FUNCIÓN REPRODUCTORA

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1 FISIOLOGIA II FUNCIÓN REPRODUCTORA Introducción (1) Nuestro programa se centra en el estudio de la reproducción en aves y mamíferos. Ambos tienen en común el hecho de presentar una importante diferenciación sexual en machos y hembras con diferencias anatómicas y funcionales importantes. Si embargo, la diferenciación sexual siempre se produce a partir de un desarrollo común sobre el que irán incidiendo los diferentes diferenciadores. Por eso todos los mecanismos que estudiaremos tienen una base común. Principales funciones reproductoras (1.1) Las gónadas (testículos u ovarios) presentan las siguientes funciones: Gametogénesis Función hormonal caracterizada por la producción de esteroides sexuales. Esteroides: tipos, funciones y aspectos prácticos relacionados (1.2) Existen 3 tipos diferentes de esteroides sexuales: los progestágenos, los andrógenos y los estrógenos; cada esteroide existente forma parte de uno de estos tipos, sin embargo, pueden sufrir transformaciones en los órganos diana y convertirse en otro de los tipos de esteroide. Además, cada esteroide puede presentar una potencia distinta a otro con la misma función o semejante, es decir, que hay diferencias en los grados de afinidad que tienen sobre los receptores en los diferentes tejidos. Los esteroides sexuales derivan del colesterol, por lo que son hormonas peptídicas cuyos receptores se encuentran en el interior de la célula. Una vez unidos a los receptores intracelulares actuarán sobre el núcleo donde activarán la transcripción de los genes de manera relativamente inmediata. Los esteroides sexuales más importantes son: Progestágenos: Preparan el útero para la implantación; mantienen el útero para la gestación; estimulan el crecimiento de las glándulas mamarias pero suprimen la secreción de leche; provocan la pérdida moderada de Na + en el túbulo contorneado distal; tienen un efecto catabólico general moderado; y regulan la secreción de gonadotrofinas. Progesterona (P4): Potencia relativa del 100%. 17α-Hidroxiprogesterona (17α-OHP): Potencia relativa del 40-70%. 20α-Hidroxiprogesterona (20α-OHP): Potencia relativa del 5%. Los progestágenos utilizan dos isoformas de receptores: PR-A y PR-B; con ellos comparten 780 aminoácidos idénticos, mas PR-B presenta 164 aminoácidos adicionales. Cada receptor al unirse a la P4 activa diferentes genes uniéndose a las secuencias de sus promotores. Andrógenos: Inducen y mantienen la diferenciación masculina en los tejidos somáticos; inducen y mantienen los caracteres sexuales secundarios masculinos y las glándulas sexuales accesorias; son necesarios para la espermatogénesis; influyen en el comportamiento sexual y agresivo tanto en hembras como en machos; promueven el anabolismo proteico, el crecimiento somático y la osificación; regulan la secreción de gonadotropinas (testosterona); y tienen efectos anticorticosteroideos (DHEA). 5α-dihidrotestosterona (DHT): Potencia relativa del 100%. Testosterona (T): Potencia relativa del 50%. Androstenediona (A4): Potencia relativa del 8%. Dehidroepiandrosterona (DHEA): Potencia relativa del 4%. Los andrógenos utilizan un receptor con una sola isoforma, AR, de 918 aminoácidos. Estrógenos: Estimulan los caracteres secundarios en las hembras; preparan el útero para el transporte de los espermatozoides; incrementan la permeabilidad vascular y el edema tisular; estimulan el crecimiento y la actividad de la glándula mamaria y del endometrio; preparan el endometrio para la acción de la progesterona; tienen moderado efecto anabólico y estimulan la calcificación; están activos durante la gestación; regulan la secreción de gonadotrofinas; y están asociados con el comportamiento sexual. Oestradiol 17β (Estradiol o E 2 ): Potencia relativa del 100%. Oestriol (Estriol o E 3 ): Potencia relativa del 10%. Oestrona (Estronal o E 1 ): Potencia relativa del 1%.

2 Los estrógenos utilizan 2 receptores: ERα de 595 aminoácidos y ERβ que presenta varias isoformas de entre 480 y 530 aminoácidos. La función gonadal masculina es continua y constante. La síntesis de esteroides en el testículo produce unas hormonas diferentes según los espacios funcionales del órgano. En el testículo se encuentra el compartimiento intersticial donde se encuentran las células de Leydig y los vasos sanguíneos y linfáticos, facilitando el transporte a la sangre de la testosterona fabricada; separado del anterior por la barrera hematotesticular se encuentra el compartimiento basal donde se encuentran las células de Sertoli y las espermatogonias; y separado del anterior por las uniones estrechas de las células de Sertoli se encuentra el compartimiento adluminal donde se encuentran el resto de las células germinales ya en fase de meiosis o de diferenciación (desde la espermatogonia secundaria hasta los espermatozoides, éstos últimos en íntimo contacto con las células de Sertoli). Los compartimentos basal y adluminal se encuentran dentro de los túbulos seminíferos. La LH es una gonadotropina estimulante de las células de Leydig para la formación de testosterona. Induce a que el colesterol se transforme en unos progestágenos (Progesterona), los cuales actúan siempre como precursores de los esteroides (Testosterona). Una vez la LH induce el inicio del proceso, la célula de Leydig lo continúa de forma constitutiva, obteniéndose únicamente Testosterona como producto final y ningún producto intermedio. La testosterona puede viajar a la sangre o la linfa, o ser captada por las células de Sertoli. Las células de Sertoli tienen la capacidad de modificar algunos esteroides cuando llegan a ella, pero no es capaz de crearlos de novo. Al estar tan aislada, convierte la Testosterona (50% de potencia relativa) que le llega en 5α-dihidrotestosterona (100% de potencia relativa). Ésta

3 hormona se une a sus propios receptores en la propia célula de Sertoli para inducir a la transformación de la testosterona (andrógeno) en oestradiol 17β (estrógeno) y así disminuir su concentración y actividad. Las células de Sertoli están reguladas por la FSH (gonadotropina) que provoca la síntesis de proteínas ligadoras de andrógenos para favorecer así su retención en el citosol. Además, la FSH junto a la testosterona induce la espermatogénesis. Fisiología reproductiva del macho (2) En esta clase nos centraremos en la función de las células de Sertoli y su papel en la regulación de la espermatogénesis. También estudiaremos la organización tanto espacial como temporal de la espermatogénesis. Las células de Sertoli forman una red que permite el aislamiento prácticamente total de las células germinales haploides (a partir de la fase de espermatocito). Las células de Sertoli producen una gran variedad de sustancias estimuladas por la FSH. De entre ellas destacaremos la Proteína ligadora de andrógenos cuya función es retener altas concentraciones de andrógenos en el fluido seminal. Otra sustancia a destacar es la inhibina, un péptido que tiene la función de ejercer un feedback negativo sobre la FSH a nivel de la hipófisis. La función espermatogénica del testículo es continua debido a una organización temporal y espacial muy precisa. La espermatogénesis consta de tres fases: Fase de divisiones mitóticas donde las espermatogonias se multiplican incesantemente (1/4). Fase de divisiones meióticas donde las espermatogonias se transforman en espermatocitos (2/4). Fase de diferenciación donde los espermatocitos se diferencian en espermatozoides (1/4). El número de espermatogonias permanece prácticamente constante durante toda la vida del animal debido a que (hipótesis) las espermatogonias son células madre que pueden proliferar (manteniendo el número) o diferenciarse (iniciar la espermatogénesis). Normalmente la proliferación y la diferenciación se mantienen en una relación 1:1 constante, lo que permite recuperar el número de espermatogonias cuando hay una destrucción aumentada. El péptido GNDF (Factor de Diferenciación Glial Neurotrófico) segregado por las células de Sertoli regula el proceso proliferativo de las espermatogonias. Los días que dura un ciclo en el epitelio seminífero (fase de divisiones mitóticas) son 1/4 de los días que dura la espermatogénesis, ya que cada especie realiza durante ésta fase un número determinado de mitosis en las que se parte de una espermatogonia A1 (en rata de producen 6 mitosis). En el hombre, el ciclo del epitelio seminífero dura 16 días, y el de la espermatogénesis 64, mientras que en el cerdo duran 8 y 32 respectivamente, y 12 y 48 respectivamente en la rata. Las uniones GAP que además tienen las células de Sertoli las permiten formar un sincitio en el mismo plano lo que provoca que cuando se inicia la primera espermatogénesis durante la pubertad, el resto de células de Sertoli se contagien del estímulo e inicien su primera espermatogénesis. Debido a la lejanía que hay entre la primera célula y la última, se produce una dessincronización entre ellas al alejarse de la primera, lo que produce que constantemente hayan células de Sertoli manteniendo la espermatogénesis. Foliculogénesis y ciclo ovárico (3 i 4) Una de las primeras diferencias entre la gamtogénesis en el macho y en la hembra es que en éstas las oogonias sólo se encuentran en la vida fetal y en que al nacer, el número de oocitos es relativamente pequeño, decreciendo a lo largo de la vida hasta llegar incluso a agotarse (caso de la mujer en la menopausia). La liberación de gametos femeninos se rige bajo una función cíclica llamado ciclo menstrual en humanos y algunos primates o ciclo estral en el resto de mamíferos. El ciclo estral se compone de diversas fases: Proestro, Estro o celo (dura horas, en las cuales se coincide con la ovulación y el consecuente pico de estrógenos, es la única fase en la que la hembra se encuentra dispuesta a recibir la monta del macho), Diestro y Metaestro.

4 Uno de los aspectos a correlacionar para entender la función ovárica son la duración de la foliculogénesis y la duración de las fases del ciclo ovárico en las principales especies: Humanas: La duración de su foliculogénesis es de uno 85 días desde que el folículo primordial inicia el proceso hasta que ovula; sin embargo, su ciclo ovárico dura 28 días y su fase luteínica Ovejas: La duración de su foliculogénesis es de unos 175 días desde que el folículo primordial inicia el proceso hasta que ovula; sin embargo, su ciclo ovárico dura 17 días y su fase luteínica Vacas: Su ciclo ovárico dura 21 días y su fase luteínica Cerdas: Su ciclo ovárico dura 21 días y su fase luteínica Yeguas: Su ciclo ovárico dura 21 días y su fase luteínica Durante el desarrollo embrionario de la hembra, aparecen las células germinales primordiales que se convertirán en oogonias al llegar a las gónadas (ovarios). Estas oogonias sufrirán múltiples divisiones mitóticas hasta aumentar mucho el número hasta detenerse; a partir de este punto iniciarán la primera división meiótica que se detendrá cuando las células foliculares unidas por uniones GAP lo rodeen y formen el folículo primordial. Muchos de los folículos primordiales (una sola capa de células) se activarán independientemente a las concentraciones hormonales externas y pasarán a formar unos folículos de crecimiento (con varias capas de células) que al no haber gonadotrofinas (a causa de la inmadurez sexual previa a la pubertad, durante el embarazo ) entrarán en apoptosis o sufrirán una atresia folicular, previo al nacimiento de la hembra. Lo relevante es el hecho de que la foliculogénesis requiere unos periodos muy largos de tiempo en comparación con la duración del ciclo. Por ello, esto implica que el ovario siempre tiene folículos en distintos grados de desarrollo susceptibles de proseguir si reciben el estímulo adecuado. Aquellos que no reciban el estímulo apropiado en el momento adecuado se atresiarán. La estructura del folículo se parece a la del testículo: hay una capa externa muy vascularizada (teca), y una membrana basal que la separa de la capa interna (granulosa) que carece de vasos. Las células más internas de la granulosa contactan con el oocito primario y mantienen bloqueada su primera división meiótica además de aislarlo de la sangre y sus elementos del sistema inmunitario. Este bloqueo no se interrumpirá hasta el momento de la ovulación, en el que se libera del folículo de Graaf el oocito secundario con su segunda división meiótica (terminada o no) y el folículo pasa a ser cuerpo lúteo, por lo tanto, para algunos oocitos este bloqueo será de muchos años. Los receptores hormonales van cambiando a lo largo del desarrollo del folículo: Al principio, el crecimiento folicular no es dependiente de gonadotropinas y se inicia la foliculogénesis espontáneamente. En los folículos secundarios hay receptores para LH en la teca y para FSH en la granulosa; mientras que la FSH no realiza ésta acción, la LH sí interviene en la síntesis de esteroides (estrógenos) cuando es captada por la teca interna durante la fase folicular (o estrogénica) y el crecimiento folicular. Éstos estrógenos y la FSH (sobretodo) actúan sobre los propios folículos pre-ovulatorios induciéndoles a crear aún más estrógeno en un feed-back (+); cuando se produce éste feed-back (+) aparecerán en la granulosa unos receptores de LH (anteriormente sólo disponía de receptores de FSH) que en el idóneo (pico de LH) inducirá a la ovulación del folículo ovárico más desarrollado. El pico de LH que induce a la ovulación viene generado inicialmente por la androstenediona, un andrógeno sin demasiada potencia sintetizado como producto final en las células de la teca; éste andrógeno

5 circula vía sanguínea hasta que en los adipocitos (necesarias unas mínimas reservas adiposas pues) se convierte en oestradiol 17β, un estrógeno muy potente que actúa en el hipotálamo estimulando la secreción de LH de forma muy elevada. Una vez liberado el oocito (ovulación) gracias al pico de LH y obtenido el cuerpo lúteo, el organismo pasará a estar regulado bajo los progestágenos (progesterona) que liberará éste; la progesterona activará unos enzimas (como la colagenaza) que irán desintegrando las tecas interna y externa, además se liberarán prostaglandinas como la PGE2 (activador plasminógeno) y la PGF2α (rotura de lisosomas y contracción de células musculares). La progesterona secretada por el cuerpo lúteo bloquea las gonadotrofinas encargadas de inducir y permitir la evolución en el transcurso de los folículos por la foliculogénesis. Los folículos más avanzados en su evolución hacia la ovulación sufren atresia al perder las gonadotrofinas, mientras que folículos no tan evolucionados se mantienen a la espera. Por su parte, la granulosa transforma la androstenediona en oestrona, un estrógeno que tiene efecto local. El número de folículos que en cada ciclo se desarrollan depende de la especie (y la cantidad de fetos que pueda soportar). Incluso en aquellas que después sólo ovulan un óvulo, empiezan su desarrollo en el ciclo cerca de 20 folículos. El número de los que al final estarán en condiciones de ovular dependerá de las concentraciones de FSH y LH. Control de la función gonadal (5) En el ovario se producen dos situaciones diferentes según el momento del periodo en el que se encuentre: Con cuerpo lúteo: El cuerpo lúteo (al igual que la gestación) genera progesterona, la cual evitará que se dé el pico preovulatorio de gonadotrofinas (LH y FSH) y consecuentemente no se producirá la ovulación. Sin cuerpo lúteo: Los folículos ováricos generan unos andrógenos que en el tejido adiposo se convertirán en unos estrógenos que realizarán un feed-back + y consecuentemente se producirá el pico de gonadotrofinas y la ovulación. Existe una correlación entre la hormona hipotalámica GnRH y las gonadotrofinas adenohipofisarias LH y FSH; GnRH se mide en el sistema porta del hipotálamo y la LH se mide en la sangre periférica. La secreción de las gonadotrofinas es pulsátil (en picos) porque la secreción de GnRH también lo es, siempre y cuando la hipófisis responda y funcione correctamente. La frecuencia de los pulsos de GnRH son más importantes que su magnitud, ya que la hipófisis se encuentra regulada por el intervalo de tiempo que hay entre los pulsos. Experimentos donde se han inyectado infusiones continuas de GnRH han demostrado que mediante este método se produce la inhibición de la LH y la FSH, por lo que se dedujo que la infusión debía ser pulsátil; esto tiene aplicación terapéutica. Experimentos donde se miden los pulsos de GnRH en animales castrados y no, demuestran que el animal intacto tiene pulsos de GnRH normales que le permiten una secreción pulsátil de LH, mientras que el animal castrado tiene pulsos de GnRH más frecuentes. Esto se da por el feed-back de los esteroides (testosterona) que generan una disminución de la frecuencia de pulsos de GnRH por parte del hipotálamo.

6 Regulación del ciclo ovárico (5.1) La regulación del ciclo ovárico es muy compleja porque hay distintas fases con producción de esteroides distintos. En una mujer joven con ciclos (a), la LH se secreta según el patrón pulsátil de la GnDH, sin embargo, la FSH produce un feed-back hacia ella misma cuando provoca que las células de Sertoli o las células de la Granulosa de los folículos maduros secreten inhibina, una hormona que regula la FSH a nivel hipofisario. En una mujer menopáusica (b), sin gónadas activas, tanto la LH como la FSH (ésta en mayores cantidades) se secretan según el patrón pulsátil de la GnDH, que al no existir el feed-back generado por los esteroides se secretará 1 vez cada 3 horas, siguiendo al frecuencia de secreción intrínseca de las neuronas hipotalámicas. Las hormonas esteroideas actúan fisiológicamente en el hipotálamo, mientras que la inhibina es de las únicas hormonas que actúan directamente sobre la hipófisis. Al final de la fase folicular, los estrógenos inducen un feed-back + que generarán el pulso de LH por parte de la hipófisis y consecuentemente la ovulación del folículo ovárico más desarrollado. Este feed-back + es el responsable de las fases del ciclo. La progesterona siempre ejerce un feed-back que es además dominante sobre todos los demás. De ahí que esta hormona se utilice para la regulación del ciclo tanto en veterinaria (esponjas en ovejas) como en mujeres (anovulatorios). Los feed-back se producen por acción de los esteroides sobre neuronas concretas del hipotálamo. Aunque no se conocen exactamente las vías. Regulación de la función gonadal en el macho (5.2) La ausencia de feed-back + genera una función gonadal continua regulada por la testosterona y la inhibina. Factores externos que regulan la reproducción (6) El paso de joven a adulto se produce a través de la pubertad, momento a partir del cual se pueden reproducir; durante la fase adulta, los estrógenos (o los andrógenos) realizan un feed-back permisivo que no sirve para inhibir la secreción de gonadotrofinas por parte del hipotálamo. Antes de la pubertad, los niveles de LH son tan bajos que no se puede conseguir ni ovulación ni espermatogénesis. La función reproductora está regulada fuertemente por factores externos, y sobretodo la función ovárica. Así, uno de los factores que determinan la existencia del ciclo ovárico es el estado nutricional de las hembras. El mecanismo es la actividad del estrógeno circulante que viene determinado por la transformación del mismo en la grasa corporal. Este mecanismo garantiza la inhibición de la reproducción en la hembra en el caso de situaciones no favorables (poca grasa, poco peso ). Para que se pueda dar el ciclo ovárico y la ovulación es necesario que un tejido periférico, la grasa corporal, transforme el andrógeno y el estrógeno de baja actividad en estradiol. El factor limitante más importante para la aparición de la pubertad en todas las especies es el estado nutricional (peso corporal). Como ejemplo de la variación en la pubertad de acuerdo con la mejora de la alimentación y del estado sanitario usaremos el efecto sobre la

7 mujer: en los 30 kg encontramos el peso mínimo fundamental para el inicio del estirón de los adolescentes, y en los 45 kg encontramos el peso mínimo fundamental para la menarquia (primera regla). Este efecto ha sido igualmente relevante en las especies de producción, donde además hay que añadir el efecto de la selección genética. Hasta que un individuo no alcanza el peso corporal mínimo determinado, no puede llegar a la pubertad debido a que los estrógenos inhiben el hipotálamo sensible al feed-back y producción de gonadotrofinas Parece un fenómeno general que cuando la reproducción está inhibida se da un mecanismo feed-back a los estrógenos (a la testosterona en los machos) muy sensible, lo que conlleva a unos niveles de LH muy bajos. No se conoce el mecanismo por el que la sensibilidad del feed-back disminuye al llegar la pubertad. Otro factor que regula la reproducción en todas las especies es el fotoperiodo, y en concreto lo que llamamos el ritmo circanual. En la naturaleza, la época reproductiva se ve limitada a una estación donde las condiciones de supervivencia de las crías sean óptimas. Eso en nuestra latitud significa generar los partos en primavera. Usaremos como prototipo las ovejas por se animales estacionales que se reproducen en otoño por haber sido muy estudiadas: las ovejas empiezan a ciclar desde el agosto hasta finales de febrero si no se produce una gestación (la gestación de las ovejas dura 5 meses y medio); después se entra en el periodo de anestro. Durante el anestro, los pulsos de LH se dan cada 3 o 4 horas, mientras que en la época reproductiva (época de fotoperiodo decreciente), los pulsos de LH se producen cada hora; esto ocurre a causa del mecanismo por el cual la glándula pineal mide el fotoperiodo y secreta melatonina durante la fase oscura, siendo interpretado por el hipotálamo, lo que produce que se cambie la actividad de algunas neuronas y se genere un cambio en la sensibilidad por los estrógenos. Este mecanismo de reproducción estacional implica una diferente sensibilidad al feed-back a los estrógenos, convirtiéndolo en un feed-back permisivo, haciendo que los estrógenos no afecten al hipotálamo y le permitan producir el pico de LH y la consecuente ovulación. Si el hipotálamo es muy sensible a este feed-back, no hay feed-back + y por lo tanto no hay ni pico preovulatorio de LH ni ovulación. Este mecanismo que es general en todas las especies, es menos relevante en aquellas especies que han estado más sometidas a una mayor selección o que viven en unas condiciones ambientales de periodos largos de luz. En general, siempre intentamos que nuestros animales no presenten anestros estacionales, pero el conseguirlo depende o no de muchos factores. Las feromonas también tienen efectos sobre la ovulación en todas las especies. La especie doméstica más sensible a feromonas es la cerda, la cual en ausencia del estímulo de las feromonas masculinas (efecto macho) puede dejar de ovular. El efecto de las feromonas se ha estudiado también sobretodo en la rata y en las mujeres; se da el caso que en los grupos de mujeres se lleguen a sincronizar sus periodos a causa de las feromonas de la primera que aceleran la ovulación en las demás. Por último, algunas especies necesitan para ovular que se produzca el coito; son las especies llamadas de ovulación inducida. De las especies domésticas, esto ocurre en la gata y en la coneja. Aunque como los demás factores, en todas las especies puede influir. De hecho incluso en las vacas, el estímulo vaginal durante la inseminación mejora la tasa de ovulación. A pesar de ser tanto la gata como la coneja ovuladoras inducidas, ni el ciclo ni el efecto del coito es igual. En la coneja siempre hay folículos maduros, está en fase folicular permanente, lo que le ha dado esa fama de especie prolífica, pero también es muy sensible a la manipulación o a las feromonas para que se produzca la ovulación. Ello llevará a la aparición de pseudogestación, a veces incluso sin necesidad de que haya coito, solo con la presencia de un macho. En la gata, por el contrario, se

8 requiere la estimulación física del coito (a veces incluso más de uno) para que se produzca la ovulación. En esta especie el hecho de que no haya coito da lugar a un periodo silente hasta que aparece un nuevo ciclo con otro periodo de celo. Reconocimiento e inicio de la gestación (7) Mientras que los estrógenos inducen la fecundación, la progesterona de la fase luteínica es necesaria para que se produzca la implantación y la gestación, pero debe ser muy corta si no se produce la unión de los gámetos, por ello todas las hembras tienen mecanismos activos o pasivos que hacen que la fase luteínica no se prolongue más allá de los días, y por su parte, la presencia de zigotos ha de poner en marcha mecanismos que permitan alargar esta fase lo suficiente como para que se pueda iniciar la gestación. Estos mecanismos son algunos generales y otros propios de cada especie. Un factor influyente es la duración y el tipo de placentación. Especies Embrión entra en el útero Tiempo de unión a placenta Tiempo de regresión luteínica si no hay apareamiento fértil Placenta invasiva Conejo Humano Placenta no invasiva Oveja Cerdo Vaca Caballo En las especies que ovulan cuando se produce el coito (gata y coneja), el cuerpo lúteo solo aparece en esa situación, mientras que durante largo tiempo aguantan los folículos si no hay coito. En la especie humana actúa el efecto luteotrópico de la Gonadotrofina Coriónica humana (hcg). Esta es una hormona segregada por el blastocisto y es un análogo de la LH, generando unos efectos luteotróficos que permiten el mantenimiento del cuerpo lúteo y su secreción de progesterona. En la mayoría de especies domésticas, especies de cuerpo lúteo persistente, se ha observado que la extirpación del útero da lugar a la permanencia prolongada de los cuerpos lúteos, lo que hizo pensar que el útero pudiera producir un factor luteolítico. Este factor es la prostaglandina F2α (PGF2α), la cual se segrega en el útero pero actúa específicamente sobre el ovario generando la luteolisis gracias a la transferencia a contracorriente de PGF2α desde la vena uterina hasta la arteria ovárica. La secreción sólo se iniciará cuando el endometrio haya estado estimulado por la progesterona durante un período de entre 10 y 15 días. En los ciclos no fértiles hay presencia de metabolitos procedentes de la PGF2α, mientras que en los ciclos fértiles hay ausencia de estos metabolitos. Las prostaglandinas son unas sustancias de efecto local derivadas del ácido araquidónico. En la gestación, el embrión se encarga de neutralizar la síntesis de prostaglandinas o sus efectos mediante la secreción de la interleucina (interferón) Trofoblastina y mecanismos locales que no se conocen bien. Además de este mecanismo, algunas especies tienen otros. En la cerda, el embrión produce estrógenos antes de implantarse que tendrán su efecto si hay suficiente número de crías, lo que permite que no prosperen gestaciones con un bajo número de ellas. En la perra no se produce la luetolisis de los cuerpos lúteos; al ser une especie monoéstrica (un estro cada estación reproductiva, es decir, cada 6-7 meses), cuando se produce la ovulación, los cuerpos lúteos secretan progesterona y persisten más si no hay gestación que si hay gestación, generando los efectos de pseudogestación. Esto se da porque cuando la perra no está gestante, no secreta prostaglandinas, lo que impide la luteolisis; sin embargo, sí que produce prostaglandinas durante el parto, las cuales destruyen entonces los cuerpos lúteos y finalizan la secreción de progesterona, la cual

9 producía que las perras no gestantes tuvieran conducta maternal durante más tiempo que las perras gestantes. La yegua constituye un ejemplo interesante porque además de prostaglandinas que inducen la luteolisis y que el embrión bloquea, si hay gestación produce una gonadotropina, la ecg (Gonadotropina Coriónica equina) o PMSG (Gonadotrofina Sérica de la Yegua Gestante). Esta hormona no sirve como señal para impedir la luteolisis, sino que se une a receptores de LH y FSH actuando como análogo para que se ovulen nuevos folículos y se formen nuevos cuerpos lúteos que generen progesterona y permitan el anidamiento. En las especies de gestación más corta, y sobre todo si son estacionales, estos mecanismos no son tan necesarios desde el punto de vista adaptativo. Por eso no se dan en la perra, cuya duración del cuerpo lúteo puede ser incluso superior en ausencia de gestación. En los animales de gestación de un mes o inferior, la duración del cuerpo lúteo (alrededor de 15 días) ya cubre más de la mitad de la gestación, por lo que tampoco parece requerirse ningún otro mecanismo adicional. Desarrollo hormonal durante la gestación; parto (8) Mantenimiento del cuerpo lúteo durante la gestación (8.1) No en todas las especies se mantiene o se requiere que se mantenga el cuerpo lúteo durante toda la gestación. Este hecho será indicativo de si la síntesis de esteroides (progesterona) por la placenta es suficiente para mantener la gestación. En las especies que no sea así, por ejemplo en la vaca, la extirpación del cuerpo lúteo en cualquier momento de la gestación dará lugar a la interrupción de la gestación. La gestación requiere para su mantenimiento la síntesis de progesterona y estrógenos. Durante la gestación, la actividad progestacional tiene que ser superior a la actividad estrogénica (útil para aumentar el grosor de la pared uterina), y durante el parto al revés. Esta actividad progestacional viene producida por el cuerpo lúteo mientras se mantiene y finalmente, si se degrada, la realizará la placenta. Las gonadotrofinas CG que solo se producen en la mujer y en la yegua (y no durante toda la gestación) se utilizan durante el inicio de la gestación cuando la placenta no está del todo desarrollada para provocar que el cuerpo lúteo siga generando progesterona; una vez la placenta puede realizar su actividad progestacional, esta hormona. En estas gráficas la flecha negra vertical muestra el momento en el que el cuerpo lúteo no es imprescindible para tener los niveles necesarios de progesterona que mantengan la gestación. Desde el principio de la gestación hasta la flecha, el cuerpo lúteo es imprescindible; a partir de la flecha la placenta ya puede secretar suficiente progesterona como para mantener la gestación. En la gestación, además se producen otras hormonas que favorecen el desarrollo de la glándula mamaria; éstas son los lactógenos placentarios que secretan las placentas de la mujer, la vaca, la oveja y la cerda. De nuevo siguiendo las gráficas, se puede observar como en la yegua predominan los estrógenos a la progesterona, sin embargo, no existe una actividad estrogénica superior a la actividad progestacional; esto se produce debido a que estos estrógenos (oestradiol y oestrona, y aquilina y equilenina) tienen una actividad o potencia mínimas.

10 La biosíntesis de esteroides en la gestación se trata de una interacción entre la placenta y el feto que con su desarrollo puede modificar la correlación hormonal. La placenta transforma el colesterol materno en progesterona, la cual es la encargada de mantener la gestación si se dispersa por la sangre materna; sin embargo, si la progesterona llega al feto, sus glándulas adrenales la convertirán en unos esteroides que no afectarán la diferenciación gonadal (masculinización) debido a que están sulfatados para impedir que realicen su actividad; cuando estos esteroides son transformados en andrógenos y llegan de nuevo a la placenta, los desconjugará y los convertirá en estrógenos que actuarán sobre la madre. Otra hormona que se produce en la gestación es la relaxina, producida por el cuerpo lúteo, pero también en algunas especies por el útero o la placenta, que disminuye la resistencia del canal del parto al alterar la red de colágeno del tejido conjuntivo de las uniones óseas y ligamientos. Parto (8.2) Cuando el feto haya finalizado su desarrollo, la CRH que actúa sobre la hipófisis, provocará la glándula adrenal genere cortisol; esta hormona actúa en la placenta para que sintetice estradiol. El estradiol favorece la formación de prostaglandinas que aumentarán la contractibilidad muscular del útero, y la formación de relaxina. Este aumento de la sensibilidad uterina hace que se empiecen a dar contracciones que a su vez producen un feed-back + de Oxitocina, la cual induce contracciones uterinas. Siempre es el feto el que determina el momento del parto. Especie Duración de la preñez Vaca 280 Yegua 336 Burra 360 Oveja 150 Cabra 150 Cerda 114 Perra 63 Camélidos 350 Gata 58 Coneja 30 Reinicio de ciclos tras la gestación (8.3) Ni durante la gestación ni durante la lactancia hay ciclos; si bien puede haber variaciones. En la naturaleza, lo más adaptativo es que no haya nuevas ovulaciones hasta que no concluya la lactación, sin embargo, la selección genética y sobretodo la buena alimentación, pueden hacer que se reduzca o desaparezca por completo el anestro de lactación. En la naturaleza, la hipófisis secreta prolactina a causa de los estrógenos que eran secretados por la placenta aunque ésta haya sido ya expulsada del cuerpo, y sigue secretando prolactina a medida que el hijo mama, la cual cosa bloquea la ovulación hasta que el animal acaba la lactación. La cerda es el animal doméstico que más conserva

11 este proceso natural, por eso los lechones se destetan al poco tiempo (3 semanas) si se quiere hacer gestante de nuevo a la cerda. En la oveja y la cabra, con la domesticación (selección de razas, buena alimentación ) se ha perdido el sistema natural y consiguen hacer aparecer ciclos poco antes de acabar la lactación. En la yegua, debido a su larga gestación, la disminución de progesterona y estrógenos que se produce al expulsar la placenta produce un solo ciclo (ciclo posparto), la única oportunidad para que se produzca un nuevo embarazo. En la vaca no se bloquean los ciclos durante la lactación. Y en la mujer, no se produce casi nunca la detención de la ovulación durante la lactación. Lactación (9) La lactación sólo se produce en los mamíferos y se pone en marcha únicamente si tiene lugar el parto. A partir de la pubertad y muy influido por las hormonas sexuales, en las hembras se desarrolla una glándula mamaria funcional, mientras que en los machos se mantiene el esbozo. La producción de leche está regulada por la prolactina. La prolactina es una hormona hipofisaria que en otras condiciones que no sean la lactación se encuentra inhibida a cauda de la PIH (dopamina) segregada por neuronas hipotalámicas. Durante la gestación (9.1) Durante la gestación la glándula mamaria se prepara para ser activa. Los altos niveles de estrógenos durante la gestación estimulan la secreción de prolactina haciendo que los niveles de esta hormona se eleven. Durante la gestación, el efecto de esta hormona es el de estimular el crecimiento y favorecer la acumulación de células plasmáticas en la glándula mamaria. El lactógeno placentario (que no tienen todas las especies) junto a los estrógenos y progestágenos formados por la placenta provocan la estimulación de las glándulas mamarias. El estroma de las glándulas es estimulado por los estrógenos, mientras que las células (parénquima) son estimuladas por la progesterona. Cuando se produce el parto se inicia la lactación. La caída brusca de los niveles de estrógenos hace que la prolactina pueda tener un efecto secretor en las células de la glándula mamaria. Para ello también es necesario que la cría mame o que el pezón sea estimulado mediante el ordeño, reflejo neuroendocrino repetitivo que mantiene la generación de la secreción láctea hasta que se produce el destete o secado. En este reflejo intervienen unas neuronas hipotalámicas secretoras de VIP, una sustancia que en este caso actúa como hormona liberadora y estimuladora de la prolactina. Este reflejo de secreción láctea se activa ante cualquier estimulación del pezón, pero solo tendrá consecuencias secretoras si las células de la glándula mamaria están en condiciones de secretar sus glúcidos, lípidos, proteínas... Sin embargo, la leche que se secretará por la acción de este reflejo no estará disponible para la cría hasta la siguiente toma. Cuando la cría mama, estimula la secreción de leche, pero extrae la que ya estaba secretada con anterioridad. Además de este reflejo, cuando se da el ordeño o el amamantamiento, se da otro reflejo que es el de la eyección láctea y que es independiente del anterior aunque se den a la vez y vengan inducidos por el estímulo de los pezones. Este reflejo se activa a partir de que la Oxitocina secretada

12 durante el parto haya inducido a la glándula a expulsar la leche ya almacenada en la glándula mamaria y es condicionable a estímulos rutinarios como la hora de ordeño, los ruidos de las pezoneras La prolactina se secreta por la células lactotrofas de la adenohipófisis, las cuales normalmente están inactivas, inhibidos por la hormona hipotalámica dopamina. Hay una hipótesis que afirma que los estrógenos tienen un efecto muy positivo sobre la secreción de prolactina, ya que inhiben la sensibilización por dopamina en las células lactotrofas y permiten la generación de prolactina. La prolactina controla todos los procesos de síntesis de todos los componentes de la leche, favorece el desarrollo de las glándulas, permite que lleguen células plasmáticas del sistema inmunitario originadas en las mucosas y que aportan inmunoglobulinas (anticuerpos) que se acumulan en la glándula, y induce la lactación cuando los estrógenos disminuyen. Por esta razón, en las primeras tomas, el recién nacido extrae el contenido que había en la glándula mamaria acumulado durante la gestación, el calostro, cuya composición es más similar al plasma que a la leche y que además contiene una alta concentración en anticuerpos. Con la primera ingesta de calostros se induce el primer reflejo neuroendocrino para la formación de leche. Así continuará la lactación mientras se continué el ordeño y se interrumpirá cuando se deje de ordeñar al animal o se produzca el destete. El destete natural siempre es un proceso más paulatino; se le llama secado al hecho de dejar de ordeñar al animal de golpe para interrumpir la lactación; el secado conlleva riesgos de producir mastitis, estrés Una vez interrumpida la lactación, ésta no se puede restaurar a no se que se produzca otro parto. A las vacas lecheras se las seca hacia el sexto mes de lactación. Previamente se la ha inseminado a los 3 meses aproximadamente del parto y de esta manera sobrellevan una nueva gestación con la lactación durante 3 meses.