Clostridium difficile. Patogen emergent.

Transcripción

1 Societat Catalana de Malalties Infeccioses i Microbiologia Clínica 22 d abril Clostridium difficile. Patogen emergent. Canvis en la virulència i resistència antibiòtica de C. difficile. Rosa Bartolomé H. Vall d Hebron. Barcelona.

2 Patogenia de Clostridium difficile: Toxina A (gen tcda) enterotoxina de 308 KDa. Toxina B (gen tcdb) citotoxina de 270 Kda. Cepas TcdA+ y TcdB+ (90%). Cepas TcdA- y TcdB+ (10%). Mutación gen tcdc (delección): Factor de virulencia

3 Homología entre las dos toxinas de 63%. Una cadena proteica con tres regiones funcionales.

4 Patogenia de Clostridium difficile: Toxina binaria: - Componente enzimático (gen cdta). - Componente de unión (gen cdtb)

5 METODOS DE TIPADO MOLECULAR DE Clostridium difficile - Toxinotipado: Amplificación de los fragmentos B1 y A3 de la región PaLoc. Rupnik y cols. FEMS Microbiol Lett 1997; 148. Rupnik y cols. J Clin Microbiol 1998; PCR ribotipado: Amplificación de la región intergénica entre 16S y 23S del rrna. Stubbs y cols. J Clin Microbiol 1999; REA: Análisis del ADN mediante endonucleasas de restricción. Kuijper y cols. J Clin Microbiol1987; 751. Clabots y cols. J Clin Microbio 1993; PFGE: Análisis del ADN mediante macrorestricción. Electroforesis en campo pulsado. Fawley y cols. J Clin Microbiol 2002; MLVA (Multilocus Variable Number Tandem Repeat Analysis). van den Berg y cols. J Clin Microbiol 2007; 45.

6 CEPA HIPERVIRULENTA DE Clostridium difficile Estados Unidos (6 estados) 1990: 30-40/100, : 50/100, : 84/100,000 Aumento de casos graves Quebec, Canada : 22-25/100, : 92/100,000 Aumento de casos graves Causa de muerte: 117/1703 (6.9%) Europa A partir de 2005: 16 países Aumento de casos graves Casos esporadicos y brotes intrahospitalarios con casos graves. Casos de CA-CDAD en individuos sanos.

7 CEPA HIPERVIRULENTA DE Clostridium difficile - Ribotipo: Toxinotipo III. - Productora de grandes cantidades de toxinas A y B. - Delección del gen tcdc de 18 pb en posición Productora de toxina binaria. - REA: Grupo BI. - PFGE: Tipo NAP 1. - Cepa resistente a fluoroquinolonas.

8 CEPA HIPERVIRULENTA 027 DE Clostridium difficile País Año Hospitales +/Nº hospitales investigados Cepas +/Nº cepas investigadas Austria /43 (2%) 1/1004 (<1%) Belgica /74 (43%) 158/896 (18%) Dinamarca Nov Ene 2008 Finlandia Oct Abr 2008 Francia Ene Dic /6 (50%) 13/44 (30%) 4/9 (44%) 131/268 (49%) 64/214 (30%) 337/1227 (27%) Luxemburgo /10 (100%) 96/368 (26%) Holanda /70 (50%) 285/1553 (18%) Suiza /10 (30%) 26/250 (10%) Inglaterra /145 (76%) 879/2084 (42%) España Ene Jun 2007 Madrid 2 pacientes - 10 países % (2%-100%) 24% (1%-49%)

9 Año 2009 Holanda. Feb 2005 Feb 2008 N=1687 ribotipo 027: 17% 27% a 1% ribotipo 014: 10% ribotipo 078:9% 3% a 13% ribotipo 001: 2%

10 Clostridium difficile Cepa ribotipo: 078, toxinotipo: V, PFGE: NAP 7 / NAP Hospital Goettingen (Alemania) 7% 7.5% 2005 (2 meses) 17 hospitales. Holanda 5/67 (7.5%) 2006 Hospital 982 camas. Amersfoort 3/105 (4%) 2007 Hospital 1004 camas. Zwolle 5/47 (11%) 2006 (jul-dic) 2007 (jul-dic) Francia 8/246 (3%) 16/144 (11%) 2005 (2 meses) 14 paises de Europa 9/322 (3%) Canada 8/1785 (0.5%) 5/638 (1%) 6/371 (2%) % (2% - 11%)

11 - Ribotipo: Toxinotipo V - PFGE: NAP 7 / NAP8. - Productora de toxina binaria. - Productora de grandes cantidades de toxinas A y B. - Delección del gen tcdc de 39 pb en posición 184. Keel y cols. J Clin Microbiol. 2007; 45; 1963

12 Comparación entre las cepas de C. difficile hipervirulentas. Ribotipos 027, 078 y otros. Servicio de Referencia de C. difficile. Escocia. Nov 2007-Agost Cepas: 530

13 Comparación entre las cepas de C. difficile hipervirulentas. Ribotipos 027, 078 y otros. Ribotipo 078 Ribotipo 027 Otros Feb 2005 Feb % a 13% 27% a 1% Edad (años) Lugar de transmisión I. comunitaria I. hospitalaria 32% 38% 30% 17% 72% 22% 41% 37% 7% 93% Feb 2005 Feb pacientes con ICD. Laboratorio Referencia de Leiden. Holanda. Goorhuis A y cols. CID 2008; 47: % 34% 29% 16% 78% Enfermedades de base 92% 90% 92% Tratamiento antibiótico Aminoglicosidos 18% 5% 11% Diarrea grave 39% 40% 28% Curso complicado 10% 18% 11% Infecciones recurrentes 16% 31% 19% Mortalidad atribuible 4% 4% 1%

14 RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO ANTIBIOTICO DE LA INFECCION POR C. DIFFICILE (ESCMID Bauer y cols. CMI 2009). Colitis no grave: metronidazol 500 mg vía oral durante 10 días. Colitis grave: vancomicina 125 mg vía oral durante 10 días. Si no es posible la vía oral: Colitis no grave: metronidazol 500 mg vía intravenosa durante 10 días. Colitis grave: metronidazol 500 mg vía intravenosa durante 10 días + vancomicina intracolonica 500 mg en 100 ml de SFS cada 4-12 horas y / o vancomicina 500 mg a través de sonda nasogástrica. Tratamiento de las recaídas: Rifampicina

15 METRONIDAZOL ( ) Actúa a nivel de la cadena de ADN de los microorganismos anaerobios. Mecanismos de resistencia: Reducción de la actividad de la nitroreductasa. Disminución de la actividad piruvato ferredoxin oxido reductasa. Menor incorporación de metronidazol Autor Periodo de tiempo Nº de cepas Resistencia (%) Barbut y cols. Francia AAC. 1999; 43: y Wong y cols. Hong Kong DMID Bishara y cols. Israel DMID meses (Sep 1996 Feb 1997) meses Nov 2003 May Hecht y cols. EU AAC. 2007; 51: a Peláez y cols. España AAC años ( )

16 Vancomicina y teicoplanina. GLUCOPEPTIDOS ( ) Acción bactericida por inhibición de la síntesis del peptidoglicano. Mecanismo de resistencia en C. difficile desconocido. Autor Periodo de tiempo Nº de cepas Resistencia (%) Peláez y cols. Madrid. AAC.2002 Drummond y cols. Edimburgo. JMM Bishara y cols. Israel. DMID Hecht y cols. U.S. AAC años meses Jul 1999 Dic (CMI: 8 16µg / ml) 2.7 (intermedia) (CMI: 4µg / ml) 6 meses Nov 2003 May (CMI: µg / ml) 1983 a (intermedia) (CMI: µg / ml) Teicoplanina: Una dilución más activa frente a C. difficile que vancomicina.

17 RIFAMPICINA ( ) Inhibición de la ARN polimerasa de las bacterias grampositivas. No se utiliza para el tratamiento de la infección por C. difficile. - Rifaximina: Tratamiento de los episodios recurrentes. - Rifalazilo Autor Hecht y cols. U.S. AAC 2007 Bishara y cols. Israel. DMID Jiang y cols. Houston, Texas. J Clin Pathol 2010 Periodo de tiempo 1983 a meses Nov 2003 May 2004 Agost 2006 Dic 2007 Nº de cepas Resistencia (%) Rifalazilo 2.7 (CMI >256 µg / ml) Rifaximina 2.7 (CMI >256 µg / ml) 49 Rifampicina 2.04 (CMI >32 µg / ml) 359 Rifampicina 8 (CMI 32 µg / ml) Rifaximina 2 (CMI 32 µg / ml)

18 SENSIBILIDAD ANTIBIOTICA DE C. DIFFICILE Antibiotico CMI (µg / ml) % Resistencia N=49* 078 Ciprofloxacino ( 2 4 8) % Resistencia N=19** 078 % Resistencia N=349*** Varios 4 94 Moxifloxacino ( 2 4 8) Eritromicina ( 2 4 8) Clindamicina ( 2 4 8) *Goorhuis y cols. CID ** No resistencias a Metronidazol ni Vancomicina. Emerging Infectious Diseases 2010; 16: *** Barbut y cols. Clin Microbiol Infect 2007.

19 SENSIBILIDAD DE C. DIFFICILE FRENTE A OTROS ANTIBIOTICOS Nº de cepas: 110 CMI (µg / ml) Antibiotico Rango CMI 50 CMI 90 Tigeciclina Doripenem Meropenem ( ) Hecht y cols. AAC 2007.

20 SENSIBILIDAD DE C. DIFFICILE FRENTE A VARIOS ANTIBIOTICOS EN BARCELONA

21 SENSIBILIDAD DE C. DIFFICILE FRENTE A VARIOS ANTIBIOTICOS Hospital Vall d Hebron (N= 50) Hospital Sant Pau (N=62) Antibiótico S (%) I (%) R (%) R (%) Amoxicilina ac. clavulánico ( 4/2) Eritromicina ( 2) 70 0 ( 8) Clindamicina ( 2) ( 8) Vancomicina ( 2) ( 8) 0 0 Metronidazol ( 8) ( 32) 0 0 Rifampicina ( 1) 84 0 ( 4) 16 Tigeciclina Ciprofloxacino ( 2) 2 8 ( 8) 90 Moxifloxacino ( 2) 68 2 ( 8) 30 45

22 CONCLUSIONES - Siguen apareciendo cepas de C. difficile hipervirulentas con casos clínicos graves y mortalidad relacionada. - No correlación geográfica de estas cepas, aparecen en muchos y diversos países. - Aparición de brotes y casos comunitarios esporádicos. - Buena sensibilidad de C. difficile frente a Metronidazol y Vancomicina.

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