FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL PEGASYS SOLUCIÓN INYECTABLE

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1 1. DESCRIPCIÓN 1.1 Grupo farmacoterapéutico Inmunoestimulantes / interferones código ATC: L03A B Forma farmacéutica Pegasys se presenta en viales y jeringas precargadas estériles para inyección subcutánea: - Pegasys en jeringas precargadas de 180 mcg: cada jeringa de un solo uso contiene 0,5 ml de solución con 180 mcg de peginterferón alfa-2a - Pegasys en jeringas precargadas de 135 mcg: cada jeringa de un solo uso contiene 0,5 ml de solución con 135 mcg de peginterferón alfa-2a - Pegasys en viales monodosis: cada vial contiene 1,0 ml de solución con 180 mcg de peginterferón alfa-2a - Pegasys en viales monodosis: cada vial contiene 1,0 ml de solución con 135 mcg de peginterferón alfa-2a 1.3 Vía de administración Inyección subcutánea 1.4 Declaración de esterilidad / radiactividad No procede 1.5 Composición cualitativa y cuantitativa Principio activo: Peginterferón alfa-2a. 2. DATOS CLÍNICOS 2.1 Indicaciones terapéuticas Hepatitis crónica B: Pegasys está indicado para el tratamiento de la hepatitis crónica B tanto HBeAg-positiva como HBeAg-negativa, en pacientes adultos sin cirrosis y pacientes cirróticos con hepatopatía compensada e indicios de replicación vírica ALT aumentada e inflamación hepática comprobada histológicamente y/o fibrosis. Hepatitis crónica C: Pegasys, solo o en combinación con Copegus (ribavirina), está indicado para el tratamiento de la hepatitis crónica C con VHC-ARN sérico del virus en pacientes sin cirrosis y pacientes cirróticos con hepatopatía compensada. La forma óptima de usar Pegasys en pacientes con hepatitis crónica C es en combinación con rivabirina. La combinación de Pegasys y Copegus está indicada en pacientes no pretratados y en los que no han respondido a tratamientos anteriores con interferón alfa (pegilado o no pegilado) sólo o en combinación con rivabirina Agosto 2013 (CDS 16) 1

2 2.2 Posología y forma de administración La sustitución por cualquier otro biomedicamento requiere el consentimiento del médico prescriptor. Hepatitis crónica B La dosis recomendada de Pegasys en la hepatitis crónica B tanto HBeAg-positiva como HBeAg-negativa es de 180 mcg una vez por semana, en administración subcutánea en el abdomen o un muslo. La duración recomendada del tratamiento es de. Hepatitis crónica C La dosis recomendada de Pegasys, solo o en combinación con Copegus (ribavirina), es de 180 mcg una vez por semana, administrado por vía subcutánea en el abdomen o en el muslo. Copegus debe tomarse con alimentos. La duración recomendada de la monoterapia con Pegasys es de. La dosis diaria de Copegus en combinación con Pegasys y la duración de esta biterapia se ajustarán de acuerdo con el genotipo vírico del paciente (v. tabla 1). Tabla 1. Dosis recomendadas Genotipo Dosis de Pegasys Dosis de Copegus Duración Genotipo 1, 4* 180 mcg < 75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg Genotipo 2 o mcg 800 mg 24 semanas *En general, pacientes infectados con genotipo 4 son considerados difíciles de tratar y estudios de datos limitados (n=49) son compatibles con la posología tal como genotipo 1. Coinfección por el VIH y el VHC La dosis recomendada de Pegasys, solo o en combinación con 800 mg de Copegus (ribavirina), es de 180 mcg una vez por semana, administrada por vía subcutánea durante, con independencia del genotipo. No se ha estudiado la seguridad y eficacia del tratamiento combinado con Copegus en dosis superiores a 800 mg diarios o durante un periodo inferior a. Predecibilidad de la respuesta o ausencia de respuesta Se ha observado que una respuesta virológica precoz en la semana 12, definida como una reducción de la carga vírica de 2 log o una concentración indetectable de ARN del virus de la hepatitis C (VHC), anticipa una respuesta sostenida (v. tabla 2). Tabla 2. Valor pronóstico de una respuesta virológica en la semana 12 con la pauta posológica recomendada para la combinación de Pegasys y Copegus en pacientes infectados por el VHC Genotipo Negativo Positivo Ninguna Ausencia de Valor Respuesta respuesta en respuesta pronóstico en la la semana sostenida semana Genotipo % (n=569) (97/102) Respuesta sostenida Valor pronóstico % (271/467) Agosto 2013 (CDS 16) 2

3 Genotipos 2 y 3 (n=96) % (3/3) % (81/93) El valor pronóstico negativo de una respuesta sostenida en los pacientes tratados con Pegasys en monoterapia era del 98%. En los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC tratados con Pegasys en monoterapia o en combinación con Copegus se han observado valores pronóstico negativos similares (100% o 98%, respectivamente). En los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC que recibieron la biterapia se han registrado valores pronóstico positivos del 45% en el caso del genotipo 1 y del 70% con los genotipos 2 o 3. Predecibilidad de la respuesta o ausencia de respuesta en pacientes no respondedores anteriormente En pacientes no respondedores tratados durante 48 ó 72 semanas, el mejor factor pronóstico de respuesta durante el tratamiento en la supresión vírica en la semana 12 (ARN del VHC no detectable definido como ARN del VHC <50 UI/ml). El valor pronóstico negativo de la supresión vírica en la semana 12 es del 96% (363/380) y 96% (324/339), respectivamente, y el valor pronóstico positivo con 48 ó 72 semanas, del 35% (20/57) y 57% (57/100), respectivamente Pautas posológicas especiales Ajuste de la dosis de Pegasys en pacientes adultos Reacciones adversas generales: En presencia de reacciones adversas (clínicas o analíticas) de intensidad moderada o grave, en la mayor parte de los casos basta con reducir la dosis inicial a 135 mcg. En ocasiones, no obstante, puede ser necesario reducir la dosis a 90 mcg o 45 mcg. Una vez haya cedido el efecto secundario (v. apartados 2.4 Advertencias y precauciones y 2.6 Reacciones adversas), puede considerarse la posibilidad de volver a aumentar la dosis. Efectos hematológicos: Se recomienda reducir la dosis si la cifra absoluta de neutrófilos no alcanza los 750 neutrófilos/mm 3. En los pacientes con cifras inferiores a 500/mm 3, el tratamiento con Pegasys debe suspenderse hasta que las cifras de neutrófilos se recuperen por encima de los 1.000/mm 3, momento éste en el que puede reiniciarse con 90 mcg de Pegasys. Deben realizarse recuentos periódicos de los neutrófilos. Si el recuento plaquetario es inferior a /mm 3, es recomendable reducir la dosis a 90 mcg. Cuando la cifra de plaquetas cae por debajo de las /mm 3, se recomienda suspender el tratamiento. Función hepática: En los pacientes con hepatitis crónica C son comunes las fluctuaciones de las pruebas funcionales hepáticas. Como con otros interferones alfa, también en los pacientes tratados con Pegasys se han descrito elevaciones de la ALT con respecto a los valores basales, incluso en los pacientes con respuesta virológica al tratamiento. En los pacientes con VHC, la dosis debe reducirse inicialmente a 135 mcg si se observan aumentos progresivos de la ALT con respecto a los valores iniciales. Si la concentración de ALT siguiera aumentando a pesar de haber reducido la dosis de Agosto 2013 (CDS 16) 3

4 Pegasys, o si se acompañara de un aumento de la bilirrubina o signos de descompensación hepática, debe suspenderse por completo el tratamiento (v. apartado 2.4 Advertencias y precauciones). En los pacientes infectados por el virus de la hepatitis B (VHB), no son inusuales exacerbaciones transitorias de la ALT, en ocasiones más de 10 veces por encima del límite superior de la normalidad, las cuales pueden reflejar el aclaramiento vírico por el sistema inmunitario. Se considerará la conveniencia de proseguir el tratamiento controlando con más frecuencia la función hepática durante las exacerbaciones de la ALT. Si se reduce o suspende la administración de Pegasys, el tratamiento podrá restablecerse una vez que haya remitido la exacerbación (v. apartado 2.4 Advertencias y precauciones). Modificación de la dosis de Copegus cuando se administre en biterapia Para controlar la anemia asociada al tratamiento, se debe reducir la dosis de Copegus a 600 mg/día (200 mg por la mañana y 400 mg por la noche) si un paciente sin afectación cardiovascular importante experimenta una caída de la hemoglobina a valores situados entre < 10 g/dl y 8,5 g/dl, o si un paciente con cardiovasculopatía estable experimenta una caída de la hemoglobina de 2 g/dl en cualquier momento de 4 semanas de tratamiento. La administración de Copegus debe suspenderse en las circunstancias siguientes: Si se confirma un descenso de los valores de hemoglobina por debajo de 8,5 g/dl en un paciente sin afectación cardiovascular importante. Si un paciente con cardiovasculopatía estable mantiene unos valores de hemoglobina inferiores a 12 g/dl a pesar de haber recibido una dosis reducida durante 4 semanas. Tras la suspensión de Copegus a un paciente debido a una alteración analítica o una manifestación clínica, se debe intentar reiniciar el tratamiento con 600 mg/día de Copegus y, posteriormente, aumentar la dosis a 800 mg/día si el médico así lo estima. Sin embargo, no es aconsejable aumentar la dosis de Copegus hasta la dosis original (1.000 mg o mg). En caso de intolerancia a Copegus, se debe continuar la administración de Pegasys en monoterapia. Para las pautas posólogicas en poblaciones especiales, v. apartado Uso en pediatría, Uso en geriatría, Insuficiencia renal e Insuficiencia hepática. 2.3 Contraindicaciones Pegasys está contraindicado en pacientes con antecedentes de alergia a los interferones alfa, a los productos derivados de E. coli, al polietilenglicol (macrogol) o a cualquier otro componente del producto. Pegasys está contraindicado en pacientes con hepatitis autoinmunitaria. Pegasys está contraindicado en pacientes con cirrosis descompensada. Agosto 2013 (CDS 16) 4

5 Pegasys está contraindicado en pacientes coinfectados por VIH y VHC que padezcan cirrosis y tengan un índice de Child-Pugh 6, salvo que se deba únicamente a hiperbilirrubinemia indirecta causada por fármacos como atazanavir e indinavir. Pegasys está contraindicado en lactantes y niños hasta 3 años de edad. La combinación de Pegasys/ribavirina no debe utilizarse durante el embarazo. Consúltese también la información aprobada sobre Copegus (ribavirina) para el prescriptor cuando Pegasys se utilice en combinación con ribavirina. 2.4 Advertencias y precauciones Advertencias y precauciones generales Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe registrarse (o declararse) claramente el nombre comercial del producto administrado en la historia clínica del paciente. El tratamiento con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, debe realizarse bajo la supervisión de un médico especialista, ya que puede provocar reacciones adversas de intensidad moderada o grave que obliguen a reducir la dosis, retirar de forma pasajera el tratamiento o suspenderlo de forma definitiva. Por lo que respecta a otros criterios de inclusión de laboratorio, consúltese la información para el prescriptor aprobada sobre la ribavirina. El tratamiento con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, se ha relacionado con un descenso de la cifra total tanto de leucocitos como de neutrófilos, que suele comenzar ya en las dos primeras semanas de tratamiento (v. apartado 2.6 Reacciones adversas). En los estudios clínicos fueron infrecuentes los descensos progresivos después de 4 a 8 semanas de tratamiento. Se recomienda reducir la dosis de Pegasys si la cifra de neutrófilos desciende por debajo de 750/mm 3 (v. apartado 2.2 Posología y forma de administración). Si la cifra desciende por debajo de 500 neutrófilos/mm 3, el tratamiento debe suspenderse hasta que la cifra absoluta de neutrófilos vuelva a superar los 1.000/mm 3. En los estudios clínicos con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, el descenso de la cifra de neutrófilos fue reversible tras reducir la dosis o retirar el tratamiento. El tratamiento con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, se ha relacionado con descensos de la cifra de trombocitos que regresaron a los valores iniciales (previos al tratamiento) durante el período de seguimiento posterior al tratamiento (v. apartado 2.6 Reacciones adversas). Se recomienda reducir la dosis si la cifra de trombocitos desciende por debajo de /mm 3, y suspender el tratamiento si la cifra de trombocitos desciende por debajo de /mm 3 (v. apartado 2.2 Posología y forma de administración). En los estudios clínicos, se ha observado anemia (hemoglobina < 10 g/dl) en el 13% de los pacientes tratados durante con mg ó o mg de Pegasys/ribavirina, y en el 3% de los tratados durante 24 semanas con 800 mg de Pegasys/ribavirina (v. apartado Alteraciones analíticas). El descenso máximo del valor de hemoglobina se produjo dentro de las 4 semanas siguientes al comienzo del tratamiento con ribavirina. Deben realizarse hemogramas completos antes de empezar el tratamiento, al cabo de 2 y 4 semanas de empezado y, después, Agosto 2013 (CDS 16) 5

6 periódicamente. Si el estado cardiovascular experimenta un deterioro, se suspenderá o interrumpirá la administración de ribavirina (v. apartado 2.2 Posología y forma de administración). Consúltese también la información aprobada sobre Copegus (ribavirina) para el prescriptor. La biterapia con Pegasys y Copegus en pacientes con hepatitis crónica C que no respondieron a tratamientos anteriores nos e ha estudiado adecuadamente en pacientes que suspendieron el tratamiento previo a causa de acontecimientos hematológicos adversos. Antes de proceder a tratar a estos pacientes, los médicos deberían sopesar cuidadosamente los riesgos y beneficios de un nuevo tratamiento Se recomienda realizar hemogramas completos antes del tratamiento y controlar sistemáticamente la fórmula sanguínea a lo largo del mismo. El tratamiento con Pegasys, en monoterapia o asociado con ribavirina, debe utilizarse con precaución en pacientes con cifras basales de neutrófilos < 1.500/mm 3, de plaquetas < 90,000/mm 3 o de hemoglobina < 12 g/dl (v. apartado 2.2 Posología y forma de administración Al igual que con otros interferones, deben extremarse las precauciones cuando Pegasys deba asociarse a otros medicamentos potencialmente mielodepresores. Se han descrito pancitopenia (disminuciones pronunciadas de eritrocitos, neutrófilos y plaquetas) y depresión medular entre las semanas 3 y 7 tras la administración concomitante de ribavirina y azatioprina. Esta mielotoxicidad era reversible en el plazo de 4 a 6 semanas tras la retirada del tratamiento de la infección por el VHC y la azatioprina concomitante y no reaparecía después de reinstaurarse uno u otro tratamiento solos (v Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). No se han determinado la seguridad y la eficacia de Pegasys y Copegus en pacientes receptores de un trasplante de hígado u otros trasplantes. Como con otros interferones alfa, con Pegasys solo o en asociación con Copegus se han descrito casos de rechazo de injerto hepático y renal. Infecciones Aunque la fiebre puede asociarse al síndrome de tipo gripal frecuentemente notificado durante el tratamiento con interferón, es preciso descartar también otras causas de fiebre persistente, sobre todo en los pacientes con neutrocitopenia. Se han notificado infecciones graves (bacterianas, víricas, fúngicas) durante el tratamiento con interferones alfa, Pegasys incluido. Se instaurará inmediatamente un tratamiento antiinfeccioso adecuado y se considerará la conveniencia de suspender la administración. Efectos autoinmunitarios Se han descrito agravamientos de enfermedades autoinmunitarias en pacientes tratados con interferones alfa; Pegasys y Pegasys/ribavirina deben utilizarse con precaución en los pacientes con enfermedades autoinmunitarias. La administración de interferones alfa se ha asociado a la reagudización o la aparición de psoriasis. Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, debe administrarse con precaución en pacientes con psoriasis; en caso de aparición o empeoramiento de lesiones psoriásicas, debe plantearse la posibilidad de suspender el tratamiento. Agosto 2013 (CDS 16) 6

7 Efectos endocrinos FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL Como otros interferones, Pegasys y Pegasys/ribavirina pueden causar hipotiroidismo e hipertiroidismo, o agravarlos. Debe plantearse la posibilidad de suspender el tratamiento con Pegasys en los pacientes con anomalías tiroideas que no puedan tratarse de forma suficiente. Se ha descrito hiperglucemia, hipoglucemia y diabetes mellitus en pacientes tratados con interferones alfa. En pacientes con un trastorno tal no controlable médicamente de manera eficaz, no se debe iniciar la administración de Pegasys, ni solo ni en combinación con ribavirina. Si estos procesos aparecen durante el tratamiento y no pueden controlarse con medicamentos, se retirará Pegasys o Pegasys/ribavirina. Efectos neuropsiquiátricos En los pacientes tratados con interferones, Pegasys y Pegasys/ribavirina inclusive, pueden presentarse reacciones adversas graves de tipo psiquiátrico. Se pueden presentar casos de depresión, ideas suicidas y tentativa de suicidio en pacientes con antecedentes psiquiátricos o sin ellos durante o después de la interrupción del tratamiento (principalmente durante el período de seguimiento de 6 meses). Pegasys, en monoterapia o en combinación con ribavirina, debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de depresión; los médicos deben vigilar en todos los pacientes la aparición de síntomas de depresión. Antes de iniciar tratamientos con Pegasys o Pegasys/ribavirina, los médicos deben informar a los pacientes sobre el riesgo de depresión y la necesidad de que éstos notifiquen inmediatamente cualquier signo o síntoma de depresión. En los casos graves se debe suspender el tratamiento y solicitar atención psiquiátrica (v. apartado 2.6 Reacciones adversas). Se han observado otros efectos sobre el SNC con los interferones alfa, incluyendo comportamiento agresivo, confusión y alteraciones del estado mental. Pacientes con existencia o historial de acontecimientos psiquiátricos graves. El tratamiento sólo debe iniciarse luego de haber garantizado un diagnóstico individualizado del paciente y un tratamiento terapéutico de los acontecimientos psiquiátricos La administración de Pegasys a pacientes pediátricos con trastornos psiquiátricos en el pasado o en el presente exige especial precaución y la vigilancia de si sufre una depresión. Efectos oftalmológicos Como con otros interferones, tras la administración de Pegasys se han descrito hemorragia retiniana, manchas algodonosas, edema de la papila, neuropatía óptica y obstrucción de las arterias o las venas de la retina. A todos los pacientes se les debe realizar una exploración oftalmológica basal. Los que presenten antecedentes de trastornos oculares (por ejemplo retinopatía diabética o hipertensiva) deben someterse a exámenes oftalmológicos periódicos durante el tratamiento con interferón alfa. Debe solicitarse una exploración oftalmológica rápida y completa para todo paciente que refiera disminución o pérdida de la visión. Si se presenta un nuevo trastorno oftalmológico o empeora uno ya existente, se suspenderá la administración de Pegasys o Pegasys/ribavirina. Aparato cardiovascular Dado que la anemia inducida por la ribavirina puede empeorar una cardiopatía Agosto 2013 (CDS 16) 7

8 preexistente, los pacientes infectados por el VHC con antecedentes de enfermedad cardíaca importante o inestable en los seis meses previos no deben recibir Copegus (ribavirina). Al igual que sucede con otros interferones alfa, también con Pegasys y Pegasys/ribavirina se han descrito efectos secundarios de tipo cardiovascular, como hipertensión arterial, arritmias supraventriculares, insuficiencia cardíaca congestiva, dolor torácico e infarto de miocardio. Se recomienda realizar un electrocardiograma de los pacientes cardiópatas antes de empezar el tratamiento. Si el estado cardiovascular experimenta un deterioro, el tratamiento debe suspenderse o interrumpirse (v. apartado 2.2 Posología y forma de administración y consúltese también la información para el prescriptor aprobada sobre la ribavirina). Reacciones de hipersensibilidad Durante el tratamiento con interferón alfa rara vez se han observado reacciones de hipersensibilidad graves (p. ej.: urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxis). Si se presenta una reacción tal durante el tratamiento con Pegasys o Pegasys/ribavirina, se suspenderá su administración y se instaurarán inmediatamente las medidas terapéuticas adecuadas. Exantemas transitorios no requieren la interrupción del tratamiento. Efectos pulmonares Como sucede con otros interferones alfa, durante el tratamiento con Pegasys, en monoterapia o asociado a ribavirina, también se han descrito síntomas respiratorios, como disnea, infiltrados pulmonares, neumonía y neumonitis (en ocasiones mortal). En presencia de infiltrados pulmonares o insuficiencia respiratoria persistentes o inexplicados, debe suspenderse el tratamiento con Pegasys. Efectos hepáticos Debe suspenderse el tratamiento con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, en los pacientes que presenten signos de descompensación hepática. VHC: Igual que sucede con otros interferones alfa, en los pacientes tratados con Pegasys o Pegasys/ribavirina se han descrito elevaciones de los valores basales de ALT, incluso en aquellos con respuesta virológica al tratamiento. Si la concentración de ALT siguiera aumentando a pesar de haber reducido la dosis de Pegasys, o si se acompañara de un aumento de la bilirrubina, debe suspenderse por completo el tratamiento (v. apartado 2.2 Posología y forma de administración). VHB: A diferencia de la infección por el VHC, las agudizaciones de la enfermedad durante el tratamiento no son inusuales, y se caracterizan por aumentos transitorios y potencialmente significativos de la ALT sérica. Durante los estudios clínicos con Pegasys en la infección por el VHB, las exacerbaciones de las transaminasas se acompañaron de cambios leves en otros valores de la función hepática sin indicios de descompensación hepática. En aproximadamente la mitad de los casos de exacerbación más de 10 veces por encima del límite superior de la normalidad, se redujo o suspendió la administración de Pegasys hasta que los aumentos de las transaminasas remitieron, mientras que en el resto de los casos se mantuvo sin cambios el tratamiento. En todos los casos se recomendaron controles más frecuentes de la función hepática. No se ha investigado la seguridad y eficacia del tratamiento con Pegasys en pacientes Agosto 2013 (CDS 16) 8

9 sometidos a trasplante de hígado Coinfección por el VIH y el VHC Los pacientes coinfectados con cirrosis en un estadio avanzado que reciban a la vez TARGA pueden estar expuestos a un mayor riesgo de descompensación hepática y muerte si se los trata con ribavirina en combinación con interferones alfa, como Pegasys. Durante el tratamiento se vigilará estrechamente a los pacientes coinfectados para detectar si presentan signos y síntomas de descompensación hepática (ascitis, encefalopatía, hemorragias por varices, fallo hepático [por ejemplo: índice de Child- Pugh 7]). El índice de Child-Pugh puede estar afectado por factores relacionados con el tratamiento (es decir, hiperbilirrubinemia indirecta, descenso de la albúmina), de modo que no necesariamente es atribuible a una descompensación hepática. En los pacientes con descompensación hepática debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con Pegasys. Crecimiento y desarrollo (pacientes pediátricos) En niños y adolescentes tratados con la combinación de Pegasys y ribavirina se ha observado un retraso del aumento ponderal y de la estatura después de de tratamiento en comparación con los valores iniciales. Las puntuaciones estándar para la edad tanto del peso como de la estatura y los centiles de la población normativa para el peso y la estatura de los pacientes disminuyeron durante el tratamiento. Al final de 2 años de seguimiento postratamiento, la mayoría de los pacientes presentaban de nuevo los centiles basales de una curva normativa de crecimiento para el peso y la estatura (peso medio para la edad: centil 64 inicialmente y centil 60 a los 2 años de finalizado el tratamiento; estatura media: centil 54 inicialmente y centil 56 a los 2 años de finalizado el tratamiento). Al final del tratamiento, el 43% de los pacientes habían experimentado una reducción ponderal de 15 centiles o más y el 25% un descenso de la estatura de 15 centiles o más en las curvas normativas de crecimiento. A los 2 años de finalizado el tratamiento, el 16% de los pacientes seguían 15 centiles o más por debajo de su curva de peso inicial y el 11% seguían 15 centiles o más por debajo de su curva de estatura inicial Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Si el paciente presenta mareo, confusión, somnolencia o fatiga, debe advertírsele de la conveniencia de no conducir vehículos o utilizar máquinas Pruebas analíticas Antes de iniciar el tratamiento con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, se recomienda solicitar un análisis hematológico y bioquímico de sangre para todos los pacientes. Después de comenzado el tratamiento, los análisis hematológicos deben repetirse en las semanas 2 y 4, y las pruebas bioquímicas en la semana 4. Los análisis especiales se efectuarán de forma periódica mientras dure el tratamiento. Los criterios de inclusión aplicados en los estudios clínicos con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, pueden considerarse en líneas generales como valores aceptables para iniciar el tratamiento con Pegasys: Recuento plaquetario /mm 3 Recuento absoluto de neutrófilos 1.500/mm 3 Agosto 2013 (CDS 16) 9

10 TSH y T 4 dentro de los límites normales o función tiroidea bien controlada Co-infección por el VIH y el VHC: CD 4 200/µl o CD 4 100/µl - < 200/µl y ARN del VIH-1 < copias/ml, utilizando la prueba Amplicor HIV-1 Monitor (versión 1.5) Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han observado interacciones farmacocinéticas entre Pegasys y Copegus (ribavirina) en los estudios clínicos en marcha de la infección por el VHC en los que Pegasys se asocia a la ribavirina. De igual modo, la lamivudina no ejerció ningún efecto sobre la farmacocinética de Pegasys en los estudios clínicos de la infección por el VHB en los que se utilizó Pegasys en combinación con lamivudina. En sujetos sanos de sexo masculino, el tratamiento con Pegasys en una dosis de 180 mcg una vez por semana durante 4 semanas no afectaba a la farmacocinética de la tolbutamida (CYP 2C9), la mefenitoína (CYP 2C19), la debrisoquina (CYP 2D6) y la dapsona (CYP 3A4). Pegasys inhibe ligeramente el citocromo P450-1A2, puesto que se observó un aumento del 25% en el ABC (área bajo la curva de concentraciones plasmáticas) de la teofilina en el mismo estudio. Efectos comparables en la farmacocinética de la teofilina se han descrito tras el tratamiento con interferones alfa normales. Se ha puesto de manifiesto que los interferones alfa influyen en el metabolismo oxidativo disminuyendo la actividad enzimática del sistema citocromo P450 en los microsomas hepáticos. En los pacientes tratados simultáneamente con teofilina y Pegasys o Pegasys/ribavirina, deben determinarse periódicamente las concentraciones séricas de teofilina para poder efectuar los ajustes necesarios de la dosis de teofilina. En un estudio farmacocinético con 24 pacientes infectados por el VHC que recibieron simultáneamente tratamiento de mantenimiento con metadona (mediana: 95 mg; intervalo: 30 mg 150 mg), el tratamiento con Pegasys (180 mcg por vía subcutánea, una vez a la semana durante 4 semanas) se asoció con un aumento de la concentración basal media de metadona del 10 15%. Se desconoce la importancia clínica de este hecho; sin embargo, se debería vigilar la aparición de signos o síntomas de toxicidad por metadona en los pacientes. No se observaron indicios de interacción farmacológica en 47 pacientes coinfectados por el VIH y el VHC que participaron en un subestudio farmacocinético de 12 semanas para examinar el efecto de la ribavirina sobre la fosforilación intracelular de algunos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (lamivudina, zidovudina y estavudina). La exposición plasmática a la ribavirina no pareció afectada por la administración concomitante de inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI). No se recomienda coadministrar ribavirina y didanosina. La exposición a la didanosina o a su metabolito activo (didesoxiadenosina 5 -trifosfato) aumenta cuando la didanosina se administra junto con ribavirina. Con el uso de ribavirina se han notificado casos de insuficiencia hepática mortal, así como de neuropatía periférica, pancreatitis y lactoacidosis/hiperlactatemia sintomática. Según un estudio clínico no de Roche sobre la combinación de telbivudina (600 mg al Agosto 2013 (CDS 16) 10

11 día) e interferon alfa-2a pegilado (180 mcg por vía subcutánea una vez por semana), esta biterapia se asocia con un riesgo incrementado de neuropatía periférica. Se desconoce el mecanismo subyacente a este trastorno. No cabe excluir este riesgo elevado con otros interferones (pegilados o tradicionales). Además, actualmente no se conoce el beneficio terapéutico de la combinación de telbivudina e interferón alfa (pegilado o tradicional). Azatioprina: La ribavirina tiene un efecto inhibidor de la inosinmonofosfatodeshidrogenasa y, por consiguiente, puede interferir en el metabolismo de la azatioprina, dando lugar posiblemente a una acumulación de monofosfato de 6- metiltioinosina (6-MTIMP), que se ha asociado con mielotoxicidad en pacientes tratados con azatioprina. Si los beneficios esperados de la administración concomitante de ribavirina y azatioprina justifican el riesgo, se recomienda una estrecha vigilancia hematológica durante el uso concomitante de la azatioprina para identificar la posible aparición de signos de mielotoxicidad, en cuyo momento se retirarían ambos fármacos (v Advertencias y precauciones generales). 2.5 Uso en poblaciones especiales Embarazo Pegasys no debe administrarse a mujeres embarazadas. No se han estudiado los efectos de Pegasys sobre la fecundidad femenina. Igual que sucede con otros interferones alfa, tras la administración de peginterferón alfa-2a a monas se ha descrito una prolongación del ciclo menstrual acompañada de descenso y retraso de las concentraciones máximas de 17-estradiol y progesterona. El ritmo menstrual se normalizó tras suspender el tratamiento. No se han estudiado los efectos de Pegasys sobre la fecundidad masculina. No obstante, el tratamiento con interferón alfa-2a no afectó a la fecundidad de los macacos de la India machos (Macaca mulatta) tratados durante 5 meses con dosis de hasta 25 x 10 6 UI/kg/día. No se han estudiado los efectos teratógenos de Pegasys. El tratamiento con interferón alfa-2a se asoció a un aumento estadísticamente significativo de la actividad abortiva en los macacos de la India. No se observaron efectos teratógenos en las crías nacidas a término. No obstante, y al igual que sucede con otros interferones alfa, debe recomendarse a las mujeres en edad de procrear que sigan un método anticonceptivo eficaz mientras dure el tratamiento con Pegasys. Utilización con ribavirina En todas las especies animales expuestas a la ribavirina se han demostrado efectos teratógenos y/o embriocidas importantes. La administración de ribavirina está contraindicada en las embarazadas y en las parejas masculinas de mujeres embarazadas. Es necesario adoptar un cuidado extremo para evitar el embarazo en las pacientes de sexo femenino y en las parejas de los pacientes masculinos tratados con ribavirina. Cualquier método anticonceptivo puede fallar. Por ello, es absolutamente crucial que las mujeres con capacidad para procrear y sus parejas apliquen 2 métodos anticonceptivos eficaces simultáneamente durante todo el tratamiento y los 7 meses siguientes a su terminación. Agosto 2013 (CDS 16) 11

12 Consúltese también la información sobre Copegus (ribavirina) aprobada para el prescriptor cuando se utilice Pegasys en combinación con ribavirina Lactancia Se ignora si alguno de los ingredientes de Pegasys y/o ribavirina pasa a la leche materna. Dado que muchos fármacos se excretan con la leche humana, para evitar toda posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes por el efecto de Pegasys o ribavirina, debe decidirse entre la suspensión de la lactancia materna y la del tratamiento considerando la importancia del medicamento para la madre Uso en pediatría No se han determinado aún ni la eficacia ni la toxicidad de Pegasys en los menores de 18 años. Por otra parte, las soluciones inyectables de Pegasys contienen alcohol bencílico. Se han descrito casos aislados de muerte en recién nacidos y lactantes en relación con la exposición excesiva al alcohol bencílico. Se desconoce la cantidad exacta de alcohol bencílico que provoca toxicidad o reacciones adversas en los recién nacidos y lactantes. Por consiguiente, no se recomienda administrar Pegasys a los recién nacidos ni a los lactantes (v. apartado 2.3 Contraindicaciones) Uso en geriatría De acuerdo con los datos de farmacocinética, farmacodinámica, tolerabilidad y toxicidad obtenidos en los estudios clínicos, no se requiere ninguna modificación especial de la dosis de Pegasys en los ancianos Insuficiencia renal En pacientes con renopatía terminal se debe administrar una dosis inicial de Pegasys de 135 mcg una vez por semana (v. apartado Farmacocinética en poblaciones especiales). Independientemente de la dosis inicial o del grado de insuficiencia renal, se vigilará a los pacientes y, si se producen reacciones adversas, se reducirá la dosis de Pegasys en la medida adecuada durante el tratamiento. Por lo que respecta al uso de la ribavirina en pacientes con insuficiencia renal, consúltese la información para el prescriptor aprobada sobre Copegus (ribavirina) Insuficiencia hepática En pacientes con cirrosis compensada se ha demostrado la eficacia e inocuidad de Pegasys (p. ej.: estadio A de Child-Pugh). No se ha estudiado Pegasys en pacientes con cirrosis descompensada (p. ej.: estadio B/C de Child-Pugh o varices esofágicas sangrantes) (v. apartado 2.3 Contraindicaciones). La clasificación de Child-Pugh divide los pacientes en tres grupos: A, B y C, o leve, moderado e intenso, con una equivalencia en puntos de 5 6, 7 9 y 10 15, respectivamente. Evaluación modificada 3. Evaluación Grado de la alteración Puntuación Agosto 2013 (CDS 16) 12

13 Encefalopatía Ascitis Bilirrubina sérica (mg/dl) Ausente Grado 1 2 Grado 3 4* Ausente Leve Moderada < > 3 Unidad SI = mol/l < 34 Albúmina sérica (g/dl) INR (razón internacional) normalizada > 51 > 3,5 3,5 2,8 < 2,8 < 1,7 1,7 2,3 > 2,3 * Gradación según Trey, Burns y Saunders (1966) Reacciones adversas Con Pegasys y Pegasys/ribavirina cabe esperar las reacciones adversas observadas con otros interferones, utilizados solos en combinación con ribavirina Ensayos clínicos La frecuencia y la intensidad de las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Pegasys o Pegasys/ribavirina son semejantes a las de los tratados con interferones alfa o interferones alfa con ribavirina, respectivamente. Las reacciones adversas más frecuentes con Pegasys y Pegasys/ribavirina fueron en su mayoría de intensidad leve o moderada, y controlables sin necesidad de modificar la dosis o suspender el tratamiento. Hepatitis crónica B En los estudios clínicos de de tratamiento y 24 de seguimiento, el perfil de seguridad de Pegasys en la hepatitis crónica B fue similar al observado en la hepatitis crónica C. con excepción de pirexia, la frecuencia de acontecimientos adversos notificados fue notablemente menor en la infección por el VHB (v. tabla 3). El 88% de los pacientes tratados con Pegasys experimentaron acontecimientos adversos, frente al 53% en el grupo de comparación de la lamivudina; de ellos el 6% de los que recibieron Pegasys y el 4% de los tratados con lamivudina sufrieron acontecimientos adversos graves durante el estudio. El 5% de los pacientes abandonaron el tratamiento con Pegasys a causa de acontecimientos adversos o alteraciones analíticas, mientras que menos del 1% abandonaron el tratamiento con lamivudina por razones de seguridad toxicológica. La tasa de retirada del estudio fue semejante para los pacientes cirróticos que para el conjunto de los pacientes estudiados en cada grupo de tratamiento. La adición de lamivudina no afectó al perfil Agosto 2013 (CDS 16) 13

14 de seguridad de Pegasys. Hepatitis crónica C En los estudios clínicos, la tasa de retiradas del estudio por reacciones adversas clínicas o analíticas fue del 9% para Pegasys en monoterapia y del 13% para la combinación de Pegasys con Copegus (ribavirina), administrado en dosis de 1.000/1.200 mg durante. Sólo en el 1% y el 3% de pacientes, respectivamente, hubo que suspender el tratamiento de Pegasys o Pegasys/ribavirina por alteraciones analíticas. La tasa de retirada del estudio entre los pacientes cirróticos fue similar a la del conjunto de los pacientes estudiados. Comparado con un tratamiento de 1.000/1.200 mg de Pegasys y Copegus (ribavirina) durante 48 semanas, al reducir a 24 semanas la exposición al tratamiento y la dosis diaria de Copegus (ribavirina) a 800 mg, se consiguió reducir la tasa de reacciones adversas graves (11% y 3%, respectivamente), de retiradas del estudio prematuras por motivos de seguridad toxicológica (13% y 5%, respectivamente) y de modificaciones en las dosis de Copegus (ribavirina) (39% y 19%, respectivamente). Pacientes con hepatitis crónica C no respondedores anteriormente En un estudio clínico que comprendía tratamientos de 72 y de pacientes no respondedores anteriormente a la combinación de interferón alfa-2b pegilado y rivabirina, la frecuencia de abandonos del tratamiento a causa de acontecimientos adversos o alteraciones de laboratorio fue del 12% y el 13%, respectivamente, con Pegasys y con Copegus en los grupos de 72 semanas. En cambio, en los grupos de 4 semanas de tratamiento, las tasas de abandono del tratamiento del 6% con Pegasys y del 7% con Copegus. De igual modo, las tasas de abandono del tratamiento con Pegasys y con Copegus en los pacientes con cirrosis fue mayor en los grupos de 72 semanas (13% y 15%) que en los (6% y 6%). Se excluyó de participar en este estudio a los pacientes que habían abandonado el tratamiento anterior a causa de toxicidad hematológica. En otro estudio clínico se incluyó y trató durante a pacientes con fibrosis o cirrosis avanzada (puntuación deishak: 3 a 6) que no habían respondido anteriormente al tratamiento y que presentaban recuentos plaquetarios basales de tan sólo /mm 3. Dada la alta prevalencia de cirrosis/fibrosis avanzada y el bajo recuento plaquetario basal ente los pacientes de este estudio, la frecuencia de alteraciones hematológicas de laboratorio en las 2 0 primeras semanas del estudio fue la siguiente: hemoglobina<10g/dl, 26,3%; neutrófilos <750/mm 3, 30%, y plaquetas <50000/mm 3, 13% (v. advertencias y precauciones generales). Coinfección por el VIH y el VHC En los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC, los acontecimientos clínicos adversos notificados con Pegasys, solo o en combinación con Copegus, fueron similares a los observados en pacientes monoinfectados por el VHC. Existen pocos datos sobre seguridad (n=51) en pacientes coinfectados con cifras de linfocitos CD 4 < 200/µl. En el estudio NR15961, la incidencia de abandono del tratamiento por acontecimientos adversos, valores analíticos anómalos o acontecimientos definidores de sida fue del 16% en el grupo tratado con Pegasys en monoterapia y del 15% en el tratado con Pegasys y Copegus (800 mg) en biterapia, durante. El 4% de los pacientes tratados con Pegasys y el 3% de los tratados con Pegasys y Copegus Agosto 2013 (CDS 16) 14

15 tuvieron que suspender el tratamiento por alteraciones analíticas. En el grupo con biterapia, se modificó la dosis de Pegasys en un 39% y la de Copegus en un 37% de los pacientes coinfectados. Se notificaron acontecimientos adversos graves en un 21% de los pacientes con Pegasys en monoterapia y en un 17% de los que recibieron Pegasys y Copegus en biterapia. La administración de Pegasys se asoció con un descenso del recuento absoluto de células CD 4 durante el tratamiento, pero sin una disminución del porcentaje de estos linfocitos. Las cifras de linfocitos CD 4 volvieron a los valores basales durante el periodo de seguimiento del estudio. Pegasys no parece tener un efecto negativo sobre el control de las cifras de VIH durante el tratamiento o el periodo de seguimiento. La tabla 3 recoge las reacciones adversas observadas en > 10% de los pacientes tratados con Pegasys, Pegasys ribavirina o interferón alfa-2b ribavirina en diversas indicaciones. Tabla 3. Órgano aparato Reacciones adversas (con una incidencia 10% en cualquier grupo) VHB VHC VIH-VHC o PEG 180 mcg* PEG 180 mcg PEG 180 mcg PEG 180 mcg IFN alfa-2b PEG 180 mcg ribavirina ribavirina ribavirina ribavirina 800 mg mg o mg o 800 mg mg mg (WV16240 WV16241) (NV15801 monoterapia) 24 semanas (NV15942) (NV15801 NV15942) (NV15801) (NV15961) n=448 n=827 n=207 n=887 n=443 n=288 % % % % % % Trastornos del metabolismo y la nutrición Anorexia Adelgazamiento Trastornos psíquicos Insomnio Depresión Irritabilidad Deterioro de la concentración Ansiedad Trastornos neurológicos Cefalea Mareo Trastornos respiratorios Disnea Tos Trastornos digestivos Náuseas Diarrea Dolor abdominal Trastornos cutáneos y subcutáneos Agosto 2013 (CDS 16) 15

16 Alopecia Prurito Dermatitis < Piel seca Trastornos del aparato locomotor Mialgia Artralgias Trastornos generales y reacciones en el lugar de la administración Fatiga Fiebre Escalofríos Reacción en el sitio de la inyección Dolor Astenia * En los estudios clínicos, recibieron Pegasys en combinación con lamivudina 450 pacientes. La adición de lamivudina no afectó al perfil toxicológico de Pegasys. Las reacciones adversas notificadas en 1% 10% de los pacientes infectados por el VHB, el VHC o coinfectados por el VIH y el VHC que recibieron Pegasys y Copegus en biterapia o Pegasys en monoterapia fueron las siguientes: Infecciones e infestaciones: herpes simple, infección urinaria, bronquitis, candidiasis oral. Sistemas hemático y linfático: linfadenopatía, anemia, trombocitopenia. Efectos endocrinos: hipotiroidismo, hipertiroidismo. Efectos neuropsiquiátricos: alteraciones de la memoria, alteraciones del gusto, parestesia, hipoestesia, temblor, astenia, trastornos emocionales, alteración del estado de ánimo, nerviosismo, agresividad, disminución de la libido, migraña, somnolencia, hiperestesia, pesadillas, síncope. Trastornos oculares: visión borrosa, xeroftalmía, inflamación ocular, dolor ocular. Trastornos auditivos y laberínticos: vértigo, otalgia. Trastornos cardiovasculares: palpitaciones, edema periférico, taquicardia. Trastornos vasculares: rubefacción. Trastornos respiratorios: garganta áspera, rinitis, nasofaringitis, congestión sinusal, disnea de esfuerzo, epistaxis. Trastornos digestivos: vómitos, dispepsia, flatulencia, xerostomía, úlceras bucales, hemorragia gingival, estomatitis, disfagia, glositis. Trastornos cutáneos y subcutáneos: trastornos cutáneos, exantema, eccema, psoriasis, urticaria, reacción de fotosensibilidad, aumento de la sudoración, sudores nocturnos. Trastornos del aparato locomotor: dolor óseo, dolor de espalda, dolor cervical, Agosto 2013 (CDS 16) 16

17 calambres musculares, debilidad muscular, dolor musculoesquelético, artritis. Trastornos del sistema reproductor y de la mama: impotencia. Trastornos generales y reacciones a la administración: síndrome pseudogripal, malestar general, letargo, sofocos, dolor torácico, sed. Otras reacciones adversas notificadas en 1% 2% de los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC tratados con Pegasys y Copegus en biterapia fueron: hiperlactacidemia/lactoacidosis, gripe, neumonía, labilidad afectiva, apatía, tinnitus, dolor faringolaríngeo, queilitis, lipodistrofia adquirida y cromaturia. Igual que sucede con otros interferones alfa, también en los pacientes tratados con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, durante los estudios clínicos se han descrito casos aislados de los siguientes efectos adversos graves: infección respiratoria baja, infección cutánea, otitis externa, endocarditis, suicidio, sobredosis medicamentosa, disfunción hepática, esteatosis hepática, colangitis, neoplasia hepática maligna, úlcera péptica, hemorragia gastrointestinal, pancreatitis, arritmia, fibrilación auricular, pericarditis, fenómenos autoinmunitarios (p. ej.: púrpura trombopénica idiopática, tiroiditis, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico), miositis, neuropatía periférica, sarcoidosis, neumonitis intersticial con desenlace fatal, embolia pulmonar, úlcera corneal, coma, hemorragia cerebral, PTT, trastorno psicótico y alucinación. En muy raras ocasiones, la administración de interferones alfa, Pegasys inclusive, en monoterapia o en combinación con ribavirina puede acompañarse de pancitopenia, incluida anemia aplásica. En escasas ocasiones, los interferones alfa incluido Pegasys utilizados en combinación con Copegus han sido asociados a pancitopenia, y muy escasas veces se ha notificado anemia aplásica Alteraciones analíticas Por lo que respecta al tratamiento en biterapia de los pacientes con VHC, véanse los efectos de la ribavirina sobre los valores analíticos en la información para el prescriptor aprobada sobre la ribavirina. Hematología: Igual que sucede con otros interferones, el tratamiento con Pegasys o con ribavirina, se ha asociado a un descenso de los valores hematológicos, que suelen mejorar tras reducir la dosis y regresan a los valores previos al tratamiento en un plazo de 4 a 8 semanas tras suspender el tratamiento (v. apartados Pautas posológicas especiales y 2.4 Advertencias y precauciones). A pesar de que entre los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC las reacciones adversas hematológicas (neutrocitopenia, trombocitopenia y anemia) fueron más frecuentes, la mayoría de éstas pudieron corregirse mediante la modificación de la dosis y el uso de factores de crecimiento; en pocas ocasiones fue necesaria la suspensión del tratamiento. Hemoglobina y hematocrito: Aunque el tratamiento con Pegasys en monoterapia se ha asociado a un ligero descenso gradual de la hemoglobina y el hematocrito, en menos del 1% de todos los pacientes, incluidos los cirróticos, fue necesario reducir la dosis debido a anemia. De los pacientes tratados con dosis de 1.000/1.200 mg de Pegasys/ribavirina en biterapia durante, fue necesario reducir la dosis Agosto 2013 (CDS 16) 17

18 debido a anemia en un 10%, aproximadamente. De los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC, se notificó anemia (hemoglobina < 10 g/dl) en el 7% de los tratados con Pegasys en monoterapia y en el 14% de los que recibieron la combinación de Pegasys y Copegus. Leucocitos: El tratamiento con Pegasys se ha asociado a un descenso de los valores tanto del recuento leucocitario total como del recuento absoluto de neutrófilos. En aproximadamente el 4% de los pacientes con VHB o VHC que recibieron Pegasys y el 5% de los infectados por VHC y tratados con Pegasys/ribavirina se registraron descensos transitorios del recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 500/mm 3 en algún momento del tratamiento. Entre los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC, el 13% de los que recibieron Pegasys en monoterapia y el 11% de los que recibieron la biterapia presentaron descensos del recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 500/mm 3. Trombocitos: El tratamiento con Pegasys se ha asociado a disminución de las cifras de trombocitos (plaquetas). En los estudios clínicos, aproximadamente el 5% de los pacientes presentaron reducciones de la cifra de trombocitos por debajo de /mm 3 ; en su mayor parte se trataba de pacientes con cirrosis que entraron en el estudio con cifras basales de tan sólo trombocitos/mm 3. En los estudios clínicos de la hepatitis B, el 13% de los pacientes experimentaron descensos de la cifra de plaquetas por debajo de /mm 3, los cuales casi siempre fueron pacientes con un recuento plaquetario basal bajo al entrar en el estudio. Entre los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC, el 10% de los que recibieron Pegasys en monoterapia y el 8% de los que recibieron la biterapia presentaron descensos de la cifra de plaquetas por debajo de /mm 3. Función tiroidea: El tratamiento con Pegasys se ha asociado a alteraciones clínicamente significativas de las pruebas funcionales tiroideas que exigen intervención médica (v. apartado 2.4 Advertencias y precauciones). La frecuencia de alteraciones tiroideas observadas con Pegasys es semejante a la descrita con otros interferones. Triglicéridos: Las cifras de triglicéridos se elevan en los pacientes tratados con interferón alfa, Pegasys incluido. Anticuerpos antiinterferónicos: De los pacientes con VHC tratados en régimen monoterápico con Pegasys, con o sin Copegus (ribavirina), un 3% (25/835) presentó un título bajo de anticuerpos neutralizantes frente al interferón. Se desconoce la relevancia clínica y patológica de la aparición de anticuerpos neutralizantes en el suero. No se observó ninguna relación directa aparente entre la generación de anticuerpos y la respuesta clínica o las reacciones adversas Poscomercialización Tras la comercialización, con la biterapia de Pegasys y ribavirina se han notificado en casos muy aislados eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, aplasia eritrocitaria pura (PRCA) e ideas suicidas. Raros casos de deshidratación se han reportado en terapia de combinación de Pegasys y ribavirina. Como con otros interferones alfa, con la combinación de Pegasys y Copegus se ha Agosto 2013 (CDS 16) 18

19 descrito desprendimiento seroso de la retina. Como con otros interferones alfa, con Pegasys solo o en asociación con Copegus se han descrito casos de rechazo de injerto hepático y renal. 2.7 Sobredosis Se han descrito sobredosis de Pegasys desde dos inyecciones en días consecutivos (en lugar del intervalo semanal recomendado) hasta la administración de inyecciones diarias durante una semana (esto es, mcg/semana). Ninguno de estos pacientes presentó efectos secundarios imprevistos de carácter grave o limitante de la dosis. Se han administrado dosis semanales de hasta 540 mcg en los estudios clínicos con adenocarcinoma renal y de hasta 630 mcg en los estudios clínicos con leucemia mielógena crónica. Los efectos limitantes de la dosis fueron la fatiga, la elevación de las enzimas hepáticas y la neutrocitopenia, como cabía esperar de un tratamiento interferónico. No se han notificado casos de sobredosis de Copegus (ribavirina) en los estudios clínicos. Consúltese la información para el prescriptor aprobada sobre la ribavirina. 3 PROPIEDADES Y EFECTOS FARMACOLÓGICOS 3.1 Propiedades farmacodinámicas La conjugación de reactivo PEG (bis-monometoxipolietilenglicol) con interferón alfa- 2a produce interferón alfa-2a pegilado. El interferón alfa-2a, obtenido por biosíntesis mediante técnicas de ADN recombinante, es el producto de insertar un gen clonado de interferón de leucocitos humanos en E. coli y la consiguiente expresión. La estructura de la fracción PEG afecta directamente a las propiedades farmacológicas clínicas de Pegasys. Concretamente, el tamaño y la ramificación de la fracción PEG de 40 kda determinan las características de absorción, distribución y eliminación de Pegasys. Por lo que respecta a las propiedades farmacodinámicas de la ribavirina, consúltese la información para el prescriptor aprobada sobre la ribavirina Mecanismo de acción Pegasys se caracteriza por poseer las actividades antivíricas y antiproliferativas in vitro del interferón alfa-2a. Los interferones se unen a receptores específicos de la superficie celular y ponen en marcha una compleja vía intracelular de transmisión de señales que activa rápidamente la transcripción génica. Los genes estimulados por los interferones regulan multitud de efectos biológicos; entre ellos, la inhibición de la replicación vírica en las células infectadas, la inhibición de la proliferación celular y la inmunomodulación. Los valores de ARN del VHC descienden de manera bifásica en los pacientes con hepatitis C que responden al tratamiento con Pegasys. La primera fase del descenso se produce dentro de las horas siguientes a la primera dosis de Pegasys, y la segunda, al cabo de 4 16 semanas en los pacientes con una respuesta sostenida. En comparación con los interferones alfa convencionales, una dosis semanal de 180 mcg de Pegasys potencia el aclaramiento viriónico y mejora la respuesta virológica al final del tratamiento. Pegasys estimula la producción de proteínas efectoras, como la neopterina y la 2',5'- Agosto 2013 (CDS 16) 19

20 oligoadenilato-sintetasa séricas, en función de la dosis. La estimulación de la 2',5'- oligoadenilato-sintetasa es máxima después de dosis únicas de mcg de Pegasys y permanece al nivel máximo durante todo el intervalo entre dosis de una semana. La magnitud y la duración de la actividad de la 2',5'-oligoadenilato-sintetasa inducida por Pegasys eran menores en los pacientes con más de 62 años de edad o con una insuficiencia renal importante (aclaramiento de la creatinina: ml/min). Se desconoce la trascendencia clínica de estos resultados obtenidos con marcadores farmacodinámicos de Pegasys Estudios clínicos / Eficacia Hepatitis B Los estudios clínicos han demostrado que Pegasys en monoterapia es eficaz en el tratamiento de los pacientes con hepatitis crónica B, tanto en los HBeAg-positivos como en los HBeAg-negativos/anti-HBe-positivos. Estudios clínicos confirmatorios En todos los estudios clínicos se reclutaron pacientes con hepatitis crónica B que presentaban replicación vírica activa determinada por el ADN del VHB, cifras elevadas de ALT y una biopsia hepática compatible con hepatitis crónica. En el estudio WV16240 se incluyeron pacientes con positividad para HBeAg, mientras que en el estudio WV16241 se reclutaron pacientes HBeAg-negativos y anti-hbepositivos. En ambos estudios, la duración del tratamiento fue de, con 24 semanas de seguimiento sin tratamiento. En uno y otro estudio se compararon Pegasys placebo con Pegasys lamivudina y lamivudina sola. No se incluyó ningún paciente coinfectado por el VHB y el VIH en estos estudios clínicos. La tabla 4 recoge las tasas de respuesta al final del seguimiento en ambos estudios. El ADN del VHB se determinó en una prueba Cobas Amplicor HBV Monitor (límite de detección: 200 copias/ml, equivalente a YY unidades internacionales/ml). Tabla 4. Respuestas serológica, virológica y bioquímica en la hepatitis crónica B Seroconversi ón HBe ADN VHB* del HBeAg-positiva Estudio WV16240 HBeAg-negativa / anti-hbe-positiva Estudio WV16241 Pegasys 180 mcg placebo (n=271) Pegasys 180 mcg lamivudina 100 mg (n=271) Lamivudina 100 mg (n=272) Pegasys 180 mcg placebo (n=177) Pegasys 180 mcg lamivudina 100 mg (n=179) Lamivudina 100 mg (n=181) 32% 1 27% 19% no procede no procede no procede 32% 2 34% 22% 43% 5 44% 29% Normalizació 41% 3 39% 28% 59% 6 60% 44% n de ALT Seroconversi 3% 4 3% 0% 3% 2% 0% ón HBs * Pacientes HBeAg-positivos: ADN del VHB < 10 5 copias/ml Pacientes HBeAg-negativos/anti-HBe-positivos: ADN del VHB < 2 x 10 4 copias/ml Agosto 2013 (CDS 16) 20

21 1 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL Odds ratio (IC del 95%) frente a lamivudina = 2,00 (1,34 2,97), valor de p (prueba estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel) < 0,001 2 Odds ratio (IC del 95%) frente a lamivudina = 1,64 (1,12 2,42), valor de p (prueba estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,012 3 Odds ratio (IC del 95%) frente a lamivudina = 1,77 (1,23 2,54), valor de p (prueba estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,002 4 Odds ratio no definible, valor de p (prueba estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,004 5 Odds ratio (IC del 95%) frente a lamivudina = 1,84 (1,17 2,89), valor de p (prueba estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,007 6 Odds ratio (IC del 95%) frente a lamivudina = 1,86 (1,22 2,85), valor de p (prueba estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,004 Hepatitis C Se ha demostrado mediante estudios clínicos que Pegasys solo o en combinación con Copegus (ribavirina) es eficaz en el tratamiento de los pacientes con hepatitis crónica C, incluidos los cirróticos con hepatopatía compensada y los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC. Estudios clínicos confirmatorios En todos los estudios clínicos se reclutaron pacientes no pretratados con interferón que sufrían hepatitis crónica C confirmada por concentraciones detectables de ARN del VHC, cifras elevadas de ALT y biopsia hepática compatible con infección crónica por VHC. En el estudio NV15495 se reclutaron específicamente pacientes con diagnóstico histológico de cirrosis (aproximadamente el 80%) o transición a cirrosis (aproximadamente el 20%). Se están realizando actualmente estudios clínicos en esta población, así como en pacientes no respondedores y recidivantes. Regímenes terapéuticos, duración del tratamiento y resultados de los estudios: v. tablas 4 y 5. Se definió como respuesta virológica un ARN del VHC indetectable con la prueba Cobas Amplicor para VHC, versión 2.0 (límite de detección: 100 copias/ml, equivalente a 50 UI/ml) y una respuesta sostenida basada en una muestra negativa al cabo de aproximadamente 6 meses de finalizado el tratamiento. Tabla 5. Respuesta al final del tratamiento Respuesta sostenida global Respuesta virológica en la hepatitis crónica C Pegasys en monoterapia Pacientes no cirróticos y cirróticos Estudio NV15496 NV15497 NV15801 Pegasys 180 mcg (n=701) Interferón alfa-2a 6 MUI/3 MUI 3 MUI (n=478) Pacientes cirróticos Estudio NV15495 Pegasys 180 mcg (n=87) Interferón alfa-2a 3 MUI (n=88) Pegasys en biterapia Pacientes no cirróticos y cirróticos Estudio NV15942 Pegasys 180 mcg ribavirina 1.000/1.200 mg (n=436) Estudio NV15801 Pegasys 180 mcg ribavirina 1.000/1.200 mg (n=453) 55 69% 22 28% 44% 14% 68% 69% 52% Interferón alfa-2b 3 MUI ribavirina 1.000/1.200 mg (n=444) 28 39% 11 19% 30%* 8%* 63% 54%** 45%** Agosto 2013 (CDS 16) 21

22 * IC del 95% para la diferencia: de 11% a 33%, valor de p (prueba estratificada de Cochran-Mantel- Haenszel) = 0,001 ** IC del 95% para la diferencia: de 3% a 16%, valor de p (prueba estratificada de Cochran-Mantel- Haenszel) = 0,003 En la tabla 6 se resumen las respuestas virológicas de los pacientes tratados con la combinación de Pegasys y ribavirina en función del genotipo y la carga vírica. Los resultados del estudio NV15942 constituyen la justificación para recomendar la adaptación del régimen terapéutico al genotipo (v. tabla 1). En general, la carga vírica o la presencia o ausencia de cirrosis no produjo diferencias entre los regímenes terapéuticos, por cuya razón las recomendaciones para el tratamiento en los genotipos 1, 2 o 3 no dependen de las características basales. Tabla 6. Respuesta virológica sostenida en la hepatitis crónica C sostenida basada en el genotipo y la carga vírica tras la biterapia con Pegasys y ribavirina Estudio NV15942 Estudio NV15801 Pegasys 180 mcg ribavirina 800 mg Pegasys 180 mcg ribavirina 1.000/1.200 mg Pegasys 180 mcg ribavirina 800 mg Pegasys 180 mcg ribavirina 1.000/1.200 mg Pegasys 180 mcg ribavirina 1.000/1.200 mg Interferón alfa-2b 3 MUI ribavirina 1.000/1.200 mg Genotipo 1 Carga vírica baja Carga vírica alta Genotipo 2/3 Carga vírica baja Carga vírica alta 24 semanas 29% (29/101) 41% (21/51) 16% (8/50) 84% (81/96) 85% (29/34) 84% (52/62) 24 semanas 42% (49/118)* 52% (37/71) 26% (12/47) 81% (117/144) 83% (39/47) 80% (78/97) 41% (102/250)* 55% (33/60) 36% (69/190) 79% (78/99) 88% (29/33) 74% (49/66) 52% (142/271)* 65% (55/85) 47% (87/186) 80% (123/153) 77% (37/48) 82% (86/105) 45% (134/298) 53% (61/115) 40% (73/182) 71% (100/140) 76% (28/37) 70% (72/103) 36% (103/285) 44% (41/94) 33% (62/189) 61% (88/145) 65% (34/52) 58% (54/93) Genotipo 4 (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) * Pegasys 180 mcg ribavirina 1.000/1.200 mg, 48 sem., frente a Pegasys 180 mcg ribavirina 800 mg, 48 sem.: odds ratio (IC del 95%) = 1,52 (1,07 2,17), valor de p (prueba estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,020 * Pegasys 180 mcg ribavirina 1.000/1.200 mg, 48 sem., frente a Pegasys 180 mcg ribavirina 1.000/1.200 mg, 24 sem.: odds ratio (IC del 95%) = 2,12 (1,30 3,46), valor de p (prueba estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,002 La eficacia superior de Pegasys sobre interferón alfa-2a se demostró asimismo en la respuesta histológica, incluidos los pacientes con cirrosis y los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC. Coinfección por el VIH y el VHC En el estudio NR15961, se aleatorizó a 860 pacientes coinfectados por el VIH y el VHC para recibir Pegasys (180 mcg/semana) y placebo, Pegasys (180 mcg/semana) y ribavirina (800 mg/día) o interferón alfa-2a (3 MUI tres veces por semana) y ribavirina (800 mg/día) durante, seguidas de 24 semanas de seguimiento sin tratamiento. En la tabla 7 se recogen las tasas de respuesta virológica sostenida global y por genotipo en los tres grupos terapéuticos. Agosto 2013 (CDS 16) 22

23 Tabla 7. Respuesta virológica sostenida en pacientes coinfectados por el VIH y el VHC 4. Pegasys 180 mcg Pegasys Todos pacientes Placebo Copegus 800 mg 180 mcg Interferón alfa-2a 3 MUI Copegus 800 mg los 20% (58/286)* 40% (116/289)* 12% (33/285)* Genotipo 1 14% (24/175) 29% (51/176) 7% (12/171) Genotipos 2 ó 3 36% (32/90) 62% (59/95) 20% (18/89) * Pegasys 180 mcg Copegus 800 mg frente a interferón alfa-2a 3 MUI Copegus 800 mg: IC del 95% para la diferencia: 22% a 35%, valor de p (prueba estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel) 0,0001 * Pegasys 180 mcg Copegus 800 mg frente a Pegasys 180 mcg: IC del 95% para la diferencia: 13% a 27%, valor de p (prueba estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel) 0, Propiedades farmacocinéticas La farmacocinética de Pegasys se ha estudiado en voluntarios sanos y en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C (v. tabla 8). Los resultados en los pacientes con hepatitis crónica B han sido similares a los obtenidos en la hepatitis crónica C Absorción La absorción de Pegasys se prolonga hasta llegar a la concentración sérica máxima, al cabo de 72 a 96 horas de la inyección. Las concentraciones séricas son detectables a las 3 6 horas posteriores a una inyección única subcutánea con 180 mcg de Pegasys. En las primeras 24 horas se alcanza el 80% de la concentración sérica máxima. La biodisponibilidad absoluta de Pegasys es del 84%, es decir, similar a la descrita con el interferón alfa-2a Distribución Pegasys se distribuye predominantemente en el torrente circulatorio y el líquido extracelular, como revela el volumen de distribución en equilibrio estacionario (V ss ) de 6 14 litros tras la administración intravenosa en el ser humano. Según los estudios realizados en ratas, este fármaco se distribuye por el hígado, los riñones y la médula ósea, y alcanza, además, concentraciones altas en la sangre Metabolismo El metabolismo es el mecanismo principal de aclaramiento de Pegasys, pero no se conoce con todo detalle. El aclaramiento sistémico de Pegasys se sitúa en torno a los 100 ml/h en el ser humano, lo cual significa que es unas 100 veces menor que el del interferón alfa-2a natural. Los estudios realizados en ratas indican que los productos metabólicos de Pegasys se excretan por la orina y, en menor grado, por la bilis. Menos del 10% de una dosis se elimina por los riñones en forma de peginterferón alfa-2a intacto. Mientras la fracción PEG se mantiene unida al interferón alfa-2a, tanto el PEG como el interferón alfa-2a se metabolizan. Agosto 2013 (CDS 16) 23

24 3.2.4 Eliminación FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL Cuando Pegasys se administra por vía intravenosa, su semivida terminal en personas sanas oscila en torno a las 60 horas, frente a las 3 ó o 4 horas del interferón normal. La semivida terminal en los pacientes es más larga, de 160 horas en promedio (de 84 a 353 horas), cuando Pegasys se administra por vía subcutánea. Es posible que la semivida terminal determinada tras la administración subcutánea no refleje directamente la fase de eliminación del fármaco, sino más bien la absorción prolongada de Pegasys. Tanto en voluntarios sanos como en pacientes con hepatitis crónica C tratados con Pegasys con periodicidad semanal, se observa que el ABC y la C máx aumentan de forma proporcional a la dosis. En la tabla 8 se exponen los parámetros farmacocinéticos correspondientes a Pegasys en voluntarios sanos que recibieron una única inyección subcutánea de 180 mcg de Pegasys y en pacientes con hepatitis crónica C tratados durante con una inyección semanal de 180 mcg de Pegasys. Tabla 8. Variables farmacocinéticas de Pegasys tras la administración de dosis únicas y múltiples de 180 mcg Voluntarios sanos 180 mcg s.c. (n=50) Variable Dosis única farmacocinética de media DE Pegasys (intervalo) C máx (ng/ml) 14 5 (6 26) T máx (h) (48 168) ABC h (ng h/ml) ( ) Aclaramiento/F (ml/h) (34 337) Concentración mínima en la semana 48 (ng/ml) Cociente C máx /C mín en la semana 48 Acumulación (ABC sem48 /ABC 1ªdosis ) Pacientes con hepatitis crónica C (estudio NV15496) 180 mcg s.c. (n=16) Dosis única media DE (intervalo) 15 4 (7 23) (23 119) ( ) (33 186) Dosis en la semana 48 media DE (intervalo) 26 9 (10 40) (0 97) ( ) (37 142) no procede no procede 16 6 (4 28) no procede no procede 1,7 0,4 (1,1 2,5) no procede no procede 2,3 1,0 (1,1 4,0) En los pacientes con hepatitis crónica C, las concentraciones séricas en equilibrio son de 2 a 3 veces mayores que tras una dosis única, y se alcanzan entre las semanas 5 y 8 de la administración semanal. Una vez alcanzado el estado de equilibrio, el peginterferón alfa-2a no se acumula. Al cabo de de tratamiento, el valor de C máx /C mín se sitúa entre 1,5 y 2,0. Las concentraciones séricas de peginterferón alfa-2a se mantienen durante una semana completa (168 horas) (v. figura 1). Figura 1. Concentraciones medias de PEG-IFN alfa-2a en equilibrio: pacientes con hepatitis crónica C tratados con 180 mcg de Agosto 2013 (CDS 16) 24

25 Concentracíon media en equilibrio (ng/ml) FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL Pegasys en monoterapia (NV15496) o en biterapia con ribavirina (NV15801) Estudio NV15496 (Semana 48) - monoterapia Estudio NV15801 (Semana 48) - en combinación con ribavirina 0 Dosis semanal Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Día 5 Día 6 Días después de la dosis semanal Dosis semanal Farmacocinética en poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia renal De acuerdo con los datos de 23 personas que presentaban desde función renal normal (Cl Cr > 100 ml/min) a insuficiencia renal importante (Cl Cr hasta 20 ml/min), no había una relación significativa entre la farmacocinética de Pegasys y el aclaramiento de creatinina. En pacientes con enfermedad renal terminal sometidos a hemodiálisis, el aclaramiento disminuye en un 25 45%, y dosis de 135 mcg originan una exposición similar a la alcanzada con dosis de 180 mcg en pacientes con la función renal normal. Independientemente de la dosis inicial o el del grado de insuficiencia renal, se vigilará a los pacientes y, si se producen reacciones adversas, se reducirá la dosis de Pegasys en la medida adecuada durante el tratamiento (v. apartado 2.2 Posología y forma de administración). Consúltese también la información para el prescriptor aprobada sobre la ribavirina. Sexo La farmacocinética de Pegasys era comparable en los voluntarios sanos de uno y otro sexo. Ancianos El ABC era ligeramente mayor en los mayores de 62 años, pero las concentraciones máximas eran similares en los mayores y los menores de 62 años. De acuerdo con el grado de exposición al fármaco, la respuesta farmacodinámica y la tolerabilidad, no se requiere una dosis inicial más baja de Pegasys en los ancianos (v. apartado 2.2 Agosto 2013 (CDS 16) 25

26 Posología y forma de administración). Pacientes con y sin cirrosis La farmacocinética de Pegasys fue semejante en los voluntarios sanos y los pacientes con hepatitis crónica B o hepatitis crónica C. El grado de exposición y las características farmacocinéticas son también semejantes en los pacientes sin cirrosis y en los pacientes con cirrosis y hepatopatía compensada. Lugar de administración La administración subcutánea de Pegasys debe restringirse al abdomen y los muslos. La exposición a Pegasys era menor tras su inyección en un brazo que tras la administración en el abdomen o un muslo. 3.3 Datos preclínicos sobre seguridad Dada la especificidad para la especie de la acción de los interferones, es reducido el número de estudios de toxicidad preclínica realizados con Pegasys. Estudios de toxicidad aguda y crónica se han efectuado en macacos de Java, y los resultados en los animales que recibieron peginterferón alfa-2a eran de índole similar a los obtenidos en los animales que recibieron interferón alfa-2a. Pegasys junto con ribavirina Cuando se utilizó en combinación con ribavirina, Pegasys no tuvo ningún efecto en los monos que no se hubiera observado ya con una u otra sustancia por separado. El cambio principal relacionado con el tratamiento consistió en anemia leve o moderada reversible, cuya gravedad fue mayor que la originada por uno u otro principio activo por sí solo Carcinogenicidad No se ha estudiado el potencial teratógeno de Pegasys Mutagenicidad Pegasys no era mutágeno ni clastógeno en la prueba de mutagenicidad de Ames y en la prueba in vitro de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos, ni con activación metabólica ni en ausencia de ésta. Consúltese también la información para el prescriptor aprobada sobre Copegus (ribavirina) Trastornos de la fecundidad Estudios de toxicidad en la reproducción no se han realizado con Pegasys. Al igual que con otros interferones alfa, tras la administración de peginterferón alfa-2a a monas se ha descrito una prolongación del ciclo menstrual Teratogenicidad El tratamiento con interferón alfa-2a se asoció a un aumento estadísticamente significativo de la actividad abortiva en los macacos de la India. En las crías nacidas a término no se observaron efectos teratógenos. 4 CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS Agosto 2013 (CDS 16) 26

27 4.1 Conservación Conservar entre 2 8 C (en nevera). No congelar ni agitar. Conservar el medicamento en el envase original para protegerlo de la luz. Este medicamento no deberá utilizarse después de la fecha de caducidad, indicada con EXP en el envase. 4.2 Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación Los fármacos para uso parenteral deben someterse a inspección visual previa a su administración para confirmar la ausencia de partículas o cambios de color, siempre que el tipo de recipiente y el tipo de disolución lo permitan. Eliminación de jeringas/objetos cortopunzantes En cuanto a la utilización y eliminación de jeringas y otros objetos médicos cortopunzantes han de observarse estrictamente las siguientes medidas: - No reutilizar nunca las agujas y jeringas. - Depositar todas las agujas y jeringas utilizadas en un recipiente para objetos cortopunzantes (recipiente imperforable desechable). - Mantener este recipiente fuera del alcance de los niños. - En la medida de lo posible, no eliminar los recipientes de objetos cortopunzantes usados con los residuos domésticos. - Eliminar los recipientes llenos conforme a la normativa local o las indicaciones del proveedor de atención sanitaria. En caso de uso doméstico, debe entregarse a los pacientes un recipiente imperforable para eliminar las jeringas y agujas usadas. Eliminación de medicamentos no utilizados/caducados La emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse a un mínimo. Los medicamentos no deben eliminarse a través de las aguas residuales, y su eliminación con los residuos domésticos también debe evitarse. Utilice los sistemas de recogida establecidos si los hay en su localidad. 4.3 Presentación Viales monodosis de 135 mcg 1, 4 Viales monodosis de 180 mcg 1, 4 Jeringas precargadas de 135 mcg 1, 4 Jeringas precargadas de 180 mcg Agosto 2013 (CDS 16) 27

28 1, 4 Medicamento: guárdese fuera del alcance de los niños Información de noviembre de 2011 Fabricado en Suiza por F. Hoffmann-La Roche SA, Basilea CÓMO AUTOINYECTARSE PEGASYS CON LA PLUMA PRECARGADA Es importante leer, entender y seguir las instrucciones siguientes para que usted o su cuidador utilicen correctamente la pluma precargada. Estas instrucciones no sustituyen el entrenamiento por su proveedor de atención sanitaria. Consúltele si tiene alguna duda. Si no está seguro de haber entendido cómo debe utilizarse la pluma precargada, no intente inyectarse Pegasys. La pluma precargada de Pegasys está pensada para el uso domiciliar por pacientes debidamente instruidos. La pluma precargada no está pensada para el uso por niños o adolescentes menores de 18 años La pluma precargada es de uso único y debe desecharse después de utilizada. Lo que no debe hacer: No intente abrir o desmontar la pluma precargada. No exponga la pluma precargada a fuerzas excesivas o choques. No utilice la pluma precargada a través de prendas de vestir sobre la piel. No utilice la pluma precargada si parece estar dañada. No utilice la pluma precargada si el medicamento tiene un aspecto turbio, está decolorado o contiene partículas. No agite la pluma precargada. No retire la tapa de la pluma precargada hasta el momento mismo de la inyección. No intente reutilizar la pluma precargada. No manipule el protector de la aguja en ningún momento, pues es un dispositivo de seguridad. Partes de la pluma precargada: 1. Tapa 2. Ventana de visualización 3. Botón de activación 4. Protector de la aguja Lo que usted necesitará: Una pluma precargada de Pegasys. Una toallita embebida en alcohol. Agosto 2013 (CDS 16) 28

29 Un recipiente imperforable con tapadera para la eliminación segura de plumas usadas. Modo de proceder: 1. Realice un control visual de la pluma precargada. 2. Deje que la pluma precargada alcance la temperatura ambiente. 3. Lávese las manos. 4. Seleccione y prepare una zona de inyección. 5. Retire la tapa de la pluma precargada. 6. Coloque la pluma precargada en la zona de inyección. 7. Realice la inyección. 8. Deseche la pluma precargada. 1. Realice un control visual de la pluma precargada Saque la pluma precargada del refrigerador. Examine visualmente la pluma precargada y el medicamento a través de la ventana de visualización. No agite la pluma precargada. Si tiene espuma el medicamento, ponga de nuevo la pluma precargada en el refrigerador y utilícela en otra ocasión posterior. Deseche la pluma precargada y utilice otra si: el medicamento está turbio; el medicamento contiene partículas; el medicamento no es incoloro o amarillo pálido; alguna parte de la pluma precargada parece estar dañada; la fecha de caducidad ha expirado ya; la fecha de caducidad se halla en el embalaje y en la etiqueta de la pluma precargada. Mantenga colocada la tapa de la pluma precargada hasta el paso Deje que la pluma precargada alcance la temperatura ambiente Deje que la pluma precargada refrigerada alcance la temperatura ambiente (unos 20 minutos). No caliente la pluma precargada de ninguna otra manera. 3. Lávese las manos Lávese bien las manos con agua y jabón. Agosto 2013 (CDS 16) 29

30 4. Seleccione y prepare una zona de inyección Elija para la inyección un lugar de un muslo o del estómago que no sea el ombligo ni la cintura (v. dibujo). Elija un lugar diferente para cada inyección. Para reducir las molestias por la inyección, puede golpear ligeramente la zona donde vaya a realizarla. Limpie la zona con una toallita de alcohol. Deje secar la piel durante 10 segundos. Asegúrese de que no toca la zona limpiada antes de la inyección. 5. Retire la tapa Sujete firmemente la pluma precargada con una mano y retire la tapa con la otra mano. NOTA: La tapa contiene un tubo de metal ligeramente ajustado. Una vez retirada la tapa, la pluma precargada debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza en los 5 minutos siguientes, se debe desechar la pluma precargada y utilizar una nueva. La tapa nunca debe instalarse de nuevo sobre la pluma precargada. Agosto 2013 (CDS 16) 30

31 6. Coloque la pluma precargada en la zona de inyección Sujete cómodamente la pluma precargada con una mano. Con la otra mano, pince un pliegue de la piel en la zona de inyección de modo que el protector de la aguja pueda permanecer firmemente sobre el pliegue cutáneo. Coloque la pluma precargada en ángulo recto (90 grados) con respecto a la zona de inyección. NOTA: No pulse todavía el botón de activación. Presione la pluma precargada firmemente contra la piel hasta que el protector de la aguja esté totalmente retraído. La pluma precargada está ahora desbloqueada y lista para la inyección. 7. Realice la inyección Manteniendo la pluma precargada firmemente en su lugar, pulse el botón de activación con el pulgar y suelte inmediatamente el botón. Un sonido de «clic» indicará el comienzo de la inyección. El indicador rojo descenderá en la ventana de visualización mientras dure la inyección. Agosto 2013 (CDS 16) 31

32 Mantenga presionada la pluma precargada sobre la piel durante 10 segundos para completar la inyección. Es posible que oiga un segundo«clic» al volver el botón de activación a su posición inicial. La ventana de visualización aparecerá ahora de color totalmente rojo. Asegúrese de retirar el pulgar del botón de activación. Levante la pluma precargada en posición vertical (en ángulo de 90 grados). El protector de la aguja recuperará automáticamente la posición inicial y bloqueará la aguja para impedir heridas. ATENCIÓN!: Si la ventana de visualización no aparece de color totalmente rojo, - es posible que el protector de la aguja no la haya bloqueado. - No toque la punta de la pluma precargada, pues podría pincharse. - es posible que no haya recibido una dosis completa. - No intente usar de nuevo la pluma precargada. - No repita la inyección. - Póngase en contacto con su proveedor de atención sanitaria. Después de la inyección: Limpie la zona de inyección con la toallita de alcohol. Agosto 2013 (CDS 16) 32

33 8. Deseche la pluma precargada Las instrucciones siguientes tienen un carácter general para una eliminación adecuada: No es necesario colocar de nuevo la tapa. Deseche la pluma precargada y la tapa en un recipiente imperforable desechable, que podrá adquirir en una farmacia o de su proveedor de atención sanitaria (recipiente para objetos cortopunzantes). Mantenga este recipiente fuera del alcance de los niños. Cuando esté lleno, deseche el recipiente según las instrucciones de la farmacia o de su proveedor de atención sanitaria. Agosto 2013 (CDS 16) 33

34 Cómo inyectar Pegasys Las instrucciones siguientes le explican cómo usar las jeringas precargadas de Pegasys para inyectarse usted mismo o a su hijo. Leas las instrucciones cuidadosamente y sígalas paso a paso. Su médico u otro personal sanitario le dará instrucciones sobre cómo administrarse las inyecciones. Preparación inicial Lávese las manos cuidadosamente antes de manejar cualquiera de los materiales. Tenga disponible todo lo necesario antes de comenzar: Incluido en el envase: Una jeringa precargada de Pegasys Una aguja para inyección No incluido en el envase: Un algodón para limpiar Venda pequeña o gasa estéril Una tirita adhesiva Un envase para material de desecho Preparación de la jeringa y de la aguja para la inyección Quite la tapa protectora que cubre el final de la aguja (1-2) Quita la tapa de goma de la jeringa (3). No toque la punta de la jeringa Coloque firmemente la aguja en la punta de la jeringa (4) Quite la protección de la aguja (5) Agosto 2013 (CDS 16) 34

35 Para eliminar las burbujas de aire de la jeringa, sosténgala en posición vertical con la guja hacia arriba. Golpee con el dedo varias veces la jeringa para que las burbujas vayan hacia la parte superior del líquido. Empuje el émbolo lentamente hasta llegar a la dosis correcta. Vuelva a poner la protección de la aguja y coloque la jeringa en posición horizonal hasta que esté listo para usarla. Deje que la solución alcance la temperatura ambiente antes de la inyección o bien caliente la jeringa sosteniéndola en las manos. Inspeccione visualmente la solución antes de su administración: no la use si presenta cambios de color o si observa que tiene partículas. Ahora está listo para inyectar la dosis. Inyectar la solución Seleccione el lugar del abdomen o el muslo para la inyección (excepto la zona del ombligo o de la cintura). Cambie el lugar de inyección cada vez que lo administre. Limpie y desinfecte la piel en la zona donde vaya a inyectarse con un algodón. Espere que se seque la zona Quite la protección de la aguja Con una mano pellizque la piel y, con la otra mano, coja la jeringa como si fuera un bolígrafo. Inserte la aguja totalmente como si fuera un bolígrafo. Inserte la aguja totalmente con un ángulo de 45º a 90º en la piel que tiene cojida con la otra mano (6). Inyecte la solución empujando el émbolo hasta abajo Saque la aguja de la piel Presione el lugar donde se ha inyectado con un pequeño vendaje o gasa estéril durante unos segundos. No masajee el lugar de la inyección. Si sangrara, cúbralo con una tirita adhesiva. Agosto 2013 (CDS 16) 35