MÓDULO Trasplantes. 1.- Introducción. Módulo Teórico

Transcripción

1 1.- Introducción Los trasplantes de órganos han supuesto uno de los mayores avances terapéuticos dentro de la historia de la medicina. Tanto es así, que lo que hace años se consideraba un reto en el ámbito de la sanidad, debiéndonos remontar al año 1954, donde se sitúa el primer trasplante renal en gemelos univitelinos, ha pasado a convertirse en un procedimiento habitual dentro de la práctica médica. Dentro de este contexto, no podemos olvidar que España se sitúa a la cabeza a nivel mundial en lo que a donación y a trasplante se refiere. Los últimos datos facilitados por la Organización Nacional de (ONT), referentes al año 2.009, señalan que en nuestro país se realizaron un total de trasplantes procedentes de donantes, además de alcanzarse máximos históricos en trasplante renal (2.328) y pulmonar (219). Estos resultados no pueden dejar de interpretarse en términos de beneficio para los pacientes. Así, hoy por hoy, la terapéutica del trasplante va asociada a un incremento de la supervivencia y mejora de la calidad de vida de los receptores y esto sólo ha sido posible gracias a los desarrollos tecnológicos acontecidos en este ámbito. Los avances en las técnicas quirúrgicas junto con el mayor conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos del trasplante y la utilización de fármacos más eficientes han contribuido al éxito de esta terapia. En contraposición, se ha sumado una mayor complejidad terapéutica, asociada, a su vez, a un elevado riesgo de morbilidad, tanto por fallo de su tratamiento como por las complicaciones de su politerapia (tabla 1). De ello deriva la necesidad de una mayor formación por parte de los profesionales sanitarios involucrados en la atención de este tipo de pacientes. Así, este módulo pretende dar a conocer al farmacéutico de hospital los aspectos farmacoterapéuticos más relevantes para el manejo del paciente trasplantado 1

2 Tabla 1. Factores de riesgo de morbilidad farmacoterapéutica en el paciente trasplantado Grupo Paciente trasplantado Tratamiento farmacológico Proceso farmacoterapéutico Factores de riesgo Funciones vitales deterioradas Patologías asociadas: insuficiencia renal aguda (IRA), hipertensión, etc. Situación clínica aguda: fiebre, hiperglucemia, etc. Intervenciones quirúrgicas: sonda nasogástrica, pérdidas fluidos, etc. Politerapia: inmunosupresores, antiinfecciosos, etc. Vía intravenosa: medicamentos, nutrición, etc. Reacciones y fallos de múltiple etiología: IRA, etc. Ajustes posológicos: IRA, insuficiencia hepática, etc. Farmacoterapia no integrada: medicación general, quimioterapia, nutrición, ensayos clínicos Diversos prescriptores médicos Diversos farmacéuticos Empleo de medicamentos en situaciones especiales Demora de asistencia: prescripción, validación, etc. Errores de medicación: prescripción, dispensación y administración Demora del seguimiento: disponibilidad de niveles de medicamentos, analíticas, etc. Tiempo dedicado a comunicación entre profesionales Capacidad de adherencia al tratamiento 2.- Concepto y clasificación El trasplante es un proceso complejo que tiene por objetivo el reemplazo de células, tejidos u órganos enfermos o no funcionales por otros sanos, desde un organismo donante, vivo o cadáver, a otro organismo receptor. Los trasplantes se pueden clasificar en base a aspectos inmunológicos, es decir, atendiendo a la naturaleza del donante y del receptor o bien según aspectos anatómicos, que hacen referencia a la ubicación del injerto (tabla 2). Tabla 2. Clasificación de trasplantes CLASIFICACIÓN NATURALEZA DONANTE Y RECEPTOR POSICIÓN ANATÓMICA Donante y receptor son de XENOTRASPLANTE especies diferentes El órgano trasplantado se coloca en Donante y receptor son de la ORTOTÓPICO TRASPLANTE su posición anatómica habitual misma especie pero son ALOGÉNICO genéticamente diferentes TRASPLANTE ISOGÉNICO TRASPLANTE AUTÓLOGO Donante y receptor son individuos de la misma especie y genéticamente idénticos (gemelos homocigotos) Son los trasplantes que se realizan entre tejidos del mismo individuo (p. ej. : injertos de piel) HETEROTÓPICO El órgano trasplantado se sitúa en una posición anatómica distinta a la del órgano enfermo. En este tipo de trasplante el órgano dañado no se elimina del receptor sino que se inactiva 2

3 3.- Rechazo Bases inmunológicas Una de las principales limitaciones que puede condicionar el éxito del trasplante es la respuesta inmunológica del receptor frente al tejido del donante, lo que se conoce como rechazo de órganos. Las bases moleculares de este proceso se apoyan en un fenómeno denominado alorreconocimiento, por el cual el sistema inmunitario permite discriminar lo propio de lo ajeno. Los antígenos de histocompatibilidad son las principales moléculas responsables de las reacciones de rechazo, ya que presentan un alto grado de polimorfismo de unos individuos a otros. Los locus genéticos de la síntesis de estos antígenos se agrupan principalmente en una región denominada Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH). Las moléculas de histocompatibilidad reciben distinta denominación según especies, así, en los seres humanos, se conocen como antígenos HLA (human leukocyte antigen) y se encuentran codificadas por genes ubicados en el brazo corto del cromosoma 6. Su función principal es la presentación de péptidos antigénicos a los linfocitos T. Las células T sólo son capaces de reconocer antígenos si son presentados en un complejo con una molécula del CMH y lo hacen a través de su receptor, el complejo TCR (complejo receptor de la célula T). Atendiendo a sus características estructurales, los antígenos HLA se dividen en dos grupos: moléculas de clase I y moléculas de clase II. Moléculas HLA-I: se encuentran presentes en la mayoría de las células nucleadas del organismo y son las responsables de presentar antígenos intracelulares (virus, antígenos tumorales ) a los linfocitos T CD8 + o linfocitos T citotóxicos. (Figura 1A) Moléculas HLA-II: su expresión se encuentra restringida a células presentadoras de antígenos profesionales (CPA) como son las células dendríticas, macrófagos activados y linfocitos B. Estas células se encargan de presentar los antígenos extracelulares (bacterias) a los linfocitos T CD4 + Los linfocitos T CD4 + se dividen en dos tipos, las células Th1 ( inflamatorias ) y las Th2 (helper o colaboradores. (Figura 1B) 3

4 Figura 1. Presentación de péptidos antigénicos a los linfocitos T Cuando se lleva a cabo el trasplante de un órgano entre individuos diferentes, el sistema inmunitario del receptor se enfrenta a células existentes en el injerto que expresan antígenos HLA distintos y por tanto susceptibles de ser distinguidos como extraños. Los linfocitos T pueden reconocer estos antígenos a través de dos vías distintas, no necesariamente excluyentes entre sí, la vía directa y la indirecta (figura 2). Reconocimiento directo de aloantígenos: en esta vía, los linfocitos T reconocen directamente los antígenos HLA no propios expresados por las CPA del donante existentes en el injerto. Este tipo de respuesta es una de las causas por las que los aloinjertos pueden desencadenar reacciones de rechazo tempranas y muy intensas. Reconocimiento indirecto de aloantígenos: se requiere un procesamiento previo de los antígenos HLA del donante por parte de las CPA del receptor. Así, las proteínas HLA identificadas como extrañas son captadas por las CPA del receptor, una vez aquí, son procesadas en forma de péptidos y presentadas, a través de una molécula CMH propia, a los linfocitos T para su reconocimiento. 4

5 Figura 2. Reconocimiento de antígenos. Vía directa e indirecta Tras el reconocimiento de los antígenos extraños, por cualquiera de estas dos vías, se produce la activación de los linfocitos T que sigue con un proceso de proliferación y diferenciación que tiene como consecuencia la liberación de citocinas y linfocinas (tabla 3). Estos mediadores actúan a su vez como efectores y reguladores de la respuesta inmunitaria. Tabla 3. Mediadores celulares en la respuesta inmunitaria Los linfocitos Th1 secretan mayoritariamente IL-2 e IFN-. Son los primeros en activarse en la respuesta alogénica, facilitan la expansión clonal y la respuesta inflamatoria. Las células Th2 secretan mayoritariamente IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10, encargadas de iniciar la maduración de los linfocitos B a células plasmáticas con producción de anticuerpos específicos contra los antígenos del donante. Son de activación más tardía. Los linfocitos T citotóxicos sensibilizados y expandidos lisan directamente las células reconocidas como extrañas. Además de los mecanismos celulares involucrados en el rechazo también existe un componente humoral. En esta respuesta, los principales mediadores son los anticuerpos. Tras la estimulación antigénica, se produce la proliferación de aquellos linfocitos B capaces de reconocer al antígeno a través de sus inmunoglobulinas de superficie. Estos linfocitos B migran hacia órganos linfoides 5

6 secundarios (bazo, ganglios linfáticos y placas de Peyer) donde se produce la maduración de la respuesta (incremento de la afinidad por el antígeno). Finalmente, a través de la interacción con receptores específicos de linfocitos T y el efecto de mediadores solubles (IL-4, IL-5, IL6, IL-10), se produce la diferenciación de los linfocitos B a células plasmásticas productoras de anticuerpos o bien a células de memoria responsables de una respuesta inmunitaria mucho más rápida y efectiva tras un segundo encuentro con el antígeno. Cuando el anticuerpo reconoce y se une a antígenos HLA del injerto se activa la vía del complemento induciendo a la lisis celular Clasificación La clasificación del rechazo de órganos atiende a características histopatológicas y a la evolución natural del rechazo en el trasplante. Podemos distinguir: Rechazo hiperagudo Se caracteriza por comenzar al cabo de minutos u horas después del trasplante. Es, por tanto, la forma más temprana de rechazo y se debe a la existencia previa en la circulación del receptor de anticuerpos preformados frente a antígenos del donante (trasfusiones sanguíneas previas, trasplantes anteriores, embarazos múltiples). Estos anticuerpos reaccionan con el endotelio vascular, activan el complemento y desencadenan una trombosis intravascular rápida con necrosis de la pared vascular. Este tipo de rechazo es muy infrecuente a consecuencia de la estandarización de pruebas inmunológicas cruzadas que permiten detectar anticuerpos específicos del donante. El trasplante de riñón es el más susceptible a este tipo de rechazo. Rechazo agudo Se manifiesta frecuentemente en los primeros seis meses posteriores al trasplante. Puede ser originado tanto por mecanismos celulares (más frecuente) como humorales. El diagnóstico y el tratamiento temprano consiguen evitar la destrucción del órgano trasplantado. 6

7 Rechazo crónico El rechazo crónico aparece de meses a años después del trasplante y puede estar mediado tanto por linfocitos T como por anticuerpos. El uso de inmunosupresores y de técnicas de tipificación de tejidos han incrementado la supervivencia de aloinjertos durante el primer año postrasplante, pero aún así en muchos casos es difícil su prevención. Son muchos los factores que incrementan el riesgo del rechazo crónico, entre ellos: episodios anteriores de rechazo agudo, tratamiento inmunosupresor inadecuado, factores inherentes al donante (p. ej.: edad, hipertensión) y al receptor (p. ej.: diabetes, hipertensión, hiperlipidemia), infecciones, etc. Enfermedad de injerto contra el huésped (EICH) Se trata de un tipo especial de rechazo, fundamentalmente asociado al trasplante de médula ósea. En este caso las células del injerto, inmunológicamente competentes, rechazan los órganos y tejidos del receptor. La respuesta inmunológica originada se debe a mecanismos celulares. Es difícil la prevención completa de las reacciones de rechazo en los pacientes trasplantados; sin embargo existe una serie de pruebas (tabla 4) que permiten determinar el grado de compatibilidad entre el donante y el receptor con el fin de minimizar la respuesta inmunológica frente al injerto. Tabla 4. Pruebas de compatibilidad Determinación del grupo sanguíneo ABO/Rh: es la primera prueba que se lleva a cabo pues la incompatibilidad entre grupos sanguíneos desemboca al rechazo hiperagudo. Tipificación de antígenos HLA de clase I y clase II: debido que no se trata de un test rápido su uso se limita a casos de donantes vivos. No se utiliza prácticamente en la actualidad. Pruebas cruzadas linfocitarias: se comprueba la reactividad del receptor frente a los linfocitos del donante. La positividad de este test es contraindicación del trasplante. Se usa principalmente en el trasplante renal. Detección de anticuerpos anti HLA: dirigido a pacientes con historia previa de trasfusiones, embarazos múltiples o trasplantes previos. 7

8 4. Inmunosupresores El objetivo de la terapia inmunosupresora es aplacar la respuesta inmunológica consiguiendo la máxima aceptación del órgano trasplantado. Actualmente disponemos de varias clases de agentes inmunosupresores, clasificados en función de su naturaleza y mecanismo de acción. En las tablas 5 y 6 se recogen los fármacos inmunosupresores empleados en el trasplante de órganos, las indicaciones para las que están aprobados y la dosificación habitual a la que se utilizan. Tabla 5. Agentes biológicos Clasificación Fármaco Indicación Posología POLICLONALES Inmunoglobulina equina antilinfocitos T (Atgam ) Inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos (Thymoglobulin ) Renal Renal mg/kg/24h (14 días) 1,5 mg/kg/día (7-14 días) Basiliximab (Anticuerpo quimérico anti-receptor IL-2) Renal 2 dosis de 20mg (cada 4 días) MONOCLONALES OKT3 o muromunab CD3 (Anticuerpo murino Renal. Cardíaco y 5 mg/día anti-cd3) hepático (10-14 días) (en resistencia) Tabla 6. Agentes químicos Clasificación Fármaco Indicación Inducción Dosificación Mantenimiento Ciclosporina Todos los trasplantes VO: 8-15 mg/kg/día IV: 1/3 dosis VO Monitorización Inhibidores de calcineurina (Impiden la liberación de IL-2) Tacrolimus Renal, cardíaco hepático, VO: 0,1-0,3 mg/kg/día (2 tomas) IV: 1/5 dosis VO Monitorización Tacrolimus Liberación Renal y hepático VO: 0,1-0,3 mg/kg/día (1 Monitorización prolongada toma) 8

9 Inhibidores proteina m-tor (Interfieren en las fases tardías de estimulación linfocitaria, bloqueando la Sirolimus (rapamicina) Renal VO: D choque: 6 mg VO: D mant: 2-5 mg/24h Monitorización proliferación de linfocitos y la síntesis de anticuerpos) Everolimus Renal, cardíaco VO: 0,75 mg/12h Monitorización Corticoides Actúan sobre varios puntos de la cascada Metilprednisolona Todos los trasplantes IV: mg/día inmunitaria (reconocimiento de antígenos y liberación de linfocinas) Prednisona Todos los trasplantes VO: 1-1,5 mg/kg/día Antiproliferativos: Inhibidores de la síntesis de purinas (Inhiben la división celular de linfocitos B) VO: 1-4 mg/kg/día Azatioprina Renal, hepático, VO/IV: 5 mg/kg/día IV: 1-2,5 mg/kg/día cardíaco Micofenolato de 2-3 g/24h Renal, hepático, VO/IV: 1-2 g/12h mofetilo (2-3 tomas) cardíaco Micofenolato de Renal VO: 720 mg/12h VO: 720 mg/12h sodio La evidencia científica ha llevado a optimizar la farmacoterapia del trasplante, con el empleo simultáneo de varios agentes inmunosupresores con diferentes mecanismos de acción. Esto permite obtener efectos aditivos o sinérgicos, con dosis de inmunosupresores relativamente bajas y limitando, consiguientemente, el perfil de toxicidad. Las combinaciones clásicas más habituales son la doble terapia que consiste en la asociación de un inhibidor de la calcineurina con un corticoide. Si a su vez se asocia un antimetabolito o bien un inhibidor de la proteína m- TOR hablamos de triple terapia y cuádruple si en el inicio se añadió un anticuerpo. Por otro lado, a lo largo del tiempo desde el inicio del trasplante, la necesidades en cuanto al grado de inmunosupresión varían, de modo que el abordaje del paciente trasplantado se debe adecuar a un programa multifásico de farmacoterapia atendiendo a los requerimientos entre las distintas etapas (tabla 8). 9

10 Tabla 8. Necesidades de inmunosupresión según el período postrasplante Profilaxis del rechazo: Terapia de inducción: Abarca el período pre y postrasplante inmediato. En esta fase, la incidencia y severidad de rechazo agudo es mayor, por lo tanto se hace necesario un mayor poder inmunosupresor. Terapia de mantenimiento: En esta etapa se pretende la estabilización de los beneficios obtenidos en la fase inicial, es por ello que se tiende a disminuir la dosis de inmunosupresores a la mínima eficaz. Tratamiento del rechazo establecido: Consiste en la modificación del tratamiento inmunosupresor para conseguir niveles altos de inmunosupresión y lograr con éxito la resolución del episodio de rechazo Efectos secundarios y manejo de los agentes inmunosupresores Los fármacos inmunosupresores se caracterizan por presentar múltiples efectos secundarios (tabla 9). Muchos de ellos son dependientes de la dosis por lo que se pueden evitar mediante un adecuado ajuste posológico. Tabla 9. Efectos adversos de los principales agentes inmunosupresores CORTICOIDES Frecuentemente se asocian a complicaciones metabólicas (glucemia y glucosuria) y alteraciones del estado de ánimo. El tratamiento crónico puede dar lugar a la inhibición de la fibrinogénesis, retraso en la cicatrización de heridas y aumento en la incidencia de úlcera péptica. Puede aparecer hipertensión arterial e hipercolesterolemia, osteoporosis, cataratas y supresión del eje hipotálamo-hipofisiarioadrenal, por lo que en situaciones que comporten estrés podría ser necesario un aumento de dosis. CICLOSPORINA Puede producir neurotoxicidad, nefrotoxicidad, hipertensión arterial, hepatotoxicidad, hiperglucemia, hipermagnesemia, hipertricosis e hiperplasia gingival. TACROLIMUS Es neurotóxico y nefrotóxico. La toxicidad sobre otros órganos (hígado, páncreas, tracto gastrointestinal) se observa con menor frecuencia y gravedad que con ciclosporina. ÁCIDO MICOFENÓLICO A dosis altas puede provocar neutropenia y linfopenia grave y prolongada. AZATIOPRINA Aunque suele ser bien tolerada, puede producir importantes efectos hematológicos, entre ellos, leucopenia y aplasia medular (rara aparición) que revierten con la suspensión del fármaco. 10

11 El manejo de la terapia inmunosupresora debe realizarse, también, desde la perspectiva de la posible aparición de estos efectos secundarios: FUNCIÓN RENAL La nefrotoxicidad se asocia fundamentalmente a los inhibidores de la calcineurina (ICN). La tendencia actual es disminuir o incluso suprimir la dosis de los anticalcineurínicos para evitar o atenuar los efectos nefrotóxicos, mediante la utilización de terapias de baja toxicidad (combinación con micofenolato, anticuerpos o inhibidores de la m-tor). En las primeras semanas de tratamiento con estos agentes, puede desarrollarse una nefrotoxidad aguda dosis dependiente y reversible con la reducción de la dosis del inmunosupresor. Sin embargo, el uso continuado puede derivar en una nefrotoxicidad crónica que obligue a la retirada definitiva de los ICN. La administración conjunta de ciclosporina y sirolimus de forma continuada y en un período mayor a tres meses puede llevar a la aparición de efectos tóxicos a nivel renal. Por este motivo se recomienda, en caso de asociación de estos fármacos, que transcurrido un tiempo de tres meses se disminuya paulatinamente la dosis de ciclosporina hasta eliminarla de la combinación. Si esto no fuera posible, habría que plantearse la utilización de otro inmunosupresor diferente a sirolimus. Es necesario vigilar la asociación con otros fármacos nefrotóxicos (aciclovir, aminoglucósidos, anfotericina, IECA, AINE, vancomicina, etc.) ya que pueden potenciar la toxicidad a este nivel. FUNCIÓN HEPÁTICA Los inmunosupresores, por lo general, presentan una eliminación fundamentalmente hepática. Conviene controlar las variaciones de las enzimas hepáticas y otros paramétros indicativos del grado de disfunción a este nivel. 11

12 ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS Esta reacción adversa está vinculada especialmente con el uso de azatioprina, sobre todo al principio del tratamiento, por lo que se deben realizar recuentos hematológicos frecuentes. En caso de leucopenias o trombopenias severas es necesario reducir la dosis o incluso plantearse la retirada del medicamento. ALTERACIONES GASTROINTESTINALES La toxicidad a nivel gastrointestinal se asocia fundamentalmente al tratamiento con ácido micofenólico. Su efecto se debe a una acción tanto a nivel local como sistémico, relacionado con los picos plasmáticos del fármaco. Con el fin de evitar efectos tóxicos a este nivel, se recomienda dividir la dosis en dos o más tomas al día. Durante el tratamiento con azatioprina pueden aparecer náuseas y vómitos que, en casos severos, incluso obliguen a la retirada del medicamento. Estos efectos se minimizan fraccionando la dosis o administrado azatioprina junto con alimentos. Los corticoides se han asociado clásicamente a la aparición de úlcera péptica, por lo que es importante asegurar una adecuada protección gástrica, sobre todo en aquellos pacientes en los que se prevea un período prolongado de tratamiento. ALTERACIONES NEUROLÓGICAS Los síntomas neurológicos son frecuentes e inespecíficos y pueden variar desde leves a moderados o graves. Los moderados o graves pueden incluir convulsiones, hemiparesias, disfagias, afagias motoras y expresivas, síntomas cerebrales orgánicos, así como trastornos de la atención, ideación, orientación, memoria reciente y actividad psicomotriz. Se asocian fundamentalmente a los ICN y parece no existir una correlación con los niveles plasmáticos. Por otro lado existen factores que aumentan el riesgo de toxicidad neurológica como la 12

13 hipomagnesemia, hipocolesterolemia o altas dosis de esteroides. Es importante conocer estos factores para efectuar un correcto diagnóstico así como para un abordaje terapéutico apropiado. HIPERGLUCEMIA Más frecuentemente relacionado con el uso de tacrolimus y con la administración de corticoides a dosis altas. No precisa cambios de inmunosupresión, pero requiere el tratamiento con insulinas o antidiabéticos orales. En general, las dosis requeridas son más bajas que en pacientes diabéticos. PERFIL LIPÍDICO Las alteraciones del perfil lipídico se asocian sobre todo al tratamiento con inhibidores de la proteína m-tor, aunque también pueden manifestarse con el uso de ciclosporina y corticoides. Su abordaje terapéutico incluye cambios en las pautas de inmunosupresión y la utilización de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Su mayor inconveniente es el posible desarrollo de una miositis o rabdomiolisis que parece ser mayor cuando se emplean estatinas más lipofílicas (simvastatina, atorvastatina, etc.) frente a las más hidrófilas (pravastatina y fluvastatina), que son de elección. Además, estas últimas no se metabolizan por el citocromo P450 y presentan menos interacciones con ciclosporina y tacrolimus. El uso de ezetimiba se ha mostrado una alternativa segura y eficaz. SÍNDROME DE LIBERACIÓN DE CITOCINAS Se presenta fundamentalmente en el tratamiento con muromonab-cd3. Se relaciona a su mecanismo de acción, que consiste en la destrucción de los linfocitos CD3 positivos, con la consecuente liberación masiva de citocinas. Aparece a los minutos después de la administración y las manifestaciones clínicas más comunes pueden incluir fiebre alta, escalofríos, dolor de cabeza, temblor, náuseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal, debilidad generalizada, etc. En ocasiones pueden aparecer reacciones adversas fatales como fallo 13

14 cardíaco, edema pulmonar, etc. Para prevenir este síndrome es importante la premedicación con corticoides y antihistamínicos Farmacocinética, monitorización y seguimiento Los fármacos inmunosupresores se caracterizan por presentar una serie de requisitos que los hacen susceptibles de monitorización farmacocinética (tabla 10). La determinación de sus concentraciones en sangre permite asegurar el grado de inmunosupresión óptimo para cada paciente así como evitar los episodios de rechazo agudo y crónico y minimizar la incidencia de toxicidad iatrogénica. Por otro lado, posibilita el adecuado seguimiento de las interacciones y adherencia al tratamiento. Tabla 10. Requisitos de los fármacos para su monitorización farmacocinética REQUISITOS QUE DEBEN CUMPLIR LOS FÁRMACOS SUSCEPTIBLES DE MONITORIZACIÓN FARMACOCINÉTICA Correlación entre concentraciones plasmásticas y efectos terapéuticos Elevada variabilidad inter e intraindividual Estrecho margen terapéutico Inhibidores de la actividad de la calcineurina: ciclosporina y tacrolimus Ambos fármacos pueden administrarse por vía intravenosa o por vía oral. Presentan una absorción gastrointestinal incompleta e irregular (biodisponibilidad del 30%). Son fármacos muy liposolubles y sufren un gran efecto de primer paso intestinal (isoenzima CYP3A4). Los alimentos reducen la absorción de tacrolimus, por lo que se aconseja separar su ingesta al menos una hora desde la administración del fármaco. La formulación actual de ciclosporina (Neoral ) en forma de una microemulsión, ha permitido aumentar la biodisponibilidad, aunque su absorción puede verse alterada si se administra con alimentos grasos. Circulan en la sangre unidos en un 60% a las células sanguíneas (principalmente, glóbulos rojos) y el 40% restante se encuentra en el plasma, unidos en más de un 90% a proteínas; tacrolimus a la albúmina y la alfa-1 glicoproteína ácida y ciclosporina a las lipoproteínas de baja densidad. 14

15 Se eliminan mayoritariamente por vía biliar. La ciclosporina presenta circulación enterohepática, dando lugar a un segundo pico de concentración sanguínea entre las 6 y 12 horas posteriores a su administración. La vida media de estos fármacos puede oscilar entre las 10 y 25 horas. La gran variabilidad farmacocinética que los caracteriza, hace imprescindible la determinación de sus concentraciones sanguíneas para el ajuste de dosis. El mejor parámetro para monitorizar estos fármacos es el área bajo la curva de concentraciones sanguíneas a lo largo del tiempo (AUC). Debido a la complejidad para su cálculo se ha recurrido a otras estrategias de monitorización. Para ciclosporina, aunque también se monitoriza con una muestra predosis, la tendencia actual, es utilizar la concentración obtenida a las 2 horas postdosis matinal (C 2 ), ya que presenta una buena correlación con la concentración máxima (Cmax) y con el AUC 0-4. Se propone como terapia óptima aquella que consigue alcanzar una C 2 en trasplante renal aproximadamente de ng/ml y en hepático ng/ml, entre los días 5 a 7 postrasplante. En trasplante hepático se requiere una menor inmunosupresión debido a que presenta una menor incidencia de rechazo. A partir del sexto mes, los requerimientos disminuyen a y 800 ng/ml respectivamente. En cuanto a trasplante cardíaco los niveles que se persiguen se encuentran más próximos a los de trasplante renal. El trasplante pulmonar presenta una serie de peculiaridades, entre ellas, la susceptibilidad a la infección derivada de sus condiciones anatomofisiológicas, que hace necesario alcanzar grados de inmunosupresión no excesivos en las fases tempranas del postrasplante. No existen unos niveles bien definidos de C 2 en este tipo de trasplante, datos preliminares los sitúan entre el trasplante renal y el cardíaco. En caso de valores de C 2 bajos a pesar de dosis terapéuticas con ciclosporina, se debe sospechar de estar ante un absorbedor lento, es decir, pacientes que absorben la ciclosporina de forma más tardía. Su identificación es importante para disminuir el riesgo de toxicidad asociada a ciclosporina. 15

16 En la monitorización farmacocinética de tacrolimus el ajuste posológico se realiza en función del valor de Cmin correspondiente a la predosis matinal. Conviene tener en cuenta que en las primeras semanas postrasplante renal o hepático, el aclaramiento de tacrolimus está aumentado, debido al incremento de la fracción libre de fármaco (por valores bajos de hematocrito y proteínas) o bien debido al efecto inductor enzimático ejercido por los corticoides administrados concomitantemente. En fases posteriores, el aclaramiento se normaliza, con lo que la dosis de tacrolimus debe reducirse progresivamente con objeto de mantener las concentraciones sanguíneas del fármaco dentro del intervalo terapéutico. La frecuencia de determinaciones y el seguimiento farmacocinético de los inhibidores de la calcineurina depende del tiempo postrasplante. Así, en el período postrasplante inmediato (menos de 1 semana) se recomiendan determinaciones cada h, espaciándose progresivamente a 1-3 veces por semana y cada 3-4 meses a partir del sexto mes. En situaciones clínicas graves (episodios de rechazo, aparición de toxicidad, modificaciones del esquema inmunosupresor, interacciones con la medicación concomitante, etc.) la frecuencia de las monitorizaciones vendrá determinada por la situación del paciente. Inhibidores de la síntesis de nucleótidos Azatioprina Presenta buena biodisponibilidad por vía oral (50%) alcanzándose la Cmax entre 1 y 2 horas después de su administración. Se trata de un profármaco que en el organismo se transforma en 6-mercaptopurina (6-MP). La 6-MP se metaboliza por tres vías diferentes: vía xantinooxidasa, vía tiopurinametiltransferasa (TPMT) y vía hipoxantina fosforribosil-transferasa que, junto a otras enzimas, transforma la 6-MP en nucleótidos de 6-tioguanina (6-TGN), responsables de los efectos inmunosupresores y tóxicos. La TPMT presenta un polimorfismo genético que condiciona la elevada variabilidad interindividual en el aclaramiento del fármaco. En pacientes con trasplante renal, una baja actividad enzimática se asocia a mielotoxicidad mientras que una actividad elevada implica un mayor riesgo de rechazo. La monitorización de la 6-TGN y de la actividad de la TPMT se podría utilizar para el manejo individualizado de los pacientes en tratamiento con azatioprina. 16

17 Ácido micofenólico Actualmente existen dos formulaciones orales: micofenolato de mofetilo (MMF) y micofenólico de sodio. MMF es un profármaco con absorción rápida y completa que es hidrolizado por esterasas intestinales dando lugar al ácido micofenólico. La sal sódica del ácido micofenólico es una formulación con recubrimiento entérico que minimiza la toxicidad a nivel gastrointestinal. El ácido micofenólico es metabolizado en el hígado a su derivado glucurónido (MPAG) farmacológicamente inactivo. El MPAG se excreta mayoritariamente vía renal y la fracción que se excreta vía biliar presenta circulación enterohepática, reconvirtiéndose en ácido micofenólico, apareciendo un segundo pico de concentración a las 6 12 h postdosis. Presenta un gran volumen de distribución y se une a las proteínas plasmáticas en un 95%, por lo que situaciones clínicas, como la hipoalbuminemia, pueden afectar al perfil farmacodinámico de este fármaco. La vida media de eliminación es aproximadamente de 18 h. Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad del ácido micofenólico. Se recomienda dividir la dosis, en dos tomas diarias, a fin de atenuar las fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas y así reducir los efectos secundarios gastrointestinales. La mejor opción para la monitorización de los niveles plasmáticos de ácido micofenólico es el empleo del AUC simplificada (4 ó 5 puntos), ya que la Cmin no se encuentra muy bien relacionada con el AUC, debido a la presencia de circulación enterohepática. Durante la fase de inducción se recomienda la determinación de niveles plasmáticos cada 3 días y la realización de un AUC completo en la primera semana. En la fase de mantenimiento basta con realizar un AUC simplificado a los tres meses del trasplante y concentraciones predosis cada 1 ó 2 meses y siempre que, por la situación clínica del paciente, se considere necesario. Inhibidores de la proteína m-tor: sirolimus y everolimus Rápida absorción intestinal, con una baja biodisponibilidad (14% sirolimus y 16% everolimus) y elevados valores de volumen de distribución. Se unen en un alto porcentaje a los hematíes y la 17

18 fracción plasmática se encuentra unida a proteínas plasmáticas en un 40% y 75%, respectivamente. Presentan metabolismo presistémico y hepático a cargo de isoenzimas del CYP3A4 y son sustratos de la glicoproteína P, lo que explica la gran variabilidad cinética interindividual. Tienen una eliminación fundamentalmente biliar, tanto los fármacos como sus metabolitos, por lo que alteraciones graves en la función hepática pueden favorecer la aparición de toxicidad. La semivida de eliminación para sirolimus es de 62 h y para everolimus de 28 h. En caso de administración concomitante con ciclosporina, la administración de sirolimus se debe espaciar hasta 4 horas, por el efecto inhibidor enzimático del anticalcineurínico. En tratamientos prolongados la ciclosporina puede potenciar la nefrotoxicidad del sirolimus al disminuir su aclaramiento, por lo que se hace necesario la reducción progresiva de la dosis de ciclosporina. Los ajustes posológicos se basan en la concentración predosis. El intervalo terapéutico de sirolimus varía en función del régimen inmunosupresor (si incluye ciclosporina) y el tiempo postrasplante. Se recomienda realizar determinaciones sanguíneas, durante el primer mes postrasplante, cuando se realice un cambio de dosificación, siempre que se adicionen o supriman fármacos concomitantes susceptibles de modificar la actividad del CYP3A4, en caso de insuficiencia hepática y cuando se realice un ajuste de la dosis de ciclosporina. En la tabla 11 se resumen los intervalos terapéuticos habituales de los inmunosupresores en los distintos tipos de trasplante. Es importante tener en cuenta que estos valores son orientativos, ya que en cada situación hay que valorar la terapia concomitante, la situación fisiopatológica del paciente y la toxicidad asociada que, en ocasiones, hace necesaria la reducción de la dosis de inmunosupresores de forma transitoria, alcanzándose valores por debajo del intervalo terapéutico. 18

19 Tipo de trasplante Renal Hepático Cardiaco Tabla 11. Intervalos terapéuticos orientativos de los distintos inmunosupresores Fármaco Terapia de inducción Terapia de mantenimiento Ciclosporina ng/ml (C min ) ng/ml (C min ) (CsA) ng/ml (C 2 ) ng/ml (C 2 ) Tacrolimus ng/ml 5-10 ng/ml Sirolimus 5-15 ng/ml (C min ) (Con CsA) ng/ml (C min ) (Sin CsA) Everolimus 3-8 ng/ml 3-8 ng/ml Ac. Micofenólico 2-5 μg/ml 2-5 μg/ml Ciclosporina ng/ml (C min ) ng/ml (C min ) ng/ml (C 2 ) ng/ml (C 2 ) Tacrolimus ng/ml 5-10 ng/ml Ac. Micofenólico 2-5 μg/ml 2-5 μg/ml Ciclosporina ng/ml (C min ) ng/ml (C min ) Tacrolimus ng/ml 8-15 ng/ml Everolimus 3-8 ng/ml 3-8 ng/ml Ac. Micofenólico 2-5 μg/ml 2-5 μg/ml Pulmonar Ciclosporina ng/ml (C min ) ng/ml (C min ) Tacrolimus 5-15 ng/ml 5-15 ng/ml Farmacogenética La eficacia y seguridad de la pauta terapéutica es susceptible de ser mejorada ya que estos fármacos presentan un estrecho índice terapéutico y considerables variaciones farmacocinéticas individuales. En la actualidad existen sólidas razones para interpretar estas variaciones como resultado de las diferencias genéticas entre los pacientes. En la farmacogenética del trasplante se conocen en la actualidad tres genes implicados en la eficacia del tratamiento inmunosupresor: genes que codifican proteínas transportadoras, genes que codifican enzimas metabólicas implicadas en la biotransformación del fármaco y genes que codifican receptores o dianas terapéuticas implicadas en el mecanismo de acción del fármaco (tabla 12). 19

20 Tabla 12. Genes implicados en la eficacia del tratamiento inmunosupresor Genes que codifican proteínas transportadoras Codifica para una glicoproteína que funciona como una bomba de expulsión de múltiples fármacos hacia el exterior Gen humano MDR-1 Esta glicoproteína desempeña un papel importante en los procesos farmacocinéticos de ciclosporina, tacrolimus, sirolimus y corticoides Genes que codifican enzimas metabólicas Constituido por múltiples isoenzimas que se dividen en familias, subfamilias, etc. Citocromo P450 Su presencia es máxima en hígado e intestino. Es el más importante en el metabolismo de fármacos Tiopurina metiltransferasa Responsable del metabolismo de la 6-MP (TPMT) UDP-glucoroniltransferasa Implicada en el metabolismo del ácido micofenólico Genes que codifican receptores o dianas farmacológicas FKBP1A, mtor, calcineurina, ciclofilina B Interacciones farmacológicas de inmunosupresores Las interacciones constituyen un pilar básico en la farmacoterapia de los trasplantes por su incidencia y trascendencia clínica y pueden ocurrir tanto a nivel farmacocinético como farmacodinámico. En la tabla 13 se resumen algunas de las principales interacciones a nivel metabólico de los inmunosupresores que son susceptibles de metabolización por isoenzimas del citocromo P450 y por la glicoproteína P. Tabla 13. Principales interacciones a nivel de metabolismo con anticalcineurínicos e inhibidores de la m-tor Aumento de concentraciones de Ciclosporina, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus Antagonistas del calcio Diltiazem, Nicardipino, Nifedipino, Verapamilo Antidepresivos Nefazodona Antifúngicos Clotrimazol, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol Antibióticos macrólidos Claritromicina, Eritromicina, Troleandomicina Agentes gastrointestinales Agentes procinéticos, Cisaprida, Metoclopramida Otros Bromocriptina, Cimetidina, Glucocorticoides, Inhibidores proteasa, Omeprazol, Quinidina, Ergotamina, Tamoxifeno, Danazol, Midazolam Descenso de concentraciones de Ciclosporina, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus Antiepilépticos Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitoína, Primidona Antibióticos Rifampicina, Rifabutina, Nafcilina, Cotrimoxazol Antiagregantes Ticlopidina Agentes que disminuyen absorción Hidróxido de aluminio, Carbonato cálcico, Colestiramina, Bicarbonato sódico, Sucralfato Otros Octreótido, Hierba de San Juan 20

21 Entre las interacciones farmacocinéticas más importantes del ácido micofenólico destaca la que tiene lugar con colestiramina, que interfiere con la circulación enterohepática disminuyendo su absorción. Ciclosporina inhibe el ciclo enterohepático, disminuyendo los niveles plasmáticos de ácido micofenólico, mientras que tacrolimus produce el efecto contrario al inhibir la actividad de la UDP-glucuronil transferasa. Los esteroides, en cambio, inducen la actividad de este enzima, por lo que tras su retirada los niveles de ácido micofenólico pueden elevarse. En pautas de retirada de esteroides hay que tener en cuenta que el aumento de la potencia inmunosupresora por la adición de micofenólico compensaría la retirada de los mismos. En cuanto a la eliminación, hay que tener en cuenta la inhibición de la secreción tubular que producen aciclovir y ganciclovir. Respecto a azatioprina, la interacción más significativa se produce con alopurinol, por lo que se debe disminuir la dosis de azatioprina hasta un 50-75% cuando se combinan ambos fármacos. También debe reducirse en caso de asociarse a un IECA por posible aparición de leucopenia y anemia. En cuanto a las interacciones farmacodinámicas, son los ICN el grupo a tener más en cuenta por la posible asociación con todos aquellos fármacos que pueden incrementar su potencial nefrotóxico. 5.- Procesos infecciosos Las infecciones oportunistas pueden ser una causa importante de morbi-mortalidad en los pacientes trasplantados. El éxito del trasplante va a estar condicionado por la capacidad de la prevención, diagnóstico precoz y tratamiento de las infecciones. Existen múltiples factores que aumentan el riesgo de infección, algunos de ellos relacionados con el propio trasplante (tabla 14), con los microorganismos (tablas 15) y otros con la inmunosupresión, siendo este último el factor más importante para su desarrollo. 21

22 Tabla 14. Factores de riesgo de infección ligados al trasplante Factores de riesgo de infección ligados al trasplante Problemas quirúrgicos Tipo de cirugía Trasplante de órgano sólido No vascularización adecuada del injerto Reacciones de rechazo Primer mes postrasplante: existen dos factores de riesgo críticos, Trasplante de precursores la neutropenia y la ruptura de la barrera mucocutánea hematopoyéticos consecuencia de los regímenes de acondicionamiento y el frecuente acceso a vías vasculares. En los meses posteriores: EICH y la terapia inmunosupresora Tabla 15. Factores de riesgo de infección ligados al microorganismo Factores de riesgo ligados de infección ligados al microorganismo Microorganismos colonizantes de la piel y mucosas son la fuente más importante de infección nosocomial Procedente de la flora endógena Infecciones latentes del receptor, reactivadas a consecuencia de la del paciente inmunosupresión (Mycobacterium tuberculosis, Toxoplasma gondii o infecciones víricas tipo herpes) Presentes en el ambiente (polvo ambiental, plantas colonizadas De origen exógeno en las habitaciones, hongos y virus respiratorios) Personas relacionadas con los pacientes (trasmisión a través de manos, vía aérea ) Trasmisión a través del propio injerto o por la trasfusión de hemoderivados Especialmente en receptores seronegativos ( citomegalovirus, hepatitis B o C, VIH) Infección bacteriana La infección más frecuente en el trasplante de órgano sólido es la bacteriana, además de ser la que se asocia a una mayor morbi-mortalidad. El trasplante hepático se relaciona con una mayor tasa de infecciones (33-68%) seguido del pulmonar (54%), del renal (47%) y el cardíaco (30%). El período de mayor riesgo de infección corresponde a los 2-4 meses postrasplante. En estos pacientes, el diagnóstico de un proceso infeccioso puede verse dificultado por el enmascaramiento de las manifestaciones clínicas (los corticoides pueden reducir la fiebre, la azatioprina y el micofenolato la leucocitosis y la neutropenia, los infiltrados pulmonares a nivel radiológico, etc.). A pesar de ello dos factores indicativos de infección son la cronología en su aparición así como el patrón propio de infecciones de cada trasplante. 22

23 Trasplante renal La infección urinaria es la más frecuente en este tipo de trasplante. Presenta, además, un alto porcentaje de recidivas y es la primera causa de bacteriemia. Suele aparecer en los tres primeros meses postrasplante y se manifiesta en forma de una bacteriuria asintomática. La pielonefritis se presenta con fiebre y deterioro de la función renal y sólo en ocasiones se acompaña de dolor a nivel del injerto. La etiología principal son las enterobacterias, principalmente E.coli, y gram-positivos como Enterococcus spp. En la mitad de los casos se relaciona con complicaciones de la técnica quirúrgica. Trasplante hepático Las infecciones del lecho quirúrgico son las más comunes en estos pacientes, comprenden infecciones de la herida quirúrgica, abscesos intrahepáticos y extrahepáticos, colangitis y peritonitis. El abordaje terapéutico suele requerir, además de antimicrobianos, tratamiento quirúrgico. Trasplante cardíaco La infección bacteriana más frecuente es la neumonía. En el primer mes postrasplante se relaciona a bacterias nosocomiales (P. aeruginosa, A. baumannii, enterobacterias, S. aureus y L. Pneumophila). Posteriormente se asocia a patógenos de la comunidad (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, Legionella spp) y con bacterias oportunistas (M. tuberculosis, N. asteroides y R. equi). En el primer mes puede aparecer mediastinitis, cuyas manifestaciones clínicas más significativas son fiebre e inestabilidad esternal. Suele estar causada por S. Aureus, S. epidermidis y también Mycoplasma hominis. Su incidencia es menor a un 3%. Trasplante pulmonar El paciente trasplantado de pulmón es especialmente susceptible a las infecciones por presentar unos factores de riesgo únicos: alteración del aclaramiento mucociliar, infección transmitida desde el pulmón nativo, contacto directo del órgano trasplantado con el ambiente y 23

24 bronquiolitis obliterante. Por ello, los pulmones trasplantados están predispuestos a sufrir una traqueobronquitis o una neumonía (66% de los pacientes en algunas series). La neumonía bacteriana es la infección más frecuente en el período inmediato postrasplante. Los microorganismos más prevalentes son gram-negativos, entre los que predomina P. aeruginosa. También es común Staphyloccoccus aureus Profilaxis antibacteriana La profilaxis de cualquier tipo de infección resulta de especial importancia, sobre todo cuando se trata de pacientes inmunodeprimidos. La profilaxis universal estándar o clásica, que incluye la administración de terapia a todos los pacientes trasplantados (pre o postrasplante), ha sido hasta ahora la opción preferente. Sin embargo, la tendencia actual es el uso de una profilaxis anticipada o precoz (preemptive targeted prophylaxis), que consiste en la administración sólo a los pacientes con riesgo de enfermedad aunque estén asintomáticos. Las ventajas son diversas y están relacionadas con la disminución de toxicidad, coste y aparición de resistencias. La selección de los pacientes puede llevarse a cabo a través de marcadores de laboratorio (antigenemia cuantitativa para CMV, detección ADN de CMV, colonización respiratoria Aspergillus) o por situaciones asociadas a riesgo elevado (ej. utilización de anticuerpos monoclonales antilinfocitarios OKT3). Profilaxis quirúrgica y postrasplante inmediato: En función del tipo de trasplante pueden utilizarse diversas pautas antibacterianas: Cardíaco y renal: se suelen administrar dos a tres dosis de cefazolina durante 24h. La primera dosis se administra en la inducción anestésica y otra cada 4-6 horas durante el acto quirúrgico. Hepático: los fármacos deben abarcar un mayor espectro debido al tipo de cirugía. Las combinaciones más utilizadas son: ampicilina o amoxicilina/clavulánico y cefotaxima o ampicilina y aztreonam. En pacientes alérgicos a penicilina puede administrase clindamicina y aztreonam. 24

25 Pulmonar: los receptores no sépticos (sin secreciones purulentas) suelen recibir amoxicilina/clavulánico y aztreonam durante 1-3 días, mientras que en los sépticos el tratamiento debe basarse en los cultivos pretrasplante, cubriendo siempre S. aureus; en caso de cultivos positivos se instaurará tratamiento que deberá alargarse durante 10 días. TPH: se recomienda utilizar una inmunoglobulina IV si aparece hipogammaglobulinemia durante los 100 días postrasplante. Se recomienda la descontaminación intestinal selectiva contra la flora intestinal en trasplante de hígado, páncreas-riñón, pulmón y corazón, con objeto de reducir el paso de bacterias aerobias entéricas y conservar la flora anaerobia protectora. Para ello, se utilizan: polimixina, aminoglucósidos o quinolonas (ciprofloxacino, levofloxacino), aunque existe el riesgo de crear resistencias. Profilaxis postrasplante: En la prevención de infecciones bacterianas tiene un papel importante el sulfametoxazol/trimetoprim, por lo que se recomienda su administración durante 4 a 12 meses postrasplante. En la tabla 15 se muestran las ventajas del sulfametoxazol/trimetroprim en la prevención de infecciones causadas tanto por bacterias como por otro tipo de microorganismos. 25

26 Tabla 15. Sulfametoxazol/trimetoprim en la profilaxis de infecciones bacterianas y protozoarias En trasplante renal reduce la incidencia de infecciones del tracto urinario de un 30-60% a un 5% en los primeros 6 meses. En trasplante de órgano sólido y TPH es eficaz frente a patógenos respiratorios como Nocardia asteroides, Listeria monocytogenes. Disminuye la incidencia de toxoplasmosis en la mayoría de los trasplantes, excepto en pacientes de alto riesgo como son los trasplantados cardíacos. En éstos, y sobre todo en los D+/R- para Toxoplasma gondii, puede desarrollarse toxoplasmosis grave hasta en un 50-75% de pacientes. En caso de alergia a sulfamidas las alternativas son pirimetamina, clindamicina o espiramicina. También se utiliza para la profilaxis de Pneumocystis carinii (taxonomía de hongo) durante 3-6 meses en trasplante renal y 1 año en el resto: 80 mg trimetoprim mg sulfametoxazol al día o en días alternos. Debe prolongarse o reiniciarse si se mantiene el tratamiento inmunosupresor o se desarrolla rechazo (EICH). En este caso en concreto las alternativas a sulfamidas son pentamidina inhalada, dapsona oral y atovaquona. Otra posible opción terapéutica es pirimetamina/sulfadoxina. Prevención de la tuberculosis En TPH y de órgano sólido de riesgo es recomendable la profilaxis con isoniazida + piridoxina durante 9-12 meses si la prueba de tuberculina (test de Mantoux) es positiva. En el caso del trasplante hepático no es conveniente el uso de esta pauta porque el riesgo de hepatotoxicidad es mayor que el posible riesgo de reactivación bacteriana Tratamiento de las infecciones bacterianas El diagnóstico precoz y el tratamiento específico son los objetivos principales en el manejo de las infecciones en el paciente trasplantado. La elección del antimicrobiano dependerá del germen aislado y de los resultados del antibiograma así como de las posibles interacciones con la terapia inmunosupresora y de su potencial tóxico a nivel del injerto Infecciones víricas Ocupan el segundo lugar entre las infecciones más frecuentes en los pacientes trasplantados (30%). Describiremos a continuación las de mayor relevancia clínica: 26

27 Citomegalovirus (CMV) Es la infección vírica más frecuente en el paciente trasplantado. En la población general existe una elevada prevalencia de CMV, lo que dificulta la obtención de donantes seronegativos. Aproximadamente el 60-90% de los receptores de trasplante de órgano sólido se infectan por CMV tras el trasplante. En ausencia de profilaxis el 25-50% de los pacientes experimentarán la enfermedad. Se suele presentar, generalmente, entre el 2º y el 3º mes postrasplante. Las manifestaciones clínicas son variadas, pudiendo producir desde un síndrome febril con o sin leucotrombocitopenia y sin evidencia de afectación visceral, hasta una enfermedad diseminada. La profilaxis frente a CMV es uno de los aspectos más importantes y controvertidos en el manejo del paciente trasplantado. Se prefiere la utilización de antivirales como el ganciclovir, aunque éste ha quedado desplazado por el profármaco valganciclovir, de eficacia comparable, mayor comodidad en su administración (900mg/día frente a 1g/8h) y mejor biodisponibilidad (61% frente a 6%). Además, ha permitido suplir la vía intravenosa, con los beneficios que ello conlleva. El tratamiento de la infección activa se realiza con ganciclovir IV durante 2-4 semanas, confirmando la erradicación de la viremia antes de suspenderlo. Se recomienda secuenciar a terapia oral durante 2-3 meses. En casos de mala respuesta existen como alternativas foscarnet y cidofovir. Para la prevención de la nefrotoxicidad asociada a cidofovir se utiliza probenecid e hidratación con suero fisiológico. Virus Epstein-Barr (VEB) Normalmente se manifiesta de forma leve como un cuadro de mononucleosis infecciosa, pero también puede desencadenar un proceso linfoproliferativo de células B de mayor gravedad (ELPT). Esta última entidad puede manifestarse como un linfoma policlonal benigno que se recupera al cesar la inmunosupresión, o bien como un linfoma monoclonal maligno, resistente al tratamiento. La incidencia de ELPT en los pacientes trasplantados oscila entre el 1-14%, siendo mayor en los trasplantados de pulmón, intestino, páncreas-riñón y en la población pediátrica. El proceso es muchas veces multifocal, con frecuente afectación visceral y compromiso del órgano 27