Organización del genoma humano

Transcripción

1 Organización del genoma humano Capítulo 7, Human Molecular Genetics 2 Genética Humana 1 Organización del genoma humano Genética Humana 2

2 Genoma mitocondrial Características generales Es heredado de la madre Doble cadena circular Cadena pesada (H) pb Cadena liviana (L) Presente en miles de copias 93% es codificante Posee 37 genes 28 Cadena H 9 Cadena L La mayoría de las proteínas codificadas en el genoma nuclear Genética Humana 3 Genoma mitocondrial 37 genes 24 ARN maduros 22 ARNt 2 ARNr 23 S 16 S 13 son ARNm Polipéptidos Código Genético Fig. Genética Humana 4

3 Código genético del genoma nuclear y mitocondrial Genética Humana 5 Genoma mitocondrial Región de triple helice Genética Humana 6

4 Genética Humana 7 Limitada Autonomía del Genoma Mitocondrial 23 S y 16 S trnas: 3ra base 8 cualquiera 14 purinas o pirimidinas Stop codons:uag UAA AGA AGG Genética Humana 8

5 Genoma mitocondrial Ejemplo de solapamiento de genes. Genética Humana 9 Genética Humana 10

6 Tamaño y disposición: Contiene más del 99% del ADN celular (3300 Mb). Se distribuye en 24 cromosomas Composición: vs genes 42% de G-C La frec. de aparición del dinucleot. C-G es 1/5 de la esperada. Existe un 3% de mc, por desaminación espont nea, mc T. El porcentaje se mantiene por las islas de G-C. Presentes en ~56% de los genes (asociadas a los promotores de los mismos). Genética Humana cromosomas Poseen un tamaño promedio de 130 Mb 2 son sexuales (X e Y) 22 son autosomales Se clasifican de mayor a menor salvo el 21 que es menor que el 22. Genética Humana 12

7 Contraste en la densidad de genes: (A) región HLA (Human Leukocyte Antigen), (B) región del gen distrofina. Genética Humana 13 Respecto a los genes Diversidad de tamaños En gral cuanto mayor es el gen mayor es el producto con excepciones: apolipoprot. B 4563 aa. Vs distrofina 3685 aa. Genética Humana 14

8 Respecto a los genes Organización interna Exón promedio tiene 200 pb Fig. La minoría de los genes humanos no presentan intrones Genética Humana 15 Exones e Intrones en genes humanos Tabla 7.7 Genética Humana 16

9 Genes superpuestos Son raros En gral en regiones de alta densidad de genes. Genética Humana 17 Genes dentro de genes La mayoría de los snornas. En gral en genes que codifican proteínas asociadas a los ribosomas o al nucleólo. Ejemplos Gen de la Neurofibromatosis tipo I. (fig.). Factor VIII Gen de Suceptibilidad al Retinoblastoma (RB1) Genética Humana 18

10 30% 10% Genética Humana 19 ~3% Genética Humana 20

11 ARN ARNr: organizados en unidades transcripcionales (28s, 18s y 5,8s) en tandem. Forman 5 clustres de 50 tandem cada uno. Se localizan en los brazos cortos de los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22. 5s Varios centenares de copias 3 clusters en cromosoma 1q. ARNt: es una gran familia dispersa, compuesta a su vez por más de 40 subfamilias, cada una con los distintos tipos de ARNt citoplasmáticos. Genética Humana 21 Organización de genes en Familias según el grado de homología entre las mismas Clásicas Alto grado de conservación en gran parte de la secuencia. Idéntica función. Ej. Histonas, RNAr, proteínas ribosomales. Organización en familias de genes Dominios conservados Motivos conservados Alta conservación de una región específica del gen (dominio), en gral asociado a una función específica. Familias caracterizadas por una función comun y la presencia de motivos conservados muy cortos. Superfamilias Relacionados en función y en la estructura gral de sus dominios; muy baja homología. Genética Humana 22

12 Organización de genes en Familias según el grado de homología entre las mismas Organización en familias de genes Clásicas Dominios conservados Motivos conservados Alto grado de conservación en gran parte de la secuencia. Idéntica función. Ej. Histonas, RNAr, proteínas ribosomales. Alta conservación de una región específica del gen (dominio), en gral asociado a una función específica. Familias caracterizadas por una función comun y la presencia de motivos conservados muy cortos. Superfamilias Relacionados en función y en la estructura gral de sus dominios; muy baja homología. Genética Humana 23 Genética Humana 24

13 Organización de genes en Familias según el grado de homología entre las mismas Clásicas Alto grado de conservación en gran parte de la secuencia. Idéntica función. Ej. Histonas, RNAr, proteínas ribosomales. Organización en familias de genes Dominios conservados Motivos conservados Alta conservación de una región específica del gen (dominio), en gral asociado a una función específica. Familias caracterizadas por una función comun y la presencia de motivos conservados muy cortos. Superfamilias Relacionados en función y en la estructura gral de sus dominios; muy baja homología. Genética Humana 25 En gral tienen una función similar Los genes de la flia DEAD box está compuesta por distintos genes cuyos productos poseen función de ARN helicasa. Los productos de la flia de genes con repeticiones WD están involucrados en regulación de la division celular, transcripción, etc. Genética Humana 26

14 Organización de genes en Familias según el grado de homología entre las mismas Clásicas Alto grado de conservación en gran parte de la secuencia. Idéntica función. Ej. Histonas, RNAr, proteínas ribosomales. Organización en familias de genes Dominios conservados Motivos conservados Alta conservación de una región específica del gen (dominio), en gral asociado a una función específica. Familias caracterizadas por una función comun y la presencia de motivos conservados muy cortos. Superfamilias Relacionados en función y en la estructura gral de sus dominios; muy baja homología. Genética Humana 27 Superfamilia de las inmunoglobulinas Genética Humana 28

15 Único cluster En tandem: Alpha globina (alta similitud en secuencia y función) Agrupación cerrada: dispuestos más separados, pero se mantienen en gral bajo un mismo sistema regulador, (alta similitud en secuencia y función). Organización de las familias de genes según su distribución en el genoma Múltiples clusters Familias de genes dispersos Grupos compuestos: Presencia de genes no relacionados (ej.: complejo HLA). Organizados en más de una región en el genoma. Alta similitud: ARNr Baja similitud: poseen alta homología dentro de cada cluster pero baja entre ellos. Ej. Flia de globinas. No poseen una relación obvia, se presentan solitarios en distintos cromosomas. Originados a partir de 2 genomas distintos. Originados por una antigua duplicación del genoma o región del gen. Ej. flia PAX Originados por retrotransposición Genética Humana 29 Único cluster En tandem: ARNr (alta similitud en secuencia y función) Agrupación cerrada: dispuestos más separados, pero se mantienen en gral bajo un mismo sistema regulador, (alta similitud en secuencia y función). Organización de las familias de genes según su distribución en el genoma Múltiples clusters Familias de genes dispersos Grupos compuestos: Presencia de genes no relacionados (ej.: complejo HLA). Organizados en más de una región en el genoma. Alta similitud: ARNr e Histonas (fig.) Baja similitud: poseen alta homología dentro de cada cluster pero baja entre ellos. Ej. Flia de globinas. No poseen una relación obvia, se presentan solitarios en distintos cromosomas. Originados a partir de 2 genomas distintos. Originados por una antigua duplicación del genoma o región del gen. Ej. flia PAX Originados por retrotransposición Genética Humana 30

16 Organización de los genes de las Histonas Genética Humana 31 Familias multigénicas organizadas en clusters Tabla 7.9 Genética Humana 32

17 Único cluster En tandem: ARNr (alta similitud en secuencia y función) Agrupación cerrada: dispuestos más separados, pero se mantienen en gral bajo un mismo sistema regulador, (alta similitud en secuencia y función). Organización de las familias de genes según su distribución en el genoma Múltiples clusters Familias de genes dispersos Grupos compuestos: Presencia de genes no relacionados (ej.: complejo HLA). Organizados en más de una región en el genoma. Alta similitud: ARNr Baja similitud: poseen alta homología dentro de cada cluster pero baja entre ellos. Ej. Flia de globinas. No poseen una relación obvia, se presentan solitarios en distintos cromosomas. Originados a partir de 2 genomas distintos. Originados por una antigua duplicación del genoma o región del gen. Ej. flia PAX Originados por retrotransposición Genética Humana 33 Familias de multigénicas dispersas en el genoma Tabla 7.9 b Genética Humana 34

18 Genética Humana 35 No-procesados Pseudogenes Copias defectivas de genes Procesados Genes truncados y fragmentos de genes Pseudogenes: Copia no funcional de la mayoría o todo el gen, o al menos la región codificante. Genética Humana 36

19 Pseudogenes No-procesados: son copias, en gral no funcionales, de genes. Se originan de copias a nivel de DNA; la pérdida de función se debe a mutaciones, que generan codones STOPs. (algunos pueden ser expresados, gene! en el cluster de la alpha globina). Procesados: copias no funcionales de secuencias exónicas. Provienen de la integración de ADNc. Si es un transcripto de la ARNpol.II, para que sea expresado debe integrarse cerca de algún promotor. Y si es un transcripto generado por la ARN pol. III? Genética Humana 37 Son originados por un crossover desigual o un intercambio desigual de cromátidas hermanas. Genes truncados y fragmentos de genes Truncado: les falta el extremo 5 3. Fragmento: de un gen Genética Humana 38

20 Ejemplos de pseudogenes, fragmentos de genes y genes truncados en la familia HLA de clase I 20 genes, 6 se expresan (negro), 4 pseudogenes no procesados (celeste) y una variedad de fragmentos de genes y genes truncados (recuadro celeste). Genética Humana 39 Pseudogenes Origen de pseudogenes procesados No-procesados: son copias, en gral no funcionales, de genes. Se originan de copias a nivel de DNA; la pérdida de función se debe a mutaciones, que generan codones STOPs, o pérdida de función. (algunos pueden ser expresados, gene! en el cluster de la alpha globina). Procesados: copias no funcionales de secuencias exónicas. Provienen de la integración de ADNc. Si es un transcripto de la ARNpol. II, para que sea expresado debe integrarse cerca de algún promotor. Y si es un transcripto generado por la ARN pol. III? Genética Humana 40

21 Secuencias de DNA extragénicas repetidas y Elementos transponibles Genética Humana 41 Genética Humana 42

22 Megasatélites Secuencia extragénica Secuencias repetitivas en tandem Satélites Minisatélites Microsatélites Secuencias transponibles LINEs SINEs Alu Genética Humana 43 Genética Humana 44

23 Localización de las principales clases de ADN repetitivo extragénicos Genética Humana 45 Microsatélites Repeticiones de 1-4 bp en tandems de bp. Muy polimórficas Dispersos en el genoma Homopolímeros de A ó T muy comunes 0.3% del genoma (10 Mb) Homopolímeros de G ó C muy raros Repeticiones de dinucleótidos CA/TG muy comunes 0.5 % del genoma 1 cada 50 kb Expansión de repeticiones de trinucleótidos pueden ser causantes de enfermedades Repeticiones de tri y tetranucleótidos son comparativamente raras Uso de los microsatélites? Y de los minisatélites? Genética Humana 46

24 Genética Humana 47 ~ 30 % del genoma!! LTR: long terminal repeat LINE: long interspersed nuclear elements SINE: short interspersed nuclear elements Alu: 1 cada 3 kb Genética Humana 48

25 Retrotransposones en mamíferos Line Alu Genética Humana 49 FIN Genética Humana 50