ARTRITIS reumatoide. Estrategia para el tratamiento intensivo con metotrexato. Editorial N.º 4

Transcripción

1 1 N.º 4 ARTRITIS reumatoide Estrategia para el tratamiento intensivo con metotrexato Efecto de una estrategia de tratamiento con seguimiento estricto de la artritis reumatoide (estudio TICORA): estudio ciego, aleatorizado, controlado Uso óptimo del metotrexato: las ventajas del control estricto Tratamiento intensivo con metotrexato en artritis reumatoide temprana: objetivo, la remisión. Tratamiento asistido por ordenador en artritis reumatoide temprana (CAMERA, un ensayo clínico abierto) Comparación de diferentes estrategias terapéuticas en el tratamiento de la artritis reumatoide de inicio: estudio aleatorizado (estudio BeSt) Cuál es la mejor forma de tratar la artritis reumatoide temprana? Editorial Glosa, S.L. Avinguda de Francesc Cambó, 21, 5.ª planta Barcelona Teléfonos: / Telefax: ISSN: Depósito legal: B Soporte válido Editorial Glosa, S.L. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información, sin la autorización por escrito del titular de los derechos. Editorial La aparición durante los últimos años de nuevas terapias en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) no sólo nos ha permitido ampliar nuestro arsenal terapéutico, sino que también nos ha enseñado a utilizar de una manera mejor los tratamientos convencionales modificadores de la enfermedad, tales como el metotrexato (MTX), la sulfasalazina, la leflunomida o la ciclosporina, entre otros. Tanto el estudio TICORA como el estudio CAMERA nos han demostrado que un seguimiento estricto de la enfermedad permite un mejor control clínico de ésta, con un menor daño radiológico y una menor discapacidad. En ambos estudios se utilizaron dosis de MTX de hasta 25 a 30 mg/semana, obteniendo un buen control de la enfermedad sin aumentar la tasa de efectos adversos. El concepto de seguimiento estricto en AR incluye diferentes elementos, entre ellos una alta periodicidad en las visitas del paciente que permita realizar cambios continuos en su tratamiento. Teniendo en cuenta la gran carga asistencial en la mayoría de nuestros centros, este aspecto del seguimiento estricto es difícil de cumplir. No obstante, lo que sí debemos tener en cuenta respecto a las estrategias de seguimiento estricto es que no basta sólo con conseguir la mejoría en nuestros pacientes, sino que hay que lograr que éstos tengan una AR con poca actividad y, en el mejor de los casos, una AR en remisión. Por su parte, el estudio BeSt evalúa cuatro diferentes estrategias terapéuticas para el tratamiento de la AR temprana. El mensaje principal del estudio BeSt es que más importante que la estrategia utilizada es tener unos objetivos terapéuticos claros y una suficiente flexibilidad para modificar el tratamiento de fondo. Finalmente, el reto para los próximos años es individualizar el tratamiento de cada paciente, valorando los diferentes factores de mal pronóstico, para obtener así un mejor control de la enfermedad y una mayor calidad de vida de los pacientes. Equipo de redacción

2 2 Efecto de una estrategia de tratamiento con seguimiento estricto de la artritis reumatoide (estudio TICORA): estudio ciego, aleatorizado, controlado Grigor C, Capell H, Stirling A, McMahon AD, Lock P, Vallance R, et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004;364(9430): Uso óptimo del metotrexato: las ventajas del control estricto Bijlsma JW, Weinblatt ME. Optimal use of methotrexate: the advantages of tight control. Ann Rheum Dis. 2007;66(11): El objetivo del presente estudio fue valorar si un tratamiento con seguimiento estricto de la artritis reumatoide (AR) es más eficaz para el control de la enfermedad que el control de rutina. El estudio se realizó en dos centros universitarios de Glasgow, Reino Unido, y se incluyó finalmente a 111 pacientes aleatorizados en dos grupos (55 en el grupo de seguimiento estricto y 55 en el grupo de control rutinario). Los pacientes asignados al grupo de control estricto fueron valorados cada mes por el mismo reumatólogo. Todas aquellas articulaciones con sinovitis susceptibles de infiltración fueron inyectadas con corticosteroides intraarticulares (triamcinolona). La estrategia terapéutica incluyó 500 mg/día de sulfasalazina (SFZ) con aumentos progresivos hasta alcanzar la dosis de 40 mg/kg/día. Posteriormente se añadieron 7,5 mg/semana de metotrexato (MTX) con aumentos progresivos mensuales de 2,5-5,0 mg/semana e hidroxicloroquina mg/día. En casos de falta de respuesta a este triple tratamiento, se cambió a ciclosporina (2-5 mg/kg/día) y MTX 25 mg/semana. La variable principal fue la reducción promedio de la puntuación de actividad de la enfermedad, de acuerdo a los criterios de respuesta EULAR. Tras 18 meses de seguimiento los pacientes asignados al grupo de control estricto de la enfermedad alcanzaron una reducción mayor en las puntuaciones de actividad ( 3,5 frente a 1,9; p < 0,0001). Si se compara con el grupo de control de rutina, los pacientes del grupo de seguimiento estricto tuvieron una mayor probabilidad de alcanzar una respuesta EULAR buena (82 % frente a 44 %; p < 0,0001) o alcanzar la remisión (65 % frente a 16 %; p < 0,001). Basándose en el presente estudio, los autores afirman que una estrategia con seguimiento estricto de la enfermedad consigue un mejor control clínico, radiológico y funcional de la AR sin que aumenten significativamente los costos. Los pacientes del grupo de seguimiento estricto tuvieron una mayor probabilidad de alcanzar una respuesta EULAR buena (82 % frente a 44 %; p < 0,0001) o alcanzar la remisión (65 % frente a 16 %; p < 0,001) El panorama de los pacientes con diagnóstico de artritis reumatoide en el año 2007 ha mejorado notablemente. Los principales factores de esta mejoría son: 1) el concepto de «ventana de oportunidad», el cual incluye tratar temprano y de forma efectiva; 2) el uso temprano de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME); 3) las terapias combinadas, incluyendo el uso de glucocorticoides; 4) el uso de agentes biológicos, y 5) la optimización del tratamiento individualizado para cada paciente. El estudio CAMERA (Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis) publicado en este artículo por el grupo de Utrecht abordó la optimización del tratamiento individualizado para cada paciente. En este estudio, aleatorizado y controlado, los pacientes con artritis reumatoide tratados con metotrexato fueron divididos en dos grupos: a un grupo se le realizó un seguimiento convencional (cada 3 meses) y al otro grupo un seguimiento estricto (cada mes con ajustes periódicos de la medicación de acuerdo al grado de actividad, utilizando un programa informático para facilitar la toma de decisiones).

3 3 Administrar una dosis adecuada de MTX es crucial para aumentar el control de la enfermedad en la AR SEGUIMIENTO ESTRICTO Aunque no existe una definición clara de seguimiento estricto en la artritis reumatoide, éste comprende varios elementos: Los pacientes deben visitarse con suficiente frecuencia para poder realizar cambios periódicos en la terapia. La mejoría no es suficiente: el objetivo es conseguir una enfermedad con poca actividad o, preferiblemente, su remisión. La valoración de la actividad de la enfermedad debe ser lo más objetiva posible (número de articulaciones dolorosas, escala visual analógica para el bienestar, reactantes de fase aguda) y no basarse en la impresión subjetiva del médico y/o del paciente. Se debe ser riguroso al ajustar el tratamiento: un DAS (Disease Activity Score) de 1,7 no equivale a un DAS de 1,6. No se debe esperar, sino aumentar el tratamiento de acuerdo con el protocolo. Se debe seguir al paciente con frecuencia hasta conseguir controlar la actividad de la enfermedad. DOSIS ADECUADA DE METOTREXATO En el estudio CAMERA se utilizaron dosis tan altas como 30 mg/semana, con una tolerancia similar a las dosis convencionales. Durante un seguimiento de 2 años, el 50 % de los pacientes del seguimiento estricto alcanzaron al menos una remisión frente al 37 % del grupo con tratamiento convencional. Administrar una dosis adecuada de metotrexato (MTX) es crucial para aumentar el control de la enfermedad en la artritis reumatoide. Hay pruebas de que la dosis efectiva es de unos 10 mg/m 2. Cuando se incrementó la dosis de MTX según las recomendaciones, se observó que muchos más pacientes respondieron a las dosis más altas de MTX Además cabe destacar una observación hecha en Holanda durante la introducción del primer anti-tnf. Las guías de la Sociedad Holandesa de Reumatología recomendaban el uso de al menos dos FAME a dosis adecuadas, incluyendo el MTX a dosis de 25 mg/semana durante al menos 3 meses antes de iniciar el tratamiento con un anti- TNF. Sin embargo, cuando se incrementó la dosis de MTX según las recomendaciones, se observó que muchos más pacientes respondieron a las dosis más altas de MTX. Esta observación dejó en evidencia que el potencial del MTX no se había explotado en su totalidad y sirvió como ejemplo para optimizar su uso. REMISIÓN Sus componentes son baja actividad de la enfermedad y ausencia de progresión radiológica. Aún queda trabajo por hacer para definir la mejor manera de evaluar individualmente la remisión o el estado de baja actividad de la enfermedad que permita realizar los ajustes adecuados al tratamiento individualizado. En el estudio CAMERA, las dosis acumuladas de metotrexato fueron similares en ambos grupos. Esto puede explicarse porque, una vez alcanzada la remisión, el grupo de seguimiento estricto redujo las dosis de metotrexato. También cabe destacar que la dosis de antiinflamatorios no esteroideos requerida fue menor en el grupo con seguimiento estricto. Podemos concluir, de acuerdo con el estudio CAMERA, que una estrategia de seguimiento estricto con metotrexato conduce a una significativa mejoría en el control de la enfermedad. El seguimiento estricto de los pacientes parece ser una herramienta útil y prometedora para conseguir el objetivo de una baja actividad o, incluso, la remisión en los primeros 2 años de tratamiento. Una estrategia de seguimiento estricto con MTX conduce a una significativa mejoría en el control de la enfermedad

4 4 Tratamiento intensivo con metotrexato en artritis reumatoide temprana: objetivo, la remisión. Tratamiento asistido por ordenador en artritis reumatoide temprana (CAMERA, un ensayo clínico abierto) Verstappen SM, Jacobs JW, Van der Veen MJ, Heurkens AH, Schenk Y, Ter Borg EJ, et al.; Utrecht Rheumatoid Arthritis Cohort study group. Intensive treatment with methotrexate in early rheumatoid arthritis: aiming for remission. Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis (CAMERA, an open-label strategy trial). Ann Rheum Dis. 2007;66(11): Epub 2007 May 22. CONTEXTO: investigar si un tratamiento intensivo con metotrexato (MTX), siguiendo un protocolo estricto y utilizando un programa de toma de decisiones por ordenador, es más beneficioso que el tratamiento convencional con MTX en la artritis reumatoide temprana. MÉTODOS: en un estudio multicéntrico abierto, se distribuyó aleatoriamente a 299 pacientes con artritis reumatoide temprana entre un grupo de tratamiento intensivo y otro de tratamiento convencional. En ambos grupos el objetivo del tratamiento era la remisión, y todos los pacientes recibieron MTX. Los pacientes del grupo de tratamiento intensivo acudían a consulta una vez al mes y se les ajustaba de manera individual la dosis de MTX en función de unos criterios de respuesta previamente definidos, y utilizando un programa de toma de decisiones por ordenador. Los pacientes del grupo de estrategia convencional acudían a consulta una vez cada 3 meses y se les trataba según la práctica clínica habitual. Si el paciente presentaba una respuesta inadecuada a la dosis máxima tolerada de Es posible aumentar de manera significativa la eficacia clínica en estadios tempranos de la enfermedad intensificando el tratamiento con MTX MTX, se añadía ciclosporina al tratamiento. RESULTADOS: 76 pacientes (50 %) del grupo de tratamiento intensivo consiguieron al menos un período de remisión durante los 2 años de duración del ensayo clínico, frente a 55 pacientes (37 %) del grupo de tratamiento convencional (p = 0,03). Para casi todas las variables, el área bajo la curva fue significativamente menor, es decir, el efecto clínico en el grupo de tratamiento intensivo fue mejor que en el grupo de tratamiento convencional. CONCLUSIÓN: los resultados de este estudio indican que es posible aumentar de manera significativa la eficacia clínica en estadios tempranos de la enfermedad intensificando el tratamiento con MTX, que tiene como fin la remisión, ajustando individualmente el tratamiento. Por último, los reumatólogos participantes en el estudio indicaron que el programa de toma de decisiones por ordenador podría ser una herramienta útil en la práctica clínica diaria.

5 5 Comparación de diferentes estrategias terapéuticas en el tratamiento de la artritis reumatoide de inicio: estudio aleatorizado (estudio BeSt) Goekoop-Ruiterman YP, De Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, Van Zeben D, Kerstens PJ, Hazes JM, et al. Comparison of treatment strategies in early rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;146(6): Se realizó un estudio aleatorizado, con controles ciegos en 20 centros de Holanda (dos universitarios y 18 hospitales periféricos) con el fin de evaluar si la eficacia clínica y radiológica inicial de los tratamientos de combinación puede ser mantenida durante el segundo año de seguimiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) de inicio. Se incluyó en el estudio a 508 pacientes con AR de inicio, los cuales fueron repartidos en cuatro grupos. El grupo 1 comenzó el tratamiento con monoterapia secuencial con metotrexato (MTX) seguido de sulfasalazina (SFZ), leflunomida, MTX con infliximab, sales de oro con metilprednisolona (por vía intramuscular), MTX con ciclosporina y prednisona y azatioprina (AZA) con prednisona. El grupo 2 comenzó con MTX, seguido de MTX con SFZ, MTX con SFZ e hidroxicloroquina (HCQ), MTX con SFZ, HCQ y prednisona, MTX con infliximab, MTX Los autores sugieren que los tratamientos combinados parecen ser más eficaces sobre el control radiológico de las AR de inicio La combinación inicial con MTX, SFZ y prednisona a dosis elevadas en pauta decreciente o la combinación de MTX con infliximab parecen ser las mejores opciones para el control de las AR de inicio con ciclosporina y prednisona, leflunomida y AZA con prednisona. Los pacientes del grupo 3 comenzaron con la combinación de MTX y SFZ y prednisona a dosis elevadas en pauta decreciente, seguido por MTX con ciclosporina y prednisona, MTX con infliximab, leflunomida, sales de oro y metilprednisolona y AZA con prednisona. El grupo 4 comenzó con la combinación de MTX con infliximab, seguido de SFZ, leflunomida, MTX con ciclosporina y prednisona, sales de oro con metilprednisolona y AZA con prednisona. La variable principal de eficacia fue la discapacidad funcional medida por el Cuestionario del Dutch Health Assessment y la variable principal de progresión radiológica fue la puntuación de Sharp-Van der Heijde de lesión articular. Los grupos 3 y 4 alcanzaron una respuesta clínica más temprana durante el primer año. Todos los grupos mejoraron una media de 0,6 en la puntuación de discapacidad funcional y el 42 % alcanzó la remisión al segundo año. Las estrategias de los grupos 3 y 4 fueron las más eficaces en cuanto al control de la progresión radiológica. Tras 2 años, el 33, 31, 36 y 53 % de los pacientes de los grupos 1, 2, 3 y 4, respectivamente, se mantenían en monoterapia. No se encontraron diferencias significativas en cuanto a la toxicidad en las cuatro estrategias utilizadas. Basándose en estos resultados, los autores sugieren que los tratamientos combinados parecen ser más eficaces sobre el control radiológico de las AR de inicio. No obstante, todas las estrategias consiguieron un control clínico de la enfermedad. La combinación inicial con MTX, SFZ y prednisona a dosis elevadas en pauta decreciente o la combinación de MTX con infliximab parecen ser las mejores opciones para el control de las AR de inicio según el presente estudio.

6 6 Cuál es la mejor forma de tratar la artritis reumatoide temprana? O Dell JR. The BeSt way to treat early rheumatoid arthritis? Ann Intern Med. 2007;146(6): Durante los últimos años, el panorama de los pacientes con diagnóstico reciente de artritis reumatoide ha mejorado considerablemente debido a avances fundamentales, que incluyen: el uso temprano de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), el empleo combinado de FAME, el uso de terapias biológicas (especialmente los antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α]) y el reconocimiento del papel clave de la inflamación en las complicaciones cardiovasculares. Los pacientes diagnosticados de artritis reumatoide hoy en día tienen menos probabilidades de presentar discapacidad, de requerir prótesis articulares y de morir a causa de enfermedad ateroesclerótica prematura. No obstante, persisten algunos interrogantes sobre el tratamiento inicial de la artritis reumatoide. Así, Goekoop-Ruiterman et al. en su estudio BeSt se preguntan si deben los pacientes con artritis reumatoide temprana recibir una terapia inicial combinada con FAME y si es útil para los médicos establecer objetivos terapéuticos definidos. Este ensayo clínico evaluó cuatro estrategias diferentes en la artritis reumatoide temprana con FAME en monoterapia, combinados entre sí de forma escalonada, con corticosteroides o con agentes biológicos, utilizando un diseño de ensayo similar a la práctica clínica, en el que el médico estaba autorizado a cambiar o escalonar Si los médicos tienen suficiente flexibilidad para modificar el tratamiento siguiendo un claro objetivo terapéutico, los pacientes alcanzarán un buen control de la enfermedad el tratamiento para obtener mejores resultados. Las principales conclusiones del estudio BeSt a 2 años de seguimiento son las siguientes: 1) si el médico tiene la flexibilidad de modificar o escalonar el tratamiento, la mayoría de los pacientes se encuentran muy bien al cabo de 2 años, con independencia de la estrategia inicial utilizada; 2) la mayoría de los pacientes pueden obtener excelentes resultados si el médico utiliza una terapia escalonada hasta conseguir una baja actividad de la enfermedad (DAS [Disease Activity Score] < 2,4), y 3) el tratamiento debe individualizarse, puesto que los pacientes que alcanzaron una respuesta excelente recibieron diversos FAME en monoterapia o en combinación con otros fármacos. Algunas críticas al estudio BeSt han sido sobre su diseño no ciego, sobre la utilización del DAS 2,4 como objetivo de tratamiento (ya que algunos pacientes mantienen actividad baja de la enfermedad a ese nivel) y el no haber utilizado el metotrexato a dosis más altas o por vía parenteral, entre otras. De todas maneras, estas limitaciones no menoscaban la confianza en las conclusiones principales del estudio. El mensaje principal del estudio BeSt es que si los médicos tienen suficiente flexibilidad para modificar el tratamiento siguiendo un claro objetivo terapéutico, los pacientes alcanzarán un buen control de la enfermedad, independientemente de la estrategia inicial utilizada. A pesar de los grandes avances en el tratamiento, la artritis reumatoide continúa siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad. De acuerdo a los resultados del estudio BeSt y a los conocimientos actuales, es crucial la participación activa del reumatólogo en el tratamiento de todos los pacientes con artritis reumatoide, en estrecho contacto con el médico de atención primaria. Todos los pacientes deben recibir un FAME (en la mayoría de los casos, metotrexato) lo más pronto posible. Asimismo el reumatólogo debe realizar los ajustes necesarios en el tratamiento en el momento oportuno (aumentando las dosis o añadiendo otro FAME) hasta alcanzar niveles bajos de actividad o la remisión de la enfermedad. Algunos pacientes responden bien con un solo FAME, mientras que otros requieren agentes biológicos y múltiples fármacos convencionales. El reto para la próxima década es identificar estos diferentes grupos de pacientes al debut de la enfermedad con el fin de reducir costes y preservar su calidad de vida.

7

8 MTJ-04-04/08