2FORMACIÓN CONTINUADA PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL III

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1 Curso acreditado por la S.E.F.H. Actividad acreditada por la Comisión de Formación Continuada con 8,3 créditos FUNDACION PROMOCION MEDICA 2FORMACIÓN CONTINUADA PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL III FUNDACION PROMOCION MEDICA FORMACIÓN CONTINUADA PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL III Control del tratamiento con inmunosupresores utilizados en el trasplante de órganos Reacciones alérgicas cruzadas entre sulfonamidas Usos de eritropoyetina recombinante humana Sobreutilización de los inhibidores de la bomba de protones Dirección Dr. Xavier Bonafont Dr. Josep Ribas 2

2 Curso acreditado por la S.E.F.H. Actividad acreditada por la Comisión de Formación Continuada con 8,3 créditos Dirección Dr. Xavier Bonafont Pujol Dr. Josep Ribas Sala FUNDACION PROMOCION MEDICA Los módulos completos del 1 er y 2º Curso de Formación Continuada para FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL, están disponibles en:

3 FUNDACION PROMOCION MEDICA Nápoles, Barcelona Tel Fax Diseño gráfico Estudi de Publicitat LP Impresión Gráficas Rotativas Edición llevada a cabo gracias a la colaboración de Fundación PROMEDIC Reservado todos los derechos. No puede reproducirse, almacenarse en un sistema de recuperación o transmitirse en forma alguna por medio de cualquier procedimiento sea éste mecánico, electrónico, de fotocopia, grabación o cualquier otro, sin previo permiso escrito del editor ISBN (Obra completa 3 libros) ISBN (libro nº 2) Deposito legal: B FORMACIÓN CONTINUADA PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL III Control del tratamiento con inmunosupresores utilizados en el trasplante de órganos Jose Luís Poveda Servicio de Farmacia Hospital Universitario La Fe - Valencia Reacciones alérgicas cruzadas entre sulfonamidas Benito García Díaz Servicio de Farmacia Francisco Hidalgo Correas Servicio de Farmacia Maria Victoria Múgica García Servicio de Alergología Hospital Severo Ochoa Leganés - Madrid Usos de eritropoyetina recombinante humana Cecilia Martínez Fdez-Llamazares Arantza Ais Larisgoitia Álvaro Giménez Manzorro Elena Lobato Matilla Servicio de Farmacia Hospital Gregorio Marañón - Madrid Sobreutilización de los inhibidores de la bomba de protones M Roca Massa P Domínguez Tordera Servicio de Farmacia Hospital Clínic - Barcelona

4 FORMACIÓN CONTINUADA PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL III 2.1 Control del tratamiento con inmunosupresores utilizados en el trasplante de órganos Jose Luís Poveda Servicio de Farmacia Hospital Universitario La Fe Valencia FUNDACION PROMOCION MEDICA

5 SUMARIO 1. INTRODUCCIÓN 2. RECHAZO: CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN 3. TERAPIA INMUNOSUPRESORA: OBJETIVOS Y CLASIFICACIÓN III.1. Objetivos generales de la inmunosupresión III.2. Terapias inmunosupresoras 4. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS INMUNOSUPRESORES 5. INMUNOSUPRESORES: CLASIFICACIÓN, INDICACIÓN Y POSOLOGÍA 6. CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS. MONITORIZACIÓN Y SEGUIMIENTO VI.1. Inhibidores de la actividad de la calcineurina VI.2. Inhibidores de la síntesis de nucleótidos VI.3. Inhibidores de la proteína m-tor 7. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS INMUNOSUPRESORES 8. EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS INMUNOSUPRESORES 9. TERAPIA ASOCIADA A LOS INMUNOSUPRESORES EN TRASPLANTE 10. ASPECTOS FARMACÉUTICOS EN EL SEGUIMIENTO DEL PACIENTE TRASPLANTADO 11. CONCLUSIONES 12. CASO CLÍNICO 13. BIBLIOGRAFÍA 7

6 1. INTRODUCCIÓN Los trasplantes de órganos han supuesto, desde su primera realización, una alternativa eficaz para enfermedades terminales para las que, hasta entonces, la medicina no tenía herramientas eficaces para su tratamiento. Este aumento de la supervivencia en pacientes trasplantados ha ido ligado a diferentes avances, entre otros, las nuevas técnicas quirúrgicas, selección del donante y del receptor, así como los avances en farmacoterapia, especialmente decisivas han sido las terapias para evitar el rechazo del injerto. Ahora bien, el manejo de los inmunosupresores supone hoy en día un reto, debido a la complejidad farmacocinética y farmacodinámica de los mismos. El mayor conocimiento de este tipo de fármacos y su correcta monitorización, es una exigencia ética para aumentar su efectividad y contribuir a mejorar la calidad de vida de los pacientes trasplantados (1-4). 2. RECHAZO: CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN La terapia inmunosupresora tiene como fin evitar la aparición del rechazo del injerto. El rechazo se puede definir como la destrucción del órgano trasplantado mediante un proceso inmunológico celular o humoral generado por el huésped contra el órgano trasplantado. En función del momento de su aparición podemos distinguir los siguientes tipos de rechazo (5): A) Rechazo agudo: supone una serie de alteraciones histológicas del injerto que desembocan en un deterioro agudo en la funcionalidad del mismo. Existen dos tipos: a) Hiperagudo: forma temprana, se produce en los minutos u horas inmediatas al trasplante. Su aparición es rara debido a las pruebas de idoneidad del órgano a trasplantar que se realizan antes del trasplante (ej: Cross-Match: prueba cruzada entre el suero del paciente y células vivas del donante). Supone la existencia de anticuerpos preformados contra determinados antígenos HLA. Este tipo de rechazo es el que ocurre en los xenotrasplantes. b) Agudo: forma tardía, se produce en los meses posteriores al trasplante, es más frecuente. La clínica supone el deterioro, de forma aguda, de la funcionalidad del órgano trasplantado pero, en cualquier caso, el diagnóstico definitivo es histológico. Responde bien a los tratamientos inmunosupresores clásicos. B) Rechazo crónico: el deterioro del injerto evoluciona de forma gradual, la situación puede durar años, pudiéndose producir la pérdida del órgano trasplantado. Los pacientes no suelen responder bien a los inmunosupresores habituales. Las causas del rechazo agudo pueden estar en daños producidos al órgano en el momento del trasplante, durante anteriores episodios de rechazo agudo, los derivados de la terapia inmunosupresora o los debidos a infecciones. 9

7 3. TERAPIA INMUNOSUPRESORA: OBJETIVOS Y CLASIFICACIÓN III.1. Objetivos generales de la inmunosupresión Cuando se inicia la inmunosupresión en un paciente trasplantado los objetivos generales pueden ser: - Prevención del rechazo agudo precoz - Prevención de su aparición durante un periodo largo de tiempo (rechazo crónico) - Tratamiento del rechazo agudo y crónico Se debe vigilar la toxicidad de los fármacos inmunosupresores y sus efectos secundarios graves como infecciones y neoplasias. III.2. Terapias inmunosupresoras Las estrategias terapéuticas en el campo de los trasplantes se basan en conseguir un grado de inmunosupresión adecuado, que permita la supervivencia del injerto minimizando a su vez los efectos adversos derivados del mecanismo de acción. Según el período postrasplante y la situación clínica del paciente, la terapia inmunosupresora tendrá objetivos diferentes (6-7): - Profilaxis del rechazo, según el periodo postrasplante diferenciamos: Terapia de inducción, la cual abarca el periodo pre y postrasplante inmediato, donde la incidencia y gravedad del rechazo agudo es mayor, necesitándose por tanto un mayor poder inmunosupresor. Su objetivo es minimizar la incidencia de rechazo, por lo que se requieren concentraciones sanguíneas elevadas de inmunosupresores. Terapia de mantenimiento, cuyo objetivo es la estabilización de los beneficios obtenidos en la fase inicial, por lo que se tiende a disminuir la dosis de inmunosupresores a lo mínimo necesario, para obtener una dosis eficaz minimizando la aparición de efectos adversos. - Tratamiento del rechazo, cuyo objetivo sería el tratamiento del rechazo ya establecido, consiste en la modificación del tratamiento inmunosupresor para conseguir niveles altos de inmunosupresión, y lograr con éxito la resolución del episodio de rechazo. La evidencia clínica ha llevado a optimizar la terapia inmunosupresora, combinando los distintos agentes inmunosupresores entre si, lo que supone una reducción de dosis de cada uno de ellos, debido al efecto aditivo o sinérgico de sus diferentes mecanismos de acción. Entre las combinaciones clásicas más habituales, nos podemos encontrar con las siguientes: doble terapia que consiste en la asociación de un inhibidor de la calcineurina con corticoides, si a su vez se asocia un antimetabolito o bien un inhibidor de la proteína mtor hablamos de la triple y la cuádruple si en la inducción inicial se añadió un anticuerpo. En los últimos años a las terapias clásicas, se les ha sumado un amplio abanico de nuevos inmunosupresores (ácido micofenólico, inhibidores de la proteína mtor, anticuerpos monoclonales, etc..), disponiendo de una variedad de regímenes alternativos que permiten individualizar el tratamiento inmunosupresor con menor toxicidad y mayor eficacia. Son las nuevas estrategias de baja toxicidad, que permiten reducir o suprimir el tratamiento con anticalcineurínicos con mayor seguridad (3, 8-11). Un aspecto a tener en cuenta es la pauta de retirada de corticoides, el tratamiento continuado con corticoides trae asociado una serie de reacciones adversas que, en su mayoría, se desarrollan a lo largo del capítulo. La importancia de la retirada de los corticoides se basa también en algunos efectos que pueden influir en la buena evolución del trasplante, así en trasplante hepático y en los casos de escaso riesgo para el injerto, la retirada de corticoides es una práctica habitual y está indicada en la prevención de recidivas en el caso de trasplantes originados por hepatitis víricas, fundamentalmente la hepatitis C. Esta retirada, como es sabido, ha de realizarse de forma paulatina para permitir al organismo la recuperación de la producción endógena de corticoides (12). 4. MECANISMO DE ACCION DE LOS INMUNOSUPRESORES El rechazo de órganos, entendido como una respuesta inmunológica del organismo del receptor ante un elemento extraño a él (tejido trasplantado), se basa en el aloreconocimiento, proceso muy complejo por el que el organismo diferencia lo propio de lo ajeno. De forma muy simplificada podríamos decir que para ello el organismo se vale, principalmente, de los antígenos de histocompatibilidad mayor de tipo II (HLA-II), proteínas de membrana que se sitúan en la superficie de las células presentadoras de antígenos (CPA) y que servirán además de como elemento de identificación, las distintas especies e individuos difieren en la estructura de esta proteína, como presentador de los antígenos extraños procesados en el interior de la CPA, a los linfocitos T. La teoría que actualmente se baraja, contempla los siguientes pasos en el proceso de rechazo del injerto, siendo imprescindibles cada uno de ellos (13): 1. Daño tisular local: elemento de partida que genera una serie de moléculas que alertan a la CPA para que inicie el proceso. 2. Presentación del antígeno al receptor del linfocito T por parte de la CPA, además de la adhesión que se tiene que producir entre ambas células. 3. Coestimulación, proceso en el que participan la CPA y el linfocito T y que potencia la secreción de IL-2 por parte del linfocito T, molécula imprescindible en la proliferación linfocitaria

8 4. Secreción de citocinas por células T activadas. Una vez llegados a estas alturas del proceso, en el interior del linfocito T se activan diferentes cascadas metabólicas de fosforilación y defosforilación de enzimas que desembocan en la secreción de citocinas. 5. Síntesis de novo de nucleótidos, estimulada por la presencia de citocinas, supone la activación de la proliferación y expansión clonal linfocitaria. Además de la respuesta celular que acabamos de resumir y que aparece en todos los procesos de rechazo, puede aparecer una respuesta humoral, con la generación de anticuerpos dirigidos contra el injerto. La respuesta celular suele ser sensible al tratamiento con inmunosupresores clásicos, mientras que la humoral no lo es tanto. Los inmunosupresores actúan a diferentes niveles del proceso de aloreconocimiento, como se puede observar a continuación: - Señal 1 (Fig.1): reconocimiento antígeno-anticuerpo. En este punto se generan una serie de cascadas metabólicas sobre las que van a actuar la gran mayoría de los inmunosupresores a diferentes niveles: - Enzimas: los inhibidores de la calcineurina, ciclosporina y tacrolimus, inhiben la actividad fosfatasa de esta enzima, por lo tanto la transcripción génica de citocinas, que se traduce en una inhibición de la respuesta inmune celular y en menor grado de la inmunidad humoral. - Factores de transcripción: los corticoides actúan, entre otros mecanismos de acción, a este nivel impidiendo el transporte de estos factores desde el citoplasma al núcleo celular. - Señal 2 (Fig. 1): coestimulación - Señal 3 (Fig.2): Interleukina-2. En este proceso van a intervenir otro grupo de inmunosupresores que actuarán a nivel de la proteína mtor, impidiendo el paso de la fase G1 a la fase S del ciclo celular e inhibiendo, por tanto, la proliferación linfocitaria. Dentro de la evolución del ciclo celular se ha de producir la síntesis de bases púricas y pirimidínicas y es a este nivel donde actúan otro grupo de inmunosupresores los denominados antimetabolitos o antiproliferativos, donde se incluye el ácido micofenólico y la azatioprina. En cuanto a los mecanismos de acción de los inmunosupresores biológicos nos podemos encontrar: SEÑAL 1 Y SEÑAL 2 B7 Señal 2 CD28 DAG- PIP2 CPA PLC- HCM II Señal 1 SEÑAL 3 IL-2 Señal 3 Tirosin Kinasa NF-kB PKC Calcineurina inactiva IP3 Ca2+ Retículo endoplasmático Calcineurina activada TCR Tirosin Kinasas Ras Raf-1 Ribosoma IL-2 mrna IL-2 PIP-3 PK mtor CDK PI-3 Kinasa LINFOCITO T CD28RE NF-kB P-NF-AT NF-AT NF-AT GEN IL-2 MAP-kinasa Jun Fos LINCOCITO T Gen IL-2 G1 M S CICLO CELULAR G2 SÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS PURINAS PIRIMIDINAS Figura 1 Figura

9 - Anticuerpos policlonales, tienen baja especificidad y van dirigidos contra los antígenos con los que se ha inmunizado a las especies productoras de los mismos (caballo o ratón), de esa manera podemos encontrar: anticuerpos antilinfocitarios, antitimocíticos, etc, - Anticuerpos monoclonales, en este caso la especificidad es mayor y podemos encontrarnos principalmente con dos mecanismos de acción: - Anticuerpos dirigidos contra la proteína de membrana CD3 (OKT3 ó Muromonab CD3). Esta proteína se encuentra en la superficie de todos los linfocitos T. En un primer momento destruye a los linfocitos T CD3 positivos para luego provocar la producción de linfocitos T carentes de CD3 y por lo tanto no funcionales. Su acción es reversible al suspender el tratamiento. - Anticuerpos dirigidos contra la subunidad alfa del receptor para la IL-2 (daclizumab y basiliximab). Este receptor sólo aparece en los linfocitos T activados, lo que supone una mayor especificidad de la acción. Su bloqueo supone la interrupción de todas las cascadas metabólicas que suceden tras su unión a la IL-2 y que tendrán como resultado la proliferación linfocitaria. 5. INMUNOSUPRESORES: CLASIFICACIÓN, INDICACIÓN Y POSOLOGÍA La clasificación de los inmunosupresores se realiza en función de su naturaleza y de sus mecanismos de acción, tal como se muestra en las tablas 1 y 2. La investigación en el ámbito de la inmunosupresión está en pleno auge y a pesar de los muchos avances que se han logrado en este campo, es necesario la realización de más ensayos clínicos, prueba de ello son las indicaciones para las que están aprobadas los diferentes inmunosupresores. A excepción de los corticoides y de la ciclosporina, el resto de fármacos utilizados en terapia inmunosupresora no tienen la indicación para todos los trasplantes. Esta situación se debe a la falta de ensayos clínicos que demuestren su eficacia y respalden su utilización para cierto tipo de trasplantes o bien porque los ensayos clínicos han demostrado efectos adversos graves, como en el caso de la utilización de sirolimus en trasplante hepático de novo en donde se observó mayor incidencia de aparición de la trombosis de la vena porta (14). En la tabla 3 se recogen las indicaciones aprobadas en España de los distintos inmunosupresores (15 25). BIOLÓGICOS Tabla 1 CLASIFICACIÓN INMUNOSUPRESORES BIOLÓGICOS POLICLONALES MONOCLONALES FÁRMACO Inmunoglobulina equina antitimocitos humanos (ATGAM ) BASILIXIMAB (Quimérico) (Ac anti Receptor de IL2) DACLIZUMAB (Humanizado) (Ac anti Receptor de IL2) OKT3 ó MUROMONAB CD3 (Murino) (Ac anti CD3) DOSIFICACIÓN 10 mg/kg/24h: profilaxis (1-3 semanas, perfusión iv de más de 4 h) mg/kg/24h (hasta desaparición signos clínicos y biológicos) 2 dosis 20 mg (cada 4 días, infusión de 20 min) 5 dosis 1 mg/kg (cada 2 semanas, infusión de 20 min) 5 mg/día (10-14 días, bolus iv) INMUNOSUPRESORES QUÍMICOS CLASIFICACIÓN FÁRMACO DOSIFICACIÓN INDUCCIÓN MANTENIMIENTO INH. VO 8-15 mg/kg/día CICLOSPORINA IV 1/3 Dosis vo Monitorización CALCINEURINA VO 0,1-0,3 mg/kg/día TACROLIMUS (2 tomas) Monitorización IV 1/5 Dosis vo QUÍMICOS INH. PROTEINA SIROLIMUS (Rapamicina) D*: 6 mg 2-5 mg c/24 h Monitorización mtor EVEROLIMUS 0,75 mg c/12 h Monitorización CORTICOIDES METILPREDNISOLONA mg/día (iv) PREDNISONA 1-1,5 mg/kg/dia (vo) 5-10 mg/día ANTIPROLIFE- 1-4 mg/kg/día (vo) AZATIOPRINA 5 mg/kg/día (vo, iv) 1-2,5 mg/kg/día (iv) RATIVOS (INHIBIDORES MICOFENOLATO DE 1-2 g c/12 h (vo, iv) 2-3 g c/24 h MOFETILO (2-3 tomas) DE LA SÍNTESIS DE PURINAS) MICOFENOLATO DE 720 mg c/12 h (vo) 720 mg c/12 h (vo) SODIO D*: Dosis de choque Tabla

10 CORTICOIDES Todos INDICACIÓN INMUNOSUPRESOR los trasplantes (TIPO DE TRASPLANTE) CICLOSPORINA Todos los trasplantes CORTICOIDES TACROLIMUS Todos Renal, los hepático trasplantes y cardíaco CICLOSPORINA Todos los trasplantes SIROLIMUS Renal TACROLIMUS Renal, hepático EVEROLIMUS y Renal cardíaco y cardíaco SIROLIMUS MICOFENOLATO Renal, hepático DE MOFETILO y cardíaco EVEROLIMUS Renal y cardíaco MICOFENOLATO Renal MICOFENOLATO SÓDICO Renal, hepático DE MOFETILO y cardíaco lg ANTITIMOCÍTICA Renal MICOFENOLATO Renal SÓDICO MUROMONAB- CD3 Renal lg ANTITIMOCÍTICA Renal Hepático y cardíaco MUROMONAB- CD3 Renal resistente a corticoides Hepático y cardíaco DACLIZUMAB Renal resistente a corticoides BASILIXIMAB Renal DACLIZUMAB Renal BASILIXIMAB Renal Tabla 3 INDICACIONES DE LOS INMUNOSUPRESORES 6. CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS. MONITORIZACIÓN Y SEGUIMIENTO Los intervalos que separan la toxicidad de estos fármacos, que puede afectar a la función del injerto y otros sistemas orgánicos, y el efecto inmunosupresor deseado son muy estrechos, por lo que la individualización del tratamiento mediante un ajuste y correcto manejo de las dosis necesarias es fundamental. Una de las mejores opciones para el control de la terapia con los inmunosupresores es la determinación de los niveles de los mismos en sangre. Esta utilidad subyace a la existente entre concentraciones sanguíneas y sus concentraciones tisulares, es decir, con las concentraciones del fármaco en su lugar de acción y por lo tanto, con su eficacia. Además, también se ha de tener en cuenta que las concentraciones alcanzadas en sangre se relacionan, en algunos casos, con la aparición de toxicidad. Todas estas características unidas a la elevada variabilidad inter e intraindividual y el estrecho intervalo terapéutico que presentan estos fármacos, hace que los inmunosupresores sean fármacos susceptibles de monitorización farmacocinética. Con todo ello se pretende obtener concentraciones de inmunosupresores adecuadas para alcanzar en cada paciente el grado de inmunosupresión óptimo, con el fin de prevenir los episodios de rechazo agudo y crónico, minimizar la incidencia de toxicidad iatrogénica y realizar el seguimiento de las interacciones y adherencia al tratamiento (26-29). VI.1. Inhibidores de la actividad de la calcineurina ciclosporina y tacrolimus Son fármacos que presentan una absorción incompleta e irregular, con una biodisponibilidad media aproximada del 30%, alcanzándose la concentración máxima, aproximadamente, a las 2 ó 4 horas postadministración. La formulación actual de ciclosporina (Neoral R ) es una microemulsión que una vez ingerida, forma micromicelas, las cuales pueden ser absorbidas aunque la secreción biliar esté disminuída, por lo tanto con esta nueva formulación, se ha aumentado la biodisponibilidad de ciclosporina y se ha reducido la variabilidad interindividual y la intraindividual en los parámetros de absorción, aunque si se administran con alimentos grasos pueden modificar su absorción. El máximo grado de absorción de ciclosporina ocurre dentro de las 2 h siguientes a su administración oral, apareciendo un pico rápido de concentración sanguínea, por lo que existe una gran variabilidad de un paciente a otro dependiendo del grado de absorción intestinal individual (26, 30-33). El tacrolimus se absorbe de forma irregular en el tracto intestinal por lo que se recomienda su administración sin alimentos, a fin de mejorarla. A diferencia de ciclosporina, la bilis no es esencial en el proceso de absorción y no se afecta por el pinzamiento del tubo de Kehr (drenaje biliar que se utiliza en el postrasplante hepático inmediato). Ambos fármacos son transportados a nivel intestinal por la glucoproteína P que funciona como una bomba de flujo que se expresa en la mayoría de tejidos y que además está íntimamente ligada al CYP3A4, de lo que se deriva una parte importante de la variabilidad interindividual asociada a estos fármacos. Presentan un metabolismo en mucosa intestinal e hígado, llevado a cabo por el mismo tipo de isoenzimas, formando diversos metabolitos. Estos fármacos se distribuyen ampliamente por el organismo y, a nivel circulatorio, se fijan en un alto porcentaje a los hematíes. Aproximadamente un 90% de la fracción plasmática se encuentra unida a proteínas, tacrolimus a la albúmina y alfa 1 glicoproteína, y ciclosporina a las lipoproteínas de baja densidad. Se eliminan mayoritariamente vía biliar tanto el fármaco como sus metabolitos pero, en el caso de ciclosporina, debido a que experimenta una recirculación enterohepática, dando lugar a un segundo pico de concentración sanguínea entre las 6 y 12 h posteriores a su administración. La vida media de estos fármacos puede oscilar entre 10 y 25 h (26, 27, 34). La gran variabilidad farmacocinética de estos fármacos, hace imprescindible la determinación de sus concentraciones sanguíneas para el ajuste de dosis. Con la ciclosporina, al ser un fármaco que presenta recirculación enterohepática, no se establece una correlación aceptable entre la Cmin y el valor de AUC, por lo que se amplía el abanico de estrategias de monitorización: AUC0-12, AUC0-4, o bien concentraciones puntuales como Cmin o C2 (35-37). El AUC o la concentración media de ciclosporina (obtenida al dividir el AUC por el intervalo de dosificación) son los predictores más sensibles de la aparición del rechazo agudo y pérdida del injerto en un año. Para el cálculo del AUC, son necesarias varias extracciones sanguíneas a distintos tiempos, lo cual supone una técnica agresiva para el paciente y la necesidad de una correcta coordinación para los tiempos de extracción de las muestras (el error de estimación del AUC disminuye al aumentar el numero de puntos). No obstante, en el rechazo crónico 16 17

11 la variabilidad intraindividual del AUC constituye un factor de riesgo (32). Se ha establecido que el perfil cinético de absorción de ciclosporina (AUC0-4, valores del área bajo la curva de las primeras cuatro horas postdosis), tiene mayor capacidad predictiva que el Cmin, por lo que valores comprendidos entre 4500 y 5500 (ng h)/ml obtenidos entre los días 5-7 postrasplante, conllevan una disminución del rechazo agudo y de la toxicidad de ciclosporina (32, 38-40). En el postoperatorio del trasplante hepático la absorción gastrointestinal puede estar muy alterada por la existencia de edema intestinal, íleo o por el grado de flujo biliar. Además existen subpoblaciones específicas en los distintos tipos de trasplante, como los pacientes diabéticos o paciente con fibrosis quística, que presentan un perfil de absorción retardado (41). La absorción retardada se produce con una mayor incidencia en el postrasplante inmediato, pudiendo presentar Cmax entre las 4 y 6h. En este tipo de pacientes se aconseja la realización un perfil farmacocinético mediante la valoración del AUC0-4 (42-44). Actualmente, por razones prácticas, la tendencia es la de utilizar la C2, concentración obtenida a las 2 h postdosis matinal, como dato para la monitorización de ciclosporina. Este punto tiene una buena correlación con la Cmax y el AUC0-4, proponiéndose como terapia óptima para ciclosporina aquella que consigue alcanzar unas C2 en trasplante renal aproximadamente de 1500 ng/ml y en hepático de 1000 ng/ml, entre el día 5-7 postrasplante. Posteriormente las concentraciones disminuyen a partir del sexto mes, en trasplante renal hasta 1000 ng/ml y en trasplante hepático hasta 800 ng/ml (33, 38, 45, 46). En el trasplante cardíaco, los valores de C2 estarían más próximos a los del trasplante renal, pues la incidencia de rechazo en el hepático es muy baja, por lo que, hasta disponer de datos específicos del trasplante cardíaco, deberíamos guiarnos por las recomendaciones del trasplante renal (44, 47, 48). El trasplante pulmonar presenta una serie de peculiaridades que lo diferencian del resto de trasplantes de órgano sólido, la principal es que el pulmón es un injerto especialmente predispuesto a la infección ya que está en contacto directo con el exterior y tiene alteraciones en el funcionamiento del sistema de aclaramiento mucociliar, además, la función linfocitaria y los macrófagos alveolares están afectados, por lo que se tiende a una inmunosupresión no excesiva en la fase temprana del postoperatorio. No existen unos niveles bien definidos de C2 en este tipo de trasplante, aunque los datos preliminares podrían apuntar a unos valores situados entre el trasplante renal y el cardíaco (36, 41). Por lo tanto, los intervalos terapéuticos, tanto para el Cmin como para C2, varían en función del tipo de trasplante, tiempo postrasplante, estado clínico del paciente y medicación concomitante (debido al importante número de interacciones que pueden aparecer al tratarse de un fármaco con metabolismo fundamentalmente hepático). Destacan como aspectos diferenciales entre la monitorización de Cmin y C2, el margen de tiempo en el horario de extracción, ya que en el caso de C2, pequeñas variaciones de ± 15 minutos suponen cambios importantes en la concentración del fármaco y, en cuanto, a la especificidad del método inmunológico, las determinaciones de C2 realizadas por los distintos inmunoanálisis, dan resultados comparables, cosa que no ocurre con el Cmin, ya que la proporción de metabolitos a las 2 h postdosis es inferior antes de administrar la dosis siguiente. Como beneficios clínicos de la monitorización de C2 frente a Cmin destacan, la disminución de la incidencia y gravedad del rechazo agudo, la disminución de la incidencia de disfunción renal aguda además de su utilidad en el postrasplante inmediato y la identificación temprana de aquellos pacientes en los que el tratamiento con inhibidores de la calcineurina no resulta apropiado (33, 49). Algunos pacientes absorben la ciclosporina de forma más tardía ( absorbedores lentos ). Esto se debe sospechar en los pacientes con valores de C2 bajos a pesar de recibir dosis terapéuticas de ciclosporina. Pueden diferenciarse de los llamados absorbedores pobres obteniendo una concentración de ciclosporina a las seis horas después de la dosis (C6), la cual será superior al C2 en el primer grupo e inferior, también al C2, en el segundo. La identificación de los absorbedores lentos es importante para disminuir el riesgo de toxicidad ligada a la inmunosupresión producida por la ciclosporina (38, 40, 50). En la monitorización farmacocinética de tacrolimus, dada la buena correlación que se observa entre la Cmin y el AUC (r: 0,92-0,99), el ajuste posológico se realiza en función del valor de Cmin correspondiente a la predosis matinal, aunque no se descarta que, en situaciones clínicas concretas, pueda darse el caso de que sea necesario el cálculo del AUC para conocer el perfil farmacocinético completo del tacrolimus en ese paciente. El aclaramiento de tacrolimus es bajo, en individuos sanos, la media del aclaramiento total del organismo es de 2,2 l/h. En pacientes adultos portadores de trasplante hepático y renal, se ha observado un aclaramiento de 4,1 y 6,7 l/h, respectivamente. Ciertos factores como los valores bajos de hematocrito y proteínas, que producen un aumento de la fracción libre del fármaco, o los aumentos del metabolismo inducidos por la coadministracion de elevadas dosis de corticoides, pueden ser la causa del aumento del aclaramiento plasmático de tacrolimus en las primeras semanas postrasplante. Posteriormente se produce una disminución significativa del aclaramiento, debiéndose reducir la dosis progresivamente con el objeto de mantener las concentraciones sanguíneas del fármaco dentro del intervalo terapéutico establecido (26, 27, 51). La frecuencia de determinaciones y seguimiento farmacocinético de los inhibidores de la calcineurina depende del tiempo postrasplante. En el período postrasplante inmediato (menos de 1 semana) se recomiendan determinaciones cada h, espaciándose progresivamente a partir de la 18 19

12 primera semana postrasplante a 1-3 veces por semana y a partir del sexto mes se realizarán cada 3-4 meses. En situaciones clínicas graves como episodios de rechazo, aparición de toxicidad, modificaciones del esquema inmunosupresor, interacciones con la medicación concomitante, etc..., la frecuencia de las monitorizaciones la determinará la situación clínica del paciente (27, 50). La monitorización farmacodinámica tiene como objetivo cuantificar o medir directamente los efectos biológicos del inmunosupresor. La combinación de ambos tipos de monitorización, farmacocinética y farmacodinámica, nos proporciona la posibilidad de ajustar de una forma más precisa la dosis necesaria para cada paciente. La actividad fosfatasa de la calcineurina es un buen marcador biológico del efecto inmunosupresor de estos fármacos, siendo inversamente proporcional a las concentraciones sanguíneas de tacrolimus y ciclosporina, de tal forma que su concentración máxima, coincide con el grado máximo de inhibición del enzima (29, 52). VI.2. Inhibidores de la síntesis de nucleótidos Azatioprina Presenta absorción rápida, con una biodisponibilidad del 50% y un Cmax a las 1 ó 2 h tras la administración. La azatioprina es un profármaco que en el organismo se transforma en 6-mercaptopurina, la cual presenta un metabolismo complejo sometido a una gran variabilidad interindividual, se metaboliza por tres vías diferentes: vía xantinooxidasa, vía tiopurinametiltransferasa (TPMT) y vía hipoxantina fosforribosil transferasa que,junto a otras enzimas, la transforma en nucleótidos de 6-tioguanina (6- TGN), que son los responsables de sus efectos inmunosupresores y tóxicos. La TPMT presenta polimorfismo genético lo que condiciona la variabilidad interindividual en el aclaramiento del fármaco, en pacientes con trasplante renal una baja actividad enzimática se asocia a mielotoxicidad y los que tienen una actividad elevada presentan un mayor riesgo de rechazo. La monitorización de la 6-TGN y de la actividad de la TPMT se podría utilizar para la dosificación individualizada y el control de la terapia con este fármaco (17, 26, 31). Ácido micofenólico Actualmente coexisten dos formulaciones orales, el mofetilmicofenolato, profármaco cuya absorción es rápida y completa que es hidrolizado por esterasas intestinales dando lugar al ácido micofenólico y la otra es una formulación con la sal sódica del ácido micofenólico con recubrimiento entérico que, según lo observado en ensayos clínicos, puede favorecer la protección gastrointestinal al ácido micofenólico, sin embargo hay que esperar los resultados de la práctica clínica para corroborar este beneficio (20, 22). El ácido micofenólico es metabolizado en el hígado a su derivado glucurónido (MPAG) farmacológicamente inactivo, siendo este paso el factor limitante de la dosis. El MPAG se excreta mayoritariamente vía renal, la fracción que se excreta vía biliar presenta circulación enterohepática, reconvirtiéndose en ácido micofenólico, apareciendo un segundo pico de concentración a las 6 12 h postdosis. El ácido micofenólico se encuentra en un 99% en el compartimento plasmático y su volumen de distribución es muy elevado. Se une a las proteínas plasmáticas en un 95%, por lo que situaciones clínicas que modifiquen los niveles de proteínas, como la hipoalbuminemia, pueden afectar al perfil farmacodinámico de este fármaco. La vida media de eliminación del ácido micofenólico es aproximadamente de 18 h (22, 28, 53). Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad del ácido micofenólico, ya que el valor del AUC no se modifica significativamente, aunque sí varía el perfil de absorción al obtenerse una Cmax significativamente inferior (35%). Se recomienda dividir la dosis en dos tomas diarias, a fin de atenuar las fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas, y además, en pacientes con un perfil de absorción rápido y por tanto con Cmax elevadas (>16 µg/ml), es aconsejable repartir la dosis diaria en más de 2 tomas para atenuar estos picos de concentración y, por lo tanto, la toxicidad gastrointestinal (54). Se recomienda que la frecuencia de determinaciones y monitorización farmacocinética se realice en función del tiempo postrasplante, durante la fase de inducción cada 3 días, y un AUC completo la primera semana, en la fase de mantenimiento un AUC simplificado a los tres meses del trasplante y concentraciones predosis cada 1 ó 2 meses y siempre que, por situaciones clínicas graves del paciente (aparición de rechazo agudo, toxicidad o modificaciones en el esquema inmunosupresor, etc...), se considere necesario (28). Como complemento a la monitorización farmacocinética, la farmacodinámica consiste en la determinación de la actividad IMPDH en linfocitos aislados de sangre periférica, la inhibición de la misma presenta una correlación directamente proporcional con la concentración plasmática del ácido micofenólico. Debido a la variabilidad intra e interindividual que presenta los valores de la IMPDH y las concentraciones del fármaco, la actividad de la misma como marcador biológico del efecto inmunosupresor del ácido micofenólico presenta ciertas limitaciones (28, 29, 55). La monitorización de los niveles plasmáticos de ácido micofenólico favorece el ajuste de la dosis, por lo tanto, mejora la eficacia del fármaco y disminuye los efectos tóxicos. La monitorización se puede realizar bien mediante el AUC o mediante la determinación de una concentración puntual como la Cmin, aunque esta última no está bien correlacionada con el AUC, posiblemente por ser un fármaco que presenta circulación enterohepática (53). El valor de AUC es proporcional a la dosis, se ha establecido un intervalo terapéutico entre µg h/ml que se corresponde con un menor índice de rechazo agudo y una eficacia del ácido micofenólico entre el 75 y el 90%. Respecto a Cmin, se ha establecido un intervalo terapéutico, en función de la técnica analítica utilizada, entre 1,3-3,5 µg/ml para HPLC y entre 2-5 µg/ml para EMIT. Dada la 20 21

13 baja correlación existente entre Cmin y AUC, las AUC simplificadas se han presentado como la mejor opción para la monitorización de este fármaco, siendo la estimación de su valor mejor cuando la ecuación que se utiliza para su determinación contiene 4 ó 5 puntos y contempla la concentración a las 6 h sobre todo en aquellos casos que la Cmax se obtenga a partir de las 2h de la administración (28, 29). VI.3. Inhbidores de la proteina m-tor Presentan rápida absorción intestinal, con una baja biodisponibilidad (14% y 16%, respectivamente para sirolimus y everolimus) elevados valores de volumen de distribución, difieren en la vida media de eliminación para sirolimus 62 h y everolimus 28 h. A nivel de circulación sistémica se unen en un alto porcentaje a los hematíes y la fracción plasmática se encuentra unida a proteínas plasmáticas (40 y 75% respectivamente) (56). Presentan metabolismo presistémico y hepático a cargo de las isoenzimas del CYP 3A4 y son sustratos de la glicoproteína P, lo que explica la gran variabilidad cinética interindividual. Tiene una eliminación fundamentalmente biliar, tanto los fármacos como sus metabolitos, por lo que alteraciones graves en la función hepática pueden favorecer la aparición de toxicidad (19, 23, 57, 58). En caso de administrarse conjuntamente con ciclosporina, para everolimus se recomienda su administración conjunta mientras que para sirolimus se recomienda 4 h postadministración de ciclosporina, ya que ésta inhibe su metabolismo por lo que las concentraciones Cmin y el valor de AUC aumentan de forma significativa. En tratamientos prolongados con ambos fármacos, se debe reducir la dosis de ciclosporina, ya que el tratamiento crónico a dosis plenas de ciclosporina, disminuye su aclaramiento por lo que aumenta su efecto nefrotóxico (19,23). Existe una buena correlación entre concentraciones y efecto, y entre el AUC y el Cmin (sirolimus r: 0,83 0, 93, everolimus r: 0,86 0,94), por lo que los ajustes posológicos se basan en la concentración predosis. El intervalo terapéutico de sirolimus varía en función del régimen inmunosupresor (ciclosporina) y el tiempo postrasplante (14). Se recomienda realizar determinaciones sanguíneas, durante el primer mes postrasplante y cuando se realice un cambio de dosificación (sirolimus cada 7 días y everolimus cada 4), siempre que se adicionen o supriman fármacos concomitantes susceptibles de modificar la actividad del CYP 3A4, en caso de insuficiencia hepática y cuando se realice un ajuste de la dosis de ciclosporina (59). En la tabla 4 se resumen los intervalos terapéuticos habituales de los inmunosupresores, pero hay que tener en cuenta que estos valores son orientativos, ya INTERVALOS TERAPÉUTICOS ORIENTATIVOS DE LOS DISTINTOS INMUNOSUPRESORES TIPO DE TRASPLANTE TX. RENAL TX. HEPÁTICO TX. CARDIACO TX. PULMONAR Tabla 4 INMUNOSUPRESOR CICLOSPORINA TACROLIMUS SIROLIMUS EVEROLIMUS AC. MICOFENÓLICO CICLOSPORINA TACROLIMUS AC. MICOFENÓLICO CICLOSPORINA TACROLIMUS EVEROLIMUS AC. MICOFENÓLICO CICLOSPORINA TACROLIMUS que en cada situación hay que valorar la terapia inmunosupresora concomitante, la situación fisiopatológica del paciente y la toxicidad asociada a los inmunosupresores que, en ocasiones, hace necesaria la reducción de la dosis de inmunosupresores de forma transitoria, alcanzándose valores por debajo del intervalo terapéutico. 7. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS INMUNOSUPRESORES El tema de las interacciones, farmacocinéticas y farmacodinámicas, es importante en la farmacoterapia de los trasplantes. Las farmacocinéticas afectan a los procesos de TERAPIA DE INDUCCIÓN TERAPIA DE MANTENIMIENTO ng/ml (Cmin) ng/ml (Cmin) ng/ml (C2) ng /ml (C2) 5-15 ng/ml 5-15 ng/ml 5-15 ng/ml (Con CsA) ng/ml (Sin CsA) 3-8 ng/ml 3-8 ng/ml 2-5 µg/ml 2-5 µg/ml ng/ml (Cmin) ng/ml (Cmin) ng/ml (C2) ng/ml (C2) 5-15 ng/ml 5-15 ng/ml 2-5 µg/ml 2-5 µg/ml ng/ml (Cmin) ng/ml (Cmin) 5-15 ng/ml 5-15 ng/ml 3-8 ng/ml 3-8 ng/ml 2-5 µg/ml 2-5 µg/ml ng/ml (Cmin) ng/ml (Cmin) 5-15 ng/ml 5-15 ng/ml absorción, distribución y eliminación, las farmacodinámicas influyen tanto a nivel de eficacia como de toxicidad cuando se utilizan en combinación con otros fármacos. Los lugares anatómicos en donde potencialmente pueden producirse interacciones farmacocinéticas son, entre otros, el tracto gastrointestinal, la unión a proteínas plasmáticas, los sistemas enzimáticos que participan en el metabolismo del fármaco, los sistemas de transporte de fármacos, la excreción biliar, la recirculación enterohepática y la excreción renal (26, 60). En relación al tracto gastrointestinal, muchos son los factores que pueden influir 22 23

14 PRINCIPALES INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS CON ANTICALCINEURÍNICOS E INHIBIDORES DE LA PROTEÍNA m-tor AUMENTO DE CONCENTRACIONES DE CICLOSPORINA, TACROLIMUS, SIROLIMUS, EVEROLIMUS PRINCIPALES INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS CON LOS ANTICALCINEURÍNICOS INCREMENTO NEFROTOXICIDAD DE CICLOSPORINA Y TACROLIMUS Antagonistas Antidepresivos del calcio Antifúngicos Antibióticos macrólidos Agentes gastrointestinales Otros Aciclovir Aminoglucósidos Ciprofloxacino Cicloserina Diltiazem Nefazodona Clotrimazol Claritromicina Agentes procineticos Bromocriptina Quinidina Anfotericina Agentes antiinflamatorios no esteroideos Nicardipino Fluconazol Eritromicina Cisaprida Cimetidina Ergotamina Inhibidores enzima convertidor de angiotensina Trimetroprim-sulfametoxazol Nifedipino Itraconazol Troleandomicina Metoclopramida Glucocorticoides Tamoxifeno Inhibidores Cox 2 Vancomicina Verapamilo Ketoconazol Inhibidores proteasa Danazol Tabla 5 Voriconazol en la absorción. Algunos fármacos o los alimentos pueden afectar a la fracción absorbida en el intestino delgado por alteración del ph, enlentecimiento o incremento del vaciamiento gástrico y, de igual modo, pueden alterar la disolución, liposolubilidad y estabilidad de los inmunosupresores en el lumen intestinal o producir alteraciones sobre el metabolismo presistémico o modificaciones del efecto de primer paso hepático. En la tabla 5 se hace un resumen de las principales interacciones de los inmunosupresores que son susceptibles de metabolización por isoenzimas del citocromo P450 y la glicoproteína P (9, 56, 60-63). Omeprazol Antibióticos Antiepilépticos Antiagregantes Agentes que disminuyen absorción Carbamazepina Fenobarbital Fenitoína Primidona Rifampicina Rifabutina Nafcilina Trimetroprim sulfametoxazol Ticlopidina Hidróxido de aluminio Carbonato cálcico Colestiramina Bicarbonato sódico Sucralfato Midazolam DESCENSO DE CONCENTRACIONES DE CICLOSPORINA, TACROLIMUS, SIROLIMUS, EVEROLIMUS Otros Octreótido Hierba de San Juan Entre las interacciones farmacocinéticas más importantes del ácido micofenólico destaca la producida con colestiramina, que interfiere con la circulación enterohepática disminuyendo su absorción, ciclosporina inhibe el ciclo enterohepático, disminuyendo los niveles plasmáticos de ácido micofenólico, el tacrolimus produce el efecto contrario al inhibir la actividad de la UDP-glucuronil transferasa. Los esteroides en cambio inducen la actividad de este enzima, por lo que tras su retirada los niveles de ácido micofenólico pueden elevarse. En pautas de retirada de esteroides hay que tener en cuenta que el aumento de la potencia inmunosupresora por la adición Tabla 6 de micofenólico compensaría la retirada de los mismos (8, 11, 53). En la eliminación hay que tener en cuenta tanto al aciclovir como al ganciclovir, que inhiben la secreción tubular. Respecto a azatioprina la interacción más significativa se produce con el alopurinol, por lo que se debe disminuir la dosis de azatioprina hasta un 50-75% cuando se combinan ambos fármacos. También debe reducirse en caso de asociarse a un IECA por posible aparición de leucopenia y anemia (26). En relación a las interacciones farmacodinámicas, son los inhibidores de la calcineurina el grupo a tener en cuenta por la posible asociación con todos aquellos fármacos que pueden incrementar su potencial nefrotóxico (Tabla 6) (26, 35). 8. EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS INMUNOSUPRESORES Muchos de estos efectos adversos son temporales, otros están relacionados con la dosis del fármaco y se pueden evitar mediante un ajuste posológico adecuado. Entre los efectos adversos más comunes destacan, como leves: aumento de peso, sudoración, incremento de cifras de tensión arterial, acné, hinchazón de cara y del abdomen, pérdida de masa muscular, hiperplasia gingival, molestias gastrointestinales, cambios repentinos de humor, temblor de manos, etc..., entre los graves nos encontramos infecciones de distinto origen, toxicidad sobre distintos órganos (riñón, hígado, páncreas, etc..) y las neoplasias. De la variabilidad individual de respuesta a estos fármacos, depende la frecuencia y gravedad de los efectos adversos a la terapia inmunosupresora (7, 35). En los corticoides con mayor frecuencia aparecen complicaciones metabólicas (glucemia y glucosuria); trastornos psíquicos con alteraciones del estado de humor (tendencia a la euforia con altas dosis). El tratamiento crónico puede dar lugar a la inhibición de la fibrogénesis, retraso en la cicatrización de las heridas y aumento de la incidencia de úlcera péptica. Puede aparecer hipertensión arterial y hipercolesterolemia, osteoporosis, catarata subcapsular, y supresión del eje hipotálamohipofisario-adrenal, por lo que en situaciones 24 25

15 que comporten estrés (reintervención quirúrgica, etc..) podría ser necesario un aumento de dosis (26). La ciclosporina puede producir nefrotoxicidad, neurotoxicidad, hipertensión arterial, hepatotoxicidad, hiperglucemia, hipermagnesemia, hipertricosis e hiperplasia gingival. En el tacrolimus los más importantes son la nefrotoxicidad y neurotoxicidad. La toxicidad sobre otros órganos incluyendo páncreas, hígado y tracto gastrointestinal, se observa con menor frecuencia y gravedad que con ciclosporina (28, 31, 51). El ácido micofenólico, a dosis altas puede provocar neutropenia y linfopenia grave y prolongada. La azatioprina aunque es bien tolerada en general puede producir importantes efectos secundarios. La leucopenia es dosis dependiente. Es rara la aparición de aplasia medular que es reversible al suspender el fármaco (17, 26). 9. TERAPIA ASOCIADA A LOS INMUNOSUPRESORES EN TRASPLANTE Las enfermedades infecciosas son la principal causa de morbi-mortalidad en este tipo de pacientes, siendo la inmunosupresión inducida por los fármacos la principal causa de su aparición. Los pacientes trasplantados, especialmente en las primeras etapas postrasplante, pueden sufrir diferentes tipos de infecciones cuya aparición está íntimamente relacionada con el grado de inmunosupresión (7). Entre las infecciones virales que afectan al paciente trasplantado, el citomegalovirus (CMV) es el patógeno más importante, relacionándose con acciones a nivel de infección del injerto, aparición de síndromes virales agudos, rechazo del injerto, leucopenia, trombocitopenia, etc. Una vez se ha infectado el paciente, el virus permanecerá latente hasta que se den las condiciones óptimas para su activación. En el entorno de la terapia inmunosupresora estas condiciones pueden ser el tratamiento con anticuerpos antilinfocitarios, inflamación, infecciones sistémicas, inmunosupresión, etc.., así, los anticuerpos antilinfocitarios facilitarán la reactivación del virus latente y el resto de inmunosupresores promoverán la persistencia de la infección al favorecer el estado de inmunosupresión (64). La profilaxis anticitomegalovirus es muy importante para evitar los daños que la infección puede producir sobre el injerto poniendo en peligro su supervivencia. Para ello será necesario conocer el tipo de trasplante y las características serológicas del receptor y del donante. La intensidad de la profilaxis ha de estar directamente relacionada con el grado de inmunosupresión (65). El fármaco utilizado en la profilaxis y tratamiento de las infecciones por CMV es el aciclovir intravenoso, a dosis medias y altas, el ganciclovir vía oral, el valganciclovir y en caso de resistencia el foscarnet. Estos fármacos tienen como efecto adverso la nefrotoxicidad que tendrá que vigilarse al interaccionar farmacodinámicamente, a este nivel, con fármacos inmunosupresores, como los inhibidores de la calcineurina. Otras infecciones víricas asociadas al trasplante de órganos son las producidas por el virus de Epstein-Barr (EBV), cuya infección va ligada a la aparición de enfermedades linfoproliferativas en las etapas postrasplante. Los inmunosupresores, tanto los biológicos como los químicos, contribuyen en diferente grado a la reactivación de la infección y a su mantenimiento al permitir un estado de inmunosupresión mantenido (66). Las infecciones debidas a virus productores de hepatitis (VHB y VHC especialmente) son importantes ya que, en muchos casos, son responsables del trasplante de órganos (trasplante hepático). El peligro en estos pacientes está en poder controlar la reactivación de la enfermedad. Para ello será importante vigilar la profilaxis, cuando sea factible (Inmunoglobulina antihepatitis B, lamivudina) y controlar el grado de inmunosupresión (67). Las infecciones fúngicas tienen también gran importancia, destacando especialmente las generadas por especies de Candida y Aspergillus. La aparición de este tipo de infecciones viene asociada a la preexistencia de infecciones por CMV o herpesvirus, disfunción del injerto, retrasplante, diálisis o peritonitis bacteriana espontánea. Al tratamiento clásico con anfotericina B o fluconazol, se han añadido otros nuevos como la caspofungina y el voriconazol, entre otros. Como elementos a tener en cuenta en la coadministración con agentes inmunosupresores podríamos destacar la nefrotoxicidad, asociada a anfotericina B, o la inhibición que provocan sobre el metabolismo hepático mediado por citocromo P450 algunos antifúngicos, como el fluconazol o el voriconazol, lo cual supone un ajuste de la dosis de algunos inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, ). Los nuevos inmunosupresores han mostrado efectos in vitro a nivel de diferentes infecciones, así el sirolimus presenta actividad fungicida contra C. albicans o A. fumigatus, entre otros (64, 67). Entre las infecciones bacterianas más importantes nos encontramos con las debidas a Staphylococcus aureus meticilin-resistentes al igual que las producidas por bacilos gram negativos. Infecciones generadas por microorganismos como L. monocytogenes o T. gondii (esta última ligada especialmente al trasplante cardíaco en el caso de donante positivo con receptor negativo), quedan cubiertas con el tratamiento profiláctico con cotrimoxazol (64). Desde el punto de vista de la terapia inmunosupresora, la profilaxis antiinfecciosa es fundamental, además de la lógica prevención del desarrollo de infecciones, porque evita la asociación de antibióticos y antifúngicos necesarios para el tratamiento de las mismas y que potencian la toxicidad de los inmunosupresores. 10. ASPECTOS EN EL SEGUIMIENTO FARMACÉUTICO DEL PACIENTE TRASPLANTADO 1.- Administración conjunta con alimentos. Este es un factor importante a tener en 26 27

16 cuenta, ya que puede limitar la absorción de estos fármacos. En el caso de ciclosporina y sirolimus, se ha de tomar siempre de la misma forma con o sin comidas y en el caso de que sea con alimentos, se ha de procurar que sean del mismo tipo y que la ingesta se produzca a la misma hora, en cambio con el tacrolimus la administración se tendrá que realizar 1 hora antes o 2 horas después de las comidas. El micofenolato de mofetilo ha de administrarse en ayunas para evitar la disminución de la Cmax. En otros casos está recomendada la administración con alimentos para evitar los efectos adversos gastrointestinales como es el caso de azatioprina o esteroides. Como interacción destacable nos encontramos la que se origina con el zumo de pomelo al tratarse de un potente inductor del metabolismo dependiente del citocromo P450 (17, 18,21, 23, 24). Los inhibidores de la calcineurina, están afectados por la cronobiología. Tradicionalmente para ciclosporina se ha aceptado en la práctica clínica, la monitorización de la concentración matinal predosis Cmin, para evitar el ritmo circadiano de metabolización, que en general es menor durante la noche, por lo que si el paciente está tratado con diferentes dosis cada 12 h es mejor administrar la más elevada por la mañana (37), con tacrolimus ocurre lo contrario, el ritmo circadiano es mayor durante la noche, es decir, para una misma dosis administrada, la biodisponibilidad del fármaco y el valor del AUC obtenidos son inferiores para la dosis vespertina que la matutina, por lo que sería conveniente en este caso la administración de la dosis superior por la noche (34). 2.- Seguimiento de las principales funciones orgánicas y variables clínicas durante el tratamiento inmunosupresor: Función renal: La nefrotoxicidad, se asocia fundamentalmente a los inhibidores de la calcineurina. La tendencia actual de la terapia inmunosupresora es la de suprimir o disminuir la dosis de estos fármacos en general, para así evitar o atenuar los efectos nefrotóxicos, mediante las terapias de baja toxicidad (combinación con micofenolato, anticuerpos o inhibidores de la proteína mtor (sirolimus y everolimus) (68-70). - Asociación a otros fármacos nefrotóxicos (interacciones farmacodinámicas): potencian la aparición de toxicidad renal (aciclovir, aminoglucósidos, anfotericina, IECA, AINES, ciprofloxacino, cotrimoxazol, vancomicina, ) - Ajuste de la dosis de los fármacos. Los inmunosupresores, por lo general, tienen una eliminación fundamentalmente hepática. Sin embargo, el tratamiento con anticalcineurínicos, puede provocar en las primeras semanas de tratamiento una nefrotoxicidad aguda dosis dependiente, por lo que en ocasiones, se prefiere disminuir la dosis del inmunosupresor para así evitar la nefro- toxicidad asociada que podría ocasionar la pérdida del injerto. En el caso de la nefrotoxicidad crónica que aparece tras el tratamiento continuado con anticalcineurínicos, no existe una recuperación de la función renal aún disminuyendo las dosis de estos inmunosupresores y esta nefrotoxicidad puede llevar a la retirada de ciclosporina o tacrolimus (71). - El tratamiento combinado de ciclosporina y sirolimus tiene un interés especial, no sólo por las interacciones farmacocinéticas que aparecen entre ambos fármacos, sino porque se ha visto en ensayos clínicos que su administración conjunta de forma continuada (más de tres meses), puede llevar a la aparición de nefrotoxicidad. Es por eso que se recomienda en primer lugar la asociación de ciclosporina, sirolimus y corticoides, pero pasado este periodo de tres meses se ha de intentar disminuir paulatinamente la dosis de ciclosporina hasta eliminarla de la combinación, si esto no fuera posible, habría que plantearse la utilización de otro inmunosupresor diferente a sirolimus Función hepática: debido a la eliminación fundamentalmente hepática que sufren los inmunosupresores, es necesario vigilar las variaciones de las enzimas hepáticas y de otros parámetros que son indicativos del grado de disfunción hepática que tiene el paciente. La mejor forma de ajuste de dosis es por medio de la determinación de las concentraciones plasmáticas o sanguíneas (72) Alteraciones hematológicas: Esta reacción adversa está vinculada especialmente al tratamiento con azatioprina, sobre todo al principio del tratamiento, por lo que se deben realizar recuentos hematológicos frecuentes. En caso de leucopenias o trombopenias severas será necesario reducir la dosis o incluso la retirada del medicamento (26) Alteraciones gastrointestinales: Esta reacción adversa se asocia fundamentalmente con el tratamiento de ácido micofenólico. Su efecto se debe a la actuación del fármaco a nivel local en el tracto gastrointestinal y a nivel sistémico relacionándose en este caso con los picos sanguíneos alcanzados por el fármaco. Es por eso que la táctica empleada ante la aparición de esta reacción adversa es la de dividir la dosis en más tomas para intentar disminuir los picos sanguíneos alcanzados, pero aún así hay ocasiones en las que es necesaria la retirada de la medicación (53). En el caso de la azatioprina, también son importantes las náuseas y vómitos que pueden aparecer, llegando a ser necesaria, en algunos casos graves, la retirada de la medicación. Estos efectos se pueden minimizar fraccionando la dosis o administrándola con alimentos (26). Los corticoides se han asociado clásicamente a la aparición de úlcera péptica, por lo que es importante asegurar una adecuada protección gástrica, sobre todo en aquellos pacientes en los que la terapia con corticoides se prolonga

17 2.5.- Alteraciones neurológicas: Los síntomas neurológicos son frecuentes e inespecíficos, y pueden variar desde leves a moderados o más graves. Las moderadas-graves pueden incluir convulsiones, hemiparesias, disfagias, afagias motoras y expresivas, síntomas cerebrales orgánicos, así como trastornos de la atención, ideación, orientación, memoria reciente y actividad psicomotriz. Este tipo de reacciones adversas se asocian fundamentalmente a los inhibidores de la calcineurina Hiperglucemia: Asociada fundamentalmente a la terapia con corticoides. Importante es el seguimiento de la disminución paulatina de la dosis de corticoides. Mayor efecto diabetógeno en el tratamiento con tacrolimus que con la ciclosporina Perfil lipídico: Es una reacción adversa que se ha asociado a los inhibidores de la acción de la proteína mtor, sirolimus y everolimus, la importancia de esta reacción adversa es la asociación de hiperlipidemias con el aumento del riesgo cardiovascular. El tratamiento se basa en la utilización de fármacos hipolipemiantes (73,74) Síndrome de liberación de citokinas: Asociado fundamentalmente al tratamiento con Muromonab-CD3. Está vinculado a la primera parte de su mecanismo de acción, que consiste en la destrucción de los linfocitos CD3 positivos, con la consecuente liberación masiva de citocinas. Aparece a los minutos después de la administración y las manifestaciones clínicas más comunes pueden incluir: fiebre alta, escalofríos, dolor de cabeza, temblor, náuseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal, debilidad generalizada,.., aunque en ocasiones pueden aparecer reacciones adversas fatales como fallo cardíaco, edema pulmonar, etc... En prevención, es importante la premedicación que incluiría tratamiento con corticoides y antihistamínicos (25). 3.- Actuación farmacéutica ante las interacciones farmacológicas. La modificación del esquema inmunosupresor o de la terapia concomitante, por la adición o eliminación de un fármaco del cual se conoce su capacidad de modificar la farmacocinética y por lo tanto la eficacia o toxicidad de la terapia inmunosupresora, deberá ser vigilada estrechamente para anticiparse, mediante las subidas, bajadas de dosis o retiradas de fármacos, a la posible modificación de las concentraciones sanguíneas de inmunosupresores. De la misma forma la alteración anormal de los niveles de inmunosupresores hace necesaria la revisión de la terapia concomitante para poder descartar la existencia de una posible interacción. 4.- Información al paciente. Una vez dado de alta el paciente tiene que ser informado de los hábitos alimenticios que ha de seguir, forma de administración de los fármacos y de cómo ha de actuar ante los posibles efectos adversos. Otro de los factores a tener en cuenta es el control de la adherencia al tratamiento a la que contribuyen diferentes factores entre los que podemos encontrar la aparición de efectos adversos, el gran volumen de medicamentos que vienen asociados a la terapia inmunosupresora, el coste de los inmunosupresores, etc...todo ello hace que el apoyo familiar, la información y el seguimiento periódico del paciente sean las claves de una correcta adherencia al tratamiento. Dentro del seguimiento es importante hacer hincapié en el control de las concentraciones sanguíneas de los inmunosupresores, tanto en la periodicidad de las mismas como en los correctos horarios y condiciones de extracción, para lo cual es fundamental la información al paciente y a los profesionales sanitarios implicados (5, 75, 76). 11. CONCLUSIONES En este capítulo se ha intentado dar una visión general del manejo de la terapia inmunosupresora en el paciente trasplantado. La complejidad de la terapia y la gran variabilidad existente entre los diferentes pacientes, debido a las características farmacocinéticas de los inmunosupresores y a las especificidades de cada tipo de trasplante, hacen necesaria la actuación conjunta de diferentes tipos de profesionales. La continúa búsqueda de nuevos fármacos y la mejora de las técnicas quirúrgicas abren un mundo de posibilidades para estos pacientes. La labor del farmacéutico, en este campo, es fundamental proporcionando atención farmacéutica durante todo el proceso hospitalario y de seguimiento extrahospitalario. 12. CASO CLÍNICO TÍTULO: PACIENTE TRASPLANTADO HEPÁTICO DE NOVO, POR CIRROSIS BILIAR PRIMARIA Definición del caso clínico Paciente mujer, de 60 años, que ingresa en la sala de digestivo proveniente de la unidad de reanimación tras haber recibido un trasplante hepático ortotópico de novo. La indicación del trasplante es una cirrosis biliar primaria de origen autoinmune de 8 años de evolución. Motivo principal del ingreso Mujer de 60 años, peso 65 kg y talla 162 cm que ingresa en el hospital para ser sometida a un trasplante hepático ortotópico de novo. Historia médica anterior -Alergia a metamizol (pirazolonas). - No hipertensión arterial, no dislipemias, no diabetes melitus tipo II. -No hábitos tabáquicos ni alcohólicos. - No otros antecedentes médicos de interés, salvo el que motiva el ingreso. - Cirrosis biliar primaria conocida desde 30 31

18 hace 8 años. Episodio de hemorragia digestiva alta en marzo 2003 por varices esofágicas. - Child-Pugh previo al trasplante: B- 7 (escala utilizada para clasificar el grado de disfunción hepática en pacientes con cirrosis hepática, los valores de la puntuación son de 5 a 15 y la nomenclatura se subdivide en A, B ó C en función del valor obtenido (A: 5-6, B: 7-9, C: 10-15) (77). Historia médica actual Intervención quirúrgica y estancia en reanimación: - Intervención quirúrgica sin incidencias (no síndrome por reperfusión). Se requieren 2 unidades de concentrado de hematíes y 200 ml de autotransfusión. - Estancia en reanimación: hemodinámicamente estable y con función renal conservada en todo momento. Función de injerto adecuada con disminución de enzimas hepáticas y mantenimiento de pruebas de hemostasia correctas. Tendencia a la hipertensión arterial controlada con nifedipino oral. Ingreso en la unidad de digestivo a los tres días de estancia en reanimación. La analítica al ingreso es la siguiente: Glc: 96 mg/dl, Cr: 1,05 mg/dl, Cho: 111 mg/dl, TAG: 233 mg/dl, AST/GOT: 74 UI/l, ALT/GPT: 125 UI/l, GGT: 766 UI/l, Fosfatasa alcalina: 419 UI/l, Bilirrubina total: 6,30 mg/dl, Proteínas totales: 6 g/dl, Albúmina: 3,5g/dl, Na: 125 meq/l, K: 4,80 meq/l, Cl: 91 meq/l, Fe: 27 mg/dl, Hemoglobina 11,4 g/dl, Leucocitos 7.000/ml, Plaquetas /l. La medicación al ingreso en la Unidad Hepática es la siguiente: - Inmunosupresión: Ciclosporina: 450 mg c/12 h (vo), Metilprednisolona 20 mg c/6 h (iv), Azatioprina 100 mg c/24 h (iv) - Terapia antiinfecciosa (protocolizada): Amoxicilina/clavulánico 1 g c/8 h (iv), Norfloxacino 400 mg c/24 h (vo), Nistatina (vaginal) y Clorhexidina (tópica bucal) - Control de la diuresis: Albúmina 10 g c/8 h (iv), Furosemida 10 mg c/8 h (iv) - Control de la tensión arterial: Nifedipino oros 30 mg c/24 h (vo) - Protección gástrica: Pantoprazol 40 mg c/24 h (iv) -Alprazolam 0,5 mg c/8 h (vo) -Ringer lactato: ml c/24 h (iv) DÍA EVOLUCIÓN DEL CASO EVOLUCIÓN TRATAMIENTO Sin cambios Afebril. Diuresis: ml Tensión Arterial (TA): 110/60 mm Hg Cr: 1,1 mg/dl C2: 750 ng/ml Ciclosporina 450 mg c/12 h (vo) Afebril Metilprednisolona 20 mg c/12 h (iv) Diuresis: ml Azatioprina 100 mg c/24 h (vo) TA: 120/80 mm Hg Furosemida 10 mg c/12 h (iv) Glc: 110 mg/dl, Cr: 1,23 mg/dl Albúmina 10 g c/12 h (iv) AST/GOT: 49 UI/l, ALT/GPT: 270 UI/l Pantoprazol 40 mg c/24 h (vo) GGT: 523 UI/l, Fosfatas alcalina: 234 UI/l Ringer lactato suspendido Bilirrubina total: 7,95 mg/dl Proteínas totales: 6,9 g/dl, Cl: 88 meq/l Na: 126 meq/l, K: 4,90 meq/l Leucocitos: 5.500/ml, Plaquetas: /l Hematocrito: 34,3%, Hemoglobina: 11,4 g/dl Furosemida suspendida Afebril Metilprednisolona 20 mg c/24 h (vo) Diuresis: ml Dieta oral progresiva C2: 920 ng/ml Sin cambios Afebril Diuresis: ml TA: 110/70 mm Hg Leucocitos: 3.000/ml Cefotaxima 2 g c/12 h (iv) Temperatura: 39 ºC Azatioprina 50 mg c/24 h (vo) Diuresis: ml Proceso neumónico (confirmado tras radiografía de tórax)

19 DÍA EVOLUCIÓN TRATAMIENTO DÍA EVOLUCIÓN TRATAMIENTO Albúmina suspendida Fluconazol 400 mg c/24 h (iv) Azatioprina suspendida Alprazolam 0,5 mg c/12 h (vo) Sin cambios Fluconazol 200 mg c/24 h (iv) Ciclosporina 350 mg c/12 h (vo) Protocolo reumatología: -Carbonato cálcico: 1260 mg c/12 h (vo) -Colecalciferol: 10 gotas c/semana (vo) -Calcitonina intranasal: 200 UI c/24 h Sin cambios Temperatura: 37,5 ºC Diuresis: ml Candidiasis oral C2: 890 ng /ml Afebril Diuresis: ml Cr: 0,9 mg/dl Glc: 96 mg /dl, AST/GOT: 74 UI/l ALT/GPT: 125 UI/l, GGT: 766 UI/l, Fosfatasa alcalina: 419 UI/l Bilirrubina total: 6,30 mg /dl Proteínas totales: 6,15 g/dl, Cl: 91 meq/l Na: 125 meq/l, K: 4,80 meq/l Leucocitos: 5.600/ml, Plaquetas: /l IQ: 67,9%, Hematocrito: 35%, Hemoglobina: 10,5 g/dl Afebril Diuresis: ml C2: ng/ml Cr: 1,2 mg/dl Afebril Diuresis: ml C2: ng/ml Cr: 1,6 mg/dl Cultivo (esputo): bacilo gram negativo sensible a cefotaxima Afebril Diuresis: ml TA: 110/60 mm Hg Enema Casen 240 ml Ciclosporina: 250 mg c/12 h (vo) Fluconazol suspendido Ciclosporina: 125 mg c/12 h (vo) Cefotaxima suspendida Nistatina vaginal suspendida Sin cambios Afebril Diuresis: ml C2: ng/ml Cr: 1,2 mg/dl Estreñimiento Afebril Diuresis: ml Cierre del tubo Kehr Afebril Diuresis: ml C2: ng/ml Cr: 1,2 mg/dl Buen estado general Afebril TA: 110/70 mm Hg C2: 940 ng/ml Cr: 0,9 mg/dl Glc: 92 mg/dl, AST/GOT: 25 UI/l ALT/GPT: 62 UI/l, GGT: 385 UI/l Fosfatasa alcalina: 280 UI/l Bilirrubina total: 5,90 mg/dl Proteínas totales: 6,57 g/dl, Cl: 91 meq /l Na: 131 meq/l, K: 4,40 meq/l Leucocitos: 9.500/ml, Plaquetas: /l IQ: 75%, Hematocrito: 31% Hemoglobina: 10 g/dl 34 35

20 DÍA EVOLUCIÓN Listado de problemas clínicos Por orden cronológico: - Hipertensión - Candidiasis oral - Anemia - Disfunción renal - Neumonía - Estreñimiento TRATAMIENTO 19 Ciclosporina 125 mg (7h y 19h) (vo) Prednisona 20 mg c/24 h (vo) Nifedipino oros 30 mg c/24h (vo) Pantoprazol 40 mg c/24h (vo) Carbonato cálcico mg c/24 h (vo) Colecalciferol 10 gotas los lunes (vo) Calcitonina 200 UI c/24h (intranasal) Alprazolam 0,5 mg c/12 h (vo) ALTA HOSPITALARIA Problemas relacionados con la medicación (PRM) Por orden cronológico: - Leucopenia - Disfunción renal S: Sin hallazgos Interacción ciclosporina-fluconazol: dosificación excesiva (problema de seguridad) (Día 12) O: C2: ng/ml ( ng/ml) Cr: 1,6 mg/dl (0,6-1,3 mg/ml) A: La elevación de los niveles de ciclosporina es probable que se deba a la asociación de fluconazol, inhibidor del metabolismo hepático de la ciclosporina. La nefrotoxicidad aguda puede relacionarse con el aumento de las concentraciones de este inmunosupresor por encima del intervalo terapéutico. En caso de asociación, se ha de disminuir la dosis de ambos fármacos para evitar elevación de los niveles de ciclosporina. La nefrotoxicidad aguda ligada a ciclosporina es dependiente de la dosis y reversible al disminuir las concentraciones del fármaco. P: Se recomienda disminuir la dosis de ambos fármacos. Descripción del PRM según nota SOAP ( Subjective, Objective, Assesment, Plan) Reacción adversa con azatioprina: efecto adverso (leucopenia) (problema de seguridad) (Día 7) S: Sin hallazgos O: Reducción de los leucocitos en sangre: de /ml a /ml A: Una de las reacciones adversas que puede aparecer con las primeras dosis de azatioprina es la leucopenia. La solución es disminuir la dosis del fármaco o la retirada del mismo. En este caso la retirada definitiva del tratamiento con azatioprina se produce por la leucopenia que aparece y además por las infecciones que se han asociado, para descartar la existencia de una inmunosupresión excesiva. P: En caso de aparición de leucopenia asociada al tratamiento con azatioprina se recomienda disminuir la dosis de este inmunosupresor (generalmente al 50%). En caso de que no se remonte la leucopenia se deberá plantear la retirada del fármaco. Comentarios del caso clínico El abordaje de los problemas relacionados con ciclosporina y azatioprina se ha realizado con la metodología orientada por problemas (SOAP), ya que facilita estructurar, analizar y plantear el PRM identificado (78). El caso presentado es un caso real con una evolución clínica aceptable (20 días) y estándar de los pacientes que han recibido un trasplante hepático de novo. La actuación del farmacéutico se ve reflejada en la detección de unos niveles altos de C2 de ciclosporina (aumento de 920 ng/ml del día 6 a 1500 ng/ml el día 12), tras la instauración de fluconazol intravenoso (día 9). Las recomendaciones realizadas por el farmacéutico son plenamente aceptadas, al disminuir la dosis de ciclosporina y fluconazol, y han supuesto prevenir la gravedad de la disfunción renal observada. Por tanto, la atención farmacéutica ha dado un valor añadido al seguimiento clínico del paciente. En cuanto a la leucopenia asociada al tratamiento con azatioprina, se trata de una reacción adversa propiamente dicha, por lo tanto no se puede prevenir. Desde la perspectiva de cómo mejorar el proceso farmacoterapéutico de un paciente trasplantado, candidato por tanto a recibir terapia inmunosupresora, este caso ofrece las siguientes reflexiones: 36 37