Resumen. Resumen en términos sencillos. Antecedentes

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1 Intervenciones para el tratamiento del cáncer de la cavidad bucal y orofaríngeo: radioterapia Anne-Marie Glenny, Susan Furness, Helen V Worthington, David I Conway, Richard Oliver, Jan E Clarkson, Michaelina Macluskey, Sue Pavitt, Kelvin KW Chan, Paul Brocklehurst, The CSROC Expert Panel Cómo citar la revisión: Glenny A, Furness S, Worthington H, Conway D, Oliver R, Clarkson J, Macluskey M, Pavitt S, Chan K, Brocklehurst P, The CSROC Expert Panel. Intervenciones para el tratamiento del cáncer de la cavidad bucal y orofaríngeo: radioterapia (Revision Cochrane traducida). Cochrane Database of Systematic Reviews 2010 Issue 12. Art. No.: CD DOI: / CD Usado con permiso de John Wiley &. Sons, Ltd. John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en

2 Resumen Antecedentes El tratamiento del cáncer avanzado de la cavidad bucal y orofaríngeo es problemático y ha dependido tradicionalmente de la cirugía y la radioterapia, las cuales están asociadas con efectos adversos significativos. La radioterapia ha estado en uso desde los años cincuenta y tradicionalmente se ha administrado en forma de dosis diarias únicas. Este método de división de la dosis total, o de fraccionamiento, se ha modificado con el transcurso de los años y se ha desarrollado una variedad de enfoques con el objetivo de mejorar la supervivencia mientras se mantiene una toxicidad aceptable. Objetivos Determinar qué regímenes de radioterapia para el cáncer de la cavidad bucal y orofaríngeo resulta en mayor supervivencia general, supervivencia libre de enfermedad, supervivencia libre de progresión y control locorregional. Estrategia de búsqueda Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos electrónicas: el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Salud Oral (Cochrane Oral Health Group) (hasta el 28 julio 2010), CENTRAL (Cochrane Library 2010, número 3), MEDLINE vía OVID (1950 hasta el 28 julio 2010) y en EMBASE vía OVID (1980 hasta el 28 julio 2010). No hubo restricciones en cuanto al idioma o fecha de publicación. Criterios de selección Ensayos controlados con asignación aleatoria en los cuales más del 50% de los participantes tenía tumores primarios de la cavidad bucal o la orofaringe y que compararon dos o más regímenes de radioterapia, radioterapia versus otra modalidad de tratamiento o el agregado de radioterapia a otras modalidades de tratamiento. Obtención y análisis de los datos La extracción de datos y la evaluación del riesgo de sesgo fueron realizadas de forma independiente por dos o más autores. Cuando fue necesario, se estableció contacto con los autores de los estudios para obtener información adicional. Los datos de los eventos adversos se obtuvieron de ensayos publicados. Resultados principales Se incluyeron 30 ensayos que implicaban participantes. Diecisiete ensayos compararon alguna forma de radioterapia con fraccionamiento modificado (hiperfraccionamiento/acelerado) con radioterapia convencional; Tres ensayos compararon diferentes regímenes de fraccionamiento modificado; Un ensayo comparó el momento de administración de la radioterapia, cinco ensayos evaluaron la terapia con neutrones y cuatro ensayos evaluaron el agregado de radioterapia preoperatoria. El agrupamiento de los ensayos de cualquier tipo de radioterapia con fraccionamiento modificado, en comparación con un programa convencional, mostró una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad total (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 0,86; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,76 a 0,98). A su vez, se observó una diferencia estadísticamente significativa a favor del fraccionamiento modificado en el resultado de control locorregional (CRI 0,79; IC del 95%: 0,70 a 0,89). No se hallaron diferencias estadísticamente significativas con respecto a la supervivencia libre de enfermedad. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas en ninguna otra comparación. Conclusiones de los autores La radioterapia con fraccionamiento modificado se asocia con una mejoría en la supervivencia general y el control locorregional en pacientes con cáncer de la cavidad bucal y orofaríngeo. Se necesitan métodos de información sobre los eventos adversos de mayor precisión para evaluar de manera adecuada el comportamiento clínico de diferentes regímenes de radioterapia. Resumen en términos sencillos Intervenciones para el tratamiento del cáncer de la cavidad bucal y orofaríngeo: radioterapia El cáncer de la cavidad bucal (boca) generalmente se detecta temprano y se trata con cirugía y radioterapia. El cáncer orofaríngeo (garganta) puede hallarse en un estadio avanzado al ser detectado y se trata con radioterapia. Tanto la cirugía como la radioterapia pueden asociarse con desfiguración y disminución de la capacidad de comer, beber y hablar. Los adelantos recientes indican que mediante la modificación de la forma de administrar la radioterapia a los pacientes pueden lograrse mejoras en la supervivencia general. Los nuevos métodos para administrar la radioterapia se denominan hiperfraccionamiento o fraccionamiento acelerado. Sin embargo, pueden asociarse con un aumento de los efectos secundarios. Antecedentes Descripción de la condición El cáncer oral constituye un grupo de morbilidad significativo a nivel mundial, con más de nuevos casos en todo el mundo en 2002 (Parkin 2005; Warnakulasuriya 2009). El cáncer de la cavidad bucal es el sexto cáncer más frecuente en el mundo y representa aproximadamente el 4% de todos los tipos de cáncer. La incidencia y la mortalidad del cáncer de la cavidad bucal varía geográficamente; las tasas estandarizadas de edad más elevadas de cáncer de la cavidad bucal se informan en algunas partes de Europa (Francia, Hungría), Botswana y Asia central del sur (Sri Lanka, Pakistán, Bangladesh e India) (Parkin 2005). Hay pruebas abrumadoras de que el consumo de tabaco, el consumo de alcohol y el hábito de mascar betel son los principales factores de riesgo en la etiología del cáncer de la cavidad bucal (La Vecchia 1997; Macfarlane 1995). También hay pruebas consistentes de que un bajo nivel socioeconómico se asocia con una incidencia mayor y una supervivencia menor en el caso del cáncer oral (Faggiano 1997). Hay una incidencia mayor de cáncer oral en los hombres (Freedman 2007) que se atribuye en general a una mayor exposición a los factores de riesgo conocidos y la gran mayoría de los casos ocurre en hombres mayores de 50 años (Warnakulasuriya 2009) y entre grupos socioeconómicos bajos (Conway 2008). Sin embargo, la proporción de hombres y mujeres con diagnóstico de cáncer oral ha descendido de aproximadamente 5:1 en los años sesenta a menos de 2:1 en 2002 (Parkin 2005). Otra tendencia reciente es la mayor incidencia de cáncer de la cavidad bucal y orofaríngeo en adultos más jóvenes en la Unión Europea y los Estados Unidos (Warnakulasuriya 2009). Los datos epidemiológicos relativos al "cáncer oral" oscurecen el hecho que el "cáncer oral" incluye tanto el cáncer de la cavidad bucal como el cáncer orofaríngeo, que tienen una etiología clínicamente diferente, generalmente se diagnostican en estadios diferentes y se tratan de forma diferente. Los pa- 2

3 cientes con cáncer de la cavidad bucal presentan en general una etapa inicial de la enfermedad y el tratamiento primario es la cirugía, la radioterapia o ambas. Sin embargo, es probable que el cáncer orofaríngeo esté avanzado en el momento del diagnóstico y el tratamiento primario tiene mayor probabilidad de ser radioterapia o quimiorradiación. Ahora está reconocido que la infección oral con virus del papiloma humano (VPH) está asociada firmemente con el desarrollo de cáncer orofaríngeo, en el cual se encuentra infección por el VPH en el 40% al 60% de los pacientes (D Souza 2007) y se cree que el VPH se asocia con la mayor incidencia de este tipo de cáncer (Hammarstedt 2006). La conexión entre el VPH oncógeno y el cáncer orofaríngeo es fuerte y ha sido documentada en numerosos estudios, satisfaciendo los criterios epidemiológicos para la causalidad de enfermedades, especialmente en el desarrollo de cáncer orofaríngeo en pacientes no fumadores (Sturgis 2007). La proporción de pacientes con cáncer orofaríngeo con VPH positivo ha aumentado extraordinariamente durante los últimos años (Attner 2010; Ryerson 2008) pero es interesante destacar que este grupo de pacientes ha mejorado de forma significativa las tasas de supervivencia general y supervivencia libre de enfermedad (Fakhry 2006; Fakhry 2008; Licitra 2006). El cáncer más habitual de la cavidad bucal es el carcinoma escamocelular que surge del revestimiento de la cavidad bucal; más del 95% de todos los cánceres de la cavidad bucal son carcinomas escamocelulares. A pesar de los adelantos técnicos significativos en el tratamiento del cáncer oral, todavía posee una mortalidad significativa, con muertes registradas, que representan casi la mitad de los casos (48%) (Parkin 2001). La supervivencia después de un diagnóstico de cáncer de cavidad bucal u orofaríngeo sigue siendo reducida, con una supervivencia a cinco años de alrededor del 50% en términos generales, y solo una mejoría limitada en los últimos 30 años (Warnakulasuriya 2009). Descripción de la intervención Durante mucho tiempo la cirugía ha sido la base del tratamiento del cáncer oral, pero la radioterapia puede utilizarse sola, en combinación (adyuvante) con cirugía o en combinación con quimioterapia (Garg 2004). La radioterapia (también denominada terapia de radiación) es un tratamiento localizado y de ese modo afecta solo a las células del área tratada. La radioterapia se utiliza sola para tumores pequeños o para los pacientes que no pueden soportar una cirugía. Puede emplearse antes de la cirugía para eliminar células cancerosas y reducir el tumor. También puede utilizarse después de la cirugía para destruir las células cancerosas que puedan quedar en el área. La radioterapia actúa mediante el daño al ácido desoxirribonucleico (ADN) de células que se dividen rápidamente, de modo que los mecanismos habituales de reparación de ADN (que son generalmente menos eficaces en las células cancerosas en comparación con células las normales) no puedan actuar y las células mueran. Sin embargo, las células normales que proliferan con rapidez inevitablemente serán afectadas por la radiación terapéutica. Por lo tanto, los tejidos como el pelo, las glándulas salivales y la mucosa con frecuencia se ven afectados (CRUK 2009). La radioterapia convencional emplea fotones de alta energía para matar las células cancerosas. Dos tipos de radioterapia se usan habitualmente para tratar el cáncer de la cavidad bucal y orofaríngeo: la teleterapia, en la cual la radiación es producida por un acelerador lineal (haz externo). Los pacientes que reciben este tipo de terapia deben concurrir al hospital o clínica diariamente, en general cinco días a la semana durante varias semanas. Otra posibilidad es que los pacientes reciban radioterapia en forma de braquiterapia (también denominada radioterapia de implante). La radiación proviene de un material radiactivo colocado en semillas, agujas o transportado en catéteres plásticos y puesto directamente en el tejido. El paciente debe permanecer en el hospital durante el tratamiento de implante, habitualmente varios días. Algunas personas con cáncer oral reciben ambas clases de radioterapia. La radioterapia para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello se ha administrado convencionalmente como dosis diarias únicas de 1,8 a 2,0 Gy por fracción, cinco días a la semana, a una dosis total de 66 a 70 Gy (durante seis y media a siete semanas). Este método de división de la dosis total, o de fraccionamiento, se ha modificado con el transcurso de los años sobre la base de la biología subyacente de los tumores y los tejidos anfitriones normales y ha sido revisado recientemente por Bernier (Bernier 2005; Bernier 2006). Existen dos tipos principales de fraccionamiento modificado: el hiperfraccionamiento y el fraccionamiento acelerado. El hiperfraccionamiento usa múltiples dosis diarias más pequeñas, durante un período similar al del fraccionamiento convencional para administrar una dosis total mayor. Habitualmente se emplean dos fracciones diarias de 1,1 a 1,2 Gy por fracción, a una dosis total de 74 a 80 Gy. El fraccionamiento acelerado usa dosis totales similares al tratamiento convencional en un tiempo reducido de tratamiento. Los programas de radioterapia acelerados se han desarrollado recientemente para superar la repoblación de células tumorales durante el ciclo terapéutico (el cáncer escamocelular de cabeza y cuello puede duplicar el número de células cancerosas en tres días) (Bourhis 2006). Se han intentado otras variaciones: radioterapia acelerada hiperfraccionada continua (CHART, por sus siglas en inglés, continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy), radioterapia de intensidad modulada (IMRT, por sus siglas en inglés, intensity modulated radiotherapy) y radioterapia guiada por imagen (CRUK 2009; Harari 2005). Cuando se usa como adyuvante de la cirugía, la radioterapia tradicionalmente se ha administrado de forma posoperatoria, en particular cuando la escisión ha sido incompleta o hay propagación extracapsular del tumor fuera de los ganglios linfáticos cervicales. La radioterapia neoadyuvante (administrada antes de la cirugía) es menos común debido a los efectos nocivos sobre los tejidos, lo cual dificulta más la cirugía. Algunos estudios han encontrado una mejor supervivencia con la terapia combinada, en la cual la radioterapia se administra después de la cirugía en lugar de antes (Fanucchi 2006). Los tumores pueden ser resistentes a la radioterapia por una serie de razones. Las células tumorales que proliferan con mucha muy rapidez pueden repoblar entre los tratamientos (por ello el hiperfraccionamiento), las células tumorales pueden ser intrínsecamente resistentes a la radiación o los tumores pueden ser hipóxicos (se requiere oxígeno para aumentar el daño al ADN de la radioterapia). En vista de ello, puede agregarse quimioterapia para mejorar la acción de la radioterapia. Por qué es importante realizar esta revisión El tratamiento del cáncer avanzado de la cavidad bucal y orofaríngeo es problemático y ha dependido tradicionalmente de la cirugía y la radioterapia, las cuales se asocian con efectos adversos significativos. Aunque se han desarrollado nuevos tratamientos en los últimos 30 años, la mejoría en la supervivencia ha sido limitada (Warnakulasuriya 2009). El cáncer orofaríngeo tiene síntomas relativamente "silenciosos" que pueden no estar presentes durante los estadios iniciales de la enfermedad, lo cual es una explicación posible para el hecho de que el estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico no se haya modificado en los últimos 40 años a pesar 3

4 de la educación pública (McGurk 2005). La recidiva tumoral y la aparición de múltiples tumores primarios son las causas principales del fracaso del tratamiento (Day 1992; Partridge 2000; Woolgar 2003). El tratamiento quirúrgico puede dar lugar a desfiguración y una disminución significativa de la calidad de vida, ya que los pacientes son socialmente aislados, debido a sus dificultades para hablar, comer, beber y a la alteración de su apariencia física. Los desarrollos en la forma de administrar la radioterapia procuran mejorar su eficacia y mantener niveles aceptables de toxicidad. Esta revisión se emprende como parte de una serie de revisiones que consideran las diferentes modalidades de tratamiento del cáncer oral (Furness 2010; Oliver 2007; Pavitt 2007). Tales revisiones se han categorizado en cuatro grupos de intervención: cirugía, quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia. Para esta revisión de radioterapia se intentará responder a la pregunta amplia: " El tratamiento con radioterapia, sumada a la quimioterapia y/o cirugía, mejora los resultados para los pacientes con cáncer de la cavidad bucal y orofaríngeo?". Objetivos Objetivo primario Determinar qué regímenes de radioterapia para el cáncer de la cavidad bucal y orofaríngeo resulta en mayor supervivencia general, supervivencia libre de enfermedad, supervivencia libre de progresión y control locorregional. Objetivo secundario Determinar la implicación de las modalidades de tratamiento en cuanto a la morbilidad, la calidad de vida, los costes, los días de tratamiento en el hospital, las complicaciones y los daños. Métodos Criterios para la inclusión de los estudios para esta revisión Tipos de estudios Ensayos controlados con asignación aleatoria que comparan radioterapia con un régimen alternativo de radioterapia u otra modalidad de tratamiento, o ensayos que evalúan el agregado de radioterapia a otras modalidades de tratamiento (incluida la cirugía y la quimioterapia). Serán incluidos ensayos con un seguimiento mínimo de seis meses. Se prevé que no habrá ningún estudio que compare radioterapia con placebo (aunque si existen tales estudios serán incluidos). Tipos de participantes Los pacientes con cáncer oral tal como se define en los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología (CIE-O) como C01-C02, C03, C04, C05-C06 (cavidad bucal) y cáncer de la orofaringe (ICD-O: C09, C10) serán incluidos pero los pacientes con cáncer de la hipofaringe (CIE- O: C13), nasofaringe (CIE-O: C11) y laringe (CIE-O: C32) serán excluidos. El cáncer de labio (CIE-O: C00) también será excluido (OMS 1992). Los estudios sobre cáncer de cabeza y cuello con casos de cáncer oral serán incluidos (siempre que incluyan al menos un 50% de participantes que presenten cáncer de la cavidad bucal u orofaríngeo, o los datos de estos tipos de cáncer estén disponibles por separado). El cáncer será carcinoma escamocelular primario originado en la mucosa oral. Se incluirán variantes histológicas de carcinomas escamocelulares (adenoescamoso, verrucoso, basaloide, papilar, etc.), aunque se sabe que tienen una evolución natural diferente a la de la mayoría de los carcinomas escamocelulares convencionales, ya que comparten la etiología, su incidencia es baja y generalmente se tratan de la misma manera. Se incluirá el carcinoma in situ. Las neoplasias epiteliales de las glándulas salivales, los tumores odontogénicos, todos los sarcomas y los linfomas serán excluidos dado que poseen una etiología diferente y se tratan de otro modo. Tipos de intervenciones Radioterapia: se incluirá cualquier modo de administración, dosis de fraccionamiento y dosis total, número de fracciones por día y por semana y duración de la radioterapia. Las comparaciones se hicieron entre diferentes regímenes de radioterapia y radioterapia versus otras modalidades de tratamiento, incluida la cirugía y la quimioterapia. También se evaluó el agregado de radioterapia a otras modalidades de tratamiento. La intervención evaluada debía ser la radioterapia. Los ensayos en los cuales todos los participantes recibieron el mismo régimen de radioterapia y se asignaron al azar a otros tratamientos fueron excluidos. Los ensayos que evaluaron el papel de la quimiorradioterapia en comparación con la radioterapia sola ya han sido considerados en la revisión de quimioterapia de Furness Los tratamientos recibidos y comparados debían ser el tratamiento primario para el tumor y los pacientes no debían recibir ninguna intervención previa diferente a la biopsia de diagnóstico. Tipos de medida de resultado Medidas de resultado primarias Supervivencia general/mortalidad total (de ser posible, se analizará también la mortalidad relacionada con la enfermedad). Control locorregional. Supervivencia libre de enfermedad. Supervivencia libre de progresión o tiempo transcurrido hasta la recidiva. Medidas de resultado secundarias Calidad de vida. Daños asociados con el tratamiento. Costes directos e indirectos para los pacientes y los servicios sanitarios. Satisfacción del paciente. Resultados y Discusión Resumen de los resultados principales La comparación principal de esta revisión fue la radioterapia con fraccionamiento modificado y la radioterapia convencional. El agrupamiento de todos los estudios de radioterapia con fraccionamiento modificado versus radioterapia convencional indicó una diferencia estadísticamente significativa a favor del fraccionamiento modificado para los resultados de mortalidad total (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 0,86; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,76 a 0,98 [modelo de efectos aleatorios]) y control locorregional (CRI 0,79; IC del 95%: 0,70 a 0,89 [modelo de efectos aleatorios]). Esta diferencia estadísticamente significativa no se observó en la supervivencia li- 4

5 bre de enfermedad (el resultado con menos datos disponibles), aunque la dirección del efecto fue hacia el fraccionamiento modificado. La comparación de los resultados de la revisión actual con el metanálisis anterior de datos de pacientes individuales (DPI) de radioterapia hiperfraccionada o acelerada en el cáncer de cabeza y cuello (Bourhis 2006) muestra resultados similares, a pesar de las pequeñas discrepancias en cuanto a los ensayos incluidos y los métodos utilizados. Bourhis 2006 mostró un beneficio estadísticamente significativo en cuanto a la mortalidad total (CRI 0,92; IC del 95%: 0,86 a 0,97 [modelo de efectos fijos]) a favor de la radioterapia con fraccionamiento modificado en comparación con la radioterapia convencional. Nuevamente, se registró una diferencia estadísticamente significativa en el control locorregional a favor de la radioterapia con fraccionamiento modificado (CRI 0,82; IC del 95%: 0,77 a 0,88 [modelo de efectos fijos]). El metanálisis de Bourhis 2006 informa un beneficio de supervivencia significativamente mayor con la radioterapia hiperfraccionada en comparación con la radioterapia acelerada. Los ensayos se clasificaron de manera diferente en la presente revisión y el metanálisis de Bourhis 2006, lo cual no permite una comparación directa. Sin embargo, de los ensayos incluidos en la revisión actual, los que se clasificaron como netamente "hiperfraccionados" fueron el único grupo que indicó una diferencia estadísticamente significativa a favor del fraccionamiento modificado para el resultado de mortalidad total (CRI 0,78; IC del 95%: 0,68 a 0,90). Las comparaciones entre la radioterapia de haz mixto versus la radioterapia de fotones convencional y la radioterapia de fotones versus de neutrones no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento con respecto a la mortalidad total, el control locorregional o la supervivencia libre de enfermedad. Este hecho apoya los resultados informados por Duncan 1994 y Koh 1994 de evaluaciones de los ensayos de terapia de neutrones en diversos tipos de cáncer, incluido el de cabeza y cuello. Ninguna de estas evaluaciones indicó que la terapia de neutrones reportara más ventajas que la radioterapia de fotones y ambas plantearon preocupación acerca de la morbilidad tardía asociada a la terapia de neutrones. Las pruebas actuales no justifican el uso de terapia de neutrones o de haz mixto para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. El agregado de radioterapia preoperatoria se evaluó en cuatro ensayos; tres consideraron la radioterapia preoperatoria versus la cirugía sola (Ketcham 1969; Lawrence 1974; Terz 1981), uno evaluó la radioterapia preoperatoria más posoperatoria versus posoperatoria sola (Bergermann 1992). Todos los ensayos se clasificaron como de riesgo de sesgo incierto o alto y no revelaron diferencias estadísticamente significativas en ninguna de las medidas de resultado informadas. No hay pruebas suficientes para apoyar o refutar el agregado de radioterapia preoperatoria para el tratamiento del cáncer de la cavidad bucal o la orofaringe. De manera similar, no hay pruebas suficientes para apoyar o refutar el uso de radioterapia intersticial de dosis alta en lugar de la radioterapia intersticial de dosis baja (Inoue 2001). Exhaustividad y aplicabilidad de la evidencia Una limitación de la revisión es que procura evaluar el papel de la radioterapia para el tratamiento del cáncer de la cavidad bucal y orofaringe. La prevalencia de ensayos sobre tratamientos de neoplasias de cabeza y cuello combinadas indica que los investigadores que realizan estudios primarios rara vez limitan los ensayos a los pacientes con una lesión primaria en la cavidad bucal o la orofaringe, probablemente por razones pragmáticas. De los 30 ensayos incluidos, solo dos incorporaron participantes con cáncer de la cavidad bucal solamente y otros cuatro incluyeron solo participantes con cáncer orofaríngeo. Los autores de dos ensayos proporcionaron a los revisores los datos por separado (ver Tabla 1 adicional para más detalles) y un ensayo reclutó solo participantes con cáncer ya sea de la cavidad bucal o la orofaringe. En los restantes ensayos incluidos al menos el 50% de los participantes tenía cáncer de la cavidad bucal u orofaríngeo. En cuanto a las revisiones anteriores que evaluaron la efectividad de la cirugía y la quimioterapia para el tratamiento de los pacientes con cáncer de la cavidad bucal/orofaringe, se ha incluido estos ensayos porque se cree que todavía aportan información importante ante la falta de datos por separado en la bibliografía de investigación. Se reconoce que los datos sobre el cáncer de la cavidad bucal o de la orofaringe solos pueden aportar mejores pruebas para guiar la práctica clínica y se recomienda que en el futuro los investigadores publiquen los datos de los diferentes sitios del tumor primario por separado. En el metanálisis de DPI de Bourhis 2006 se realizó un análisis de subgrupos. En él se informa que el efecto del fraccionamiento modificado sobre el control tumoral, en comparación con la radioterapia convencional, no difirió significativamente según el sitio del tumor (cavidad bucal, orofaringe, laringe, hipofaringe). Esta revisión no presenta una revisión sistemática integral de los datos sobre los eventos adversos, pero sí informa los datos de toxicidad presentados en los ensayos incluidos. El informe de los eventos adversos en los ensayos incluidos fue muy variable. Se ha reconocido anteriormente que la recopilación y el informe fiables de los eventos adversos sigue siendo un desafío para los ensayos clínicos en oncología, ya que no hay un método uniforme para resumir los elementos clave de tales datos (Trotti 2007). Los efectos adversos de la radioterapia se consideran generalmente en dos grupos: efectos agudos, que ocurren dentro de los 90 días del comienzo del tratamiento y efectos tardíos que ocurren más de 90 días después del comienzo del tratamiento. En general, los efectos adversos agudos de la radioterapia incluyen mucositis y reacciones cutáneas. Los efectos tardíos incluyen fibrosis, necrosis, mielitis, xerostomía o disfagia. Sin embargo, esta clasificación de los efectos adversos agudos y tardíos se desarrolló para reflejar observaciones del fraccionamiento convencional. El desarrollo del fraccionamiento modificado y el tratamiento de modalidad combinada ha dado lugar al informe de efectos agudos prolongados, que duran más de 90 días (Trotti 2000). La gravedad de los efectos adversos agudos aumenta con el aumento de la dosis diaria, tanto con regímenes que utilizan una mayor dosis por fracción como con los que incluyen más de una fracción de radioterapia por día. La extensión del intervalo entre fracciones a por lo menos seis horas parece mitigar parcialmente este aumento de la toxicidad aguda. Un "descanso" del tratamiento, como en los regímenes de ciclos divididos, al parecer no disminuye la toxicidad aguda. Los efectos adversos tardíos son también más graves en los regímenes acelerados que usan una dosis/fracción mayor de 1,1 Gy y un intervalo entre fracciones corto (< cinco horas). Este resultado es apoyado por Ang 2001 que presentó un gran número de datos radiobiológicos "que muestran que el tamaño de la fracción más que la duración de la radioterapia es el principal determinante de las lesiones inducidas por la radioterapia a los tejidos normales que se manifiestan como complicaciones tardías". Se ha informado que la mayor limitación de la radioterapia con fraccionamiento modificado (y la radio-quimioterapia combinada) para el cáncer de cabeza y cuello es el incremento de las reacciones agudas, principalmente la mucositis aguda 5

6 (Fu 2000). El papel de las terapias molecularmente dirigidas y las técnicas de radioterapia mejoradas, incluida la radioterapia de intensidad modulada (IMRT), para mantener niveles de toxicidad aceptables requiere evaluación adicional. Actualmente no hay ensayos de IMRT en esta revisión sistemática, sin embargo, el ensayo PARSPORT está en curso y es probable que complete el seguimiento en 2013 (Nutting 2009a). El tratamiento del cáncer de cabeza y cuello a menudo requiere una combinación de quimioterapia, radioterapia o cirugía, aunque el tratamiento estándar actual es principalmente quimiorradioterapia con fraccionamiento estándar. Esta revisión se centra solamente en los ensayos en los cuales el tratamiento en evaluación es alguna forma de radioterapia. Si bien se ha demostrado que la radioterapia con fraccionamiento modificado mejora la supervivencia general en comparación con la radioterapia convencional, no se ha comparado de forma directa con la quimiorradioterapia. Además, no hay ningún ensayo finalizado de fraccionamiento modificado más quimioterapia versus quimiorradioterapia con fraccionamiento estándar. Tal vez se deba al coste y las consideraciones de los recursos del fraccionamiento modificado (especialmente el hiperfraccionamiento) que la quimiorradioterapia siga siendo el tratamiento estándar. Para los pacientes que tienen contraindicaciones relativas a la quimioterapia (o específicamente a los platinos), existen pruebas para recomendar el uso de la radioterapia con fraccionamiento modificado sola (especialmente hiperfraccionamiento). A fin de obtener un panorama más completo del papel de cada modalidad de tratamiento, esta revisión debe considerarse junto a los resultados de las revisiones anteriores de cirugía y quimioterapia para el tratamiento del cáncer de la cavidad bucal y orofaringe (Furness 2010; Oliver 2007). Sesgos potenciales en el proceso de revisión Anteriormente se realizó una comparación entre metanálisis de datos de pacientes individuales y datos obtenidos a partir de la bibliografía publicada (Duchateau 2001). El estudio se centró en los metanálisis de ensayos controlados aleatorios de quimioterapia en el cáncer de cabeza y cuello. El resultado de interés fue la supervivencia.en el caso del metanálisis de los datos de pacientes individuales, la estimación del efecto fue el cociente de riesgos instantáneos y en el metanálisis basado en bibliografía se usó el odds ratio de muerte en punto temporal determinado. Los dos metanálisis difirieron de manera significativa en cuanto al número de comparaciones, pacientes y casos examinados. Sin embargo, aunque los conjuntos de datos variaron, las estimaciones del efecto del tratamiento y sus intervalos de confianza del 95% mostraron poca variación. Los autores informan que la principal fuente de diferencias entre los resultados de los metanálisis se debe al hecho de que uno se basa en el cociente de riesgos instantáneos y el otro en el odds ratio. En la presente revisión, se prefirió el cociente de riesgos instantáneos como estimación del efecto. De los ensayos incluidos en la revisión, 21 aportaron datos para el cálculo del cociente de riesgos instantáneos para el resultado de mortalidad total, 15 para el control locorregional y 8 para la supervivencia libre de enfermedad. Se reconoce que cuando los datos se determinan a partir de los gráficos de Kaplan-Meier hay posibilidades de sesgo. Pocos ensayos presentan los cocientes de riesgos instantáneos o datos que permitan el cálculo de los mismos sin tener que determinar el número de eventos a partir de un gráfico. Cuando estaban disponibles, se utilizaron los datos de pacientes individuales antes que los datos presentados en los ensayos publicados. Conclusiones de los autores Implicaciones para la práctica La radioterapia con fraccionamiento modificado se asocia con una mejoría en la supervivencia general y el control locorregional en pacientes con cáncer de la cavidad bucal y orofaríngeo. El beneficio puede ser mayor con regímenes hiperfraccionados en lugar de regímenes acelerados. Se necesitan métodos de información sobre los eventos adversos de mayor precisión para evaluar de manera adecuada el comportamiento clínico de diferentes regímenes de radioterapia. Implicaciones para la investigación El papel de las terapias molecularmente dirigidas y las técnicas de radioterapia mejoradas, incluida de radioterapia de intensidad modulada, para mantener niveles de toxicidad aceptables requiere evaluación adicional. A su vez, se necesita mayor investigación sobre la eficacia y la toxicidad relativa de la radioterapia con fraccionamiento modificado (+/- quimioterapia o tratamientos biológicos) versus la quimiorradioterapia convencional, ya que la quimiorradioterapia convencional todavía se considera el tratamiento estándar. Se sugiere a los investigadores que sigan las guías Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) al informar sus ensayos. Preferentemente, los ensayos deberían notificar los cocientes de riesgos instantáneos con intervalos de confianza del 95% para los datos de supervivencia, o presentar datos que permitan el cálculo de esta estimación del efecto. Además, el informe de los resultados según el sitio y el estadio del tumor permitirían una mayor comprensión de la selección de los pacientes para las diferentes modalidades de tratamiento. 6