, intervalo, vía, duración, tratamientos concomitantes datos sobre la muestra: modo y tiempos de obtención y modo de conservación motivo de la solicitud: inicio del tratamiento falta de respuesta control de cumplimiento sospecha de toxicidad

17 Formulario de solicitud de niveles Los errores u omisiones en estas hojas pueden dar lugar a informes incompletos o incluso erróneos

18 Interpretación de los resultados Nunca interpretar la concentración de forma aislada Concentración + situación clínica = ORIENTACIÓN TERAPÉUTICA TDM no sustituye a la observación de la respuesta clínica

19 Informe terapéutico Vancomicina - valle: 5-15 mg/l - pico: mg/l COMENTARIO: Niveles de vancomicina que tal vez no sean suficientes para conseguir eficacia. Por lo tanto, si la infección no está bien controlada se debería aumentar la dosis a 1250 mg/12 h.

20 Causas de alteración de la relación entre niveles séricos y respuesta terapéutica Errores en la recogida de la muestra nivel valle o nivel pico de un antibiótico extracción en periodo distributivo Errores analíticos inducidos por enfermedades o tratamientos concomitantes cada vez menos frecuente Alteraciones de la unión a proteínas determinación de los niveles de fármaco libre Alteraciones farmacodinámicas digoxina en caso de hipopotasemia o hipoxia Interacciones medicamentosas aumento de sensibilidad a digoxina producida por quinidina

21 Ejemplo de interpretación de niveles Digoxina: rango 0,8-2 ng/ml Digoxina = 1,6 ng/ml nivel valle paciente controlado: continuar con la misma dosis paciente con hipopotasemia y extrasístoles ventriculares: posible intoxicación digitálica, corregir hipopotasemia y reducir dosis Digoxina = 2,3 ng/ml extraída 2 h después de una dosis oral: no valorable porque se encuentra en periodo distributivo (6 h) extraída 24 h después de una dosis oral: posible intoxicación

22 Niveles de fármaco libre Fármaco libre es el activo porque puede pasar al lugar de acción La determinación de fármaco libre podría ser útil para fármacos con un alto porcentaje de unión a proteínas, pero es más difícil y menos reproducible Ejemplo: fenitoína (90% unida a proteínas) rango: mg/l fármaco libre 10% rango: 1-2 mg/l Como interpretar el nivel según la situación del paciente? Nivel Paciente Albúmina % F libre [F libre] Actitud 8 mg/l normal 4 g/dl 10% 0,8 mg/l dosis 8 mg/l desnutrido 2 g/dl 20% 1,6 mg/l seguir igual 15 mg/l normal 4 g/dl 10% 1,5 mg/l seguir igual 15 mg/l desnutrido 2 g/dl 20% 3.0 mg/l dosis Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa

23 Beneficios de la monitorización terapéutica de fármacos Directos aumento de la supervivencia rápida recuperación del paciente menor duración de la enfermedad y del tratamiento mejoría de la calidad de vida acortamiento de la estancia hospitalaria reducción de efectos adversos disminución de los costes de fármacos y de hospitalización Indirectos educación médica: mejoría de los hábitos de prescripción mejor cumplimiento terapéutico del paciente mejor conocimiento de las características farmacocinéticas

24 Fases de la monitorización terapéutica de fármacos 1º Solicitud de monitorización: MEDICO 2º Extracción de la muestra: ENFERMERA 3º Determinación de la concentración: LABORATORIO 4º Interpretación del resultado: MEDICO o FARMACOLOGO CLÍNICO orientación terapéutica La rentabilidad de la monitorización terapéutica de fármacos depende del correcto funcionamiento de estas 4 fases