INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD

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1 UNA VEZ AL DÍA XELJANZ/XELJANZ XR se utiliza para tratar adultos con artritis reumatoide activa de moderada a severa, en los cuales el metotrexato no funcionó bien. INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD XELJANZ/XELJANZ XR puede reducir la capacidad de su sistema inmunológico para combatir infecciones. Algunas personas pueden tener infecciones graves mientras toman XELJANZ/XELJANZ XR, incluida la tuberculosis (TB), e infecciones causadas por bacterias, hongos o virus que pueden extenderse por todo el cuerpo. Algunas personas han fallecido a causa de estas infecciones. XELJANZ/XELJANZ XR puede aumentar el riesgo de ciertos tipos de cáncer. Vea la Información Importante de Seguridad completa en las páginas Vea la información completa de prescripción, incluidos el RECUADRO DE ADVERTENCIA y la Guía del Medicamento, adjuntos.

2 UNA VEZ AL DÍA Qué encontrará adentro? Este folleto se trata de que pueda regresar a las actividades que disfruta hacer. Le provee las herramientas que pueden ayudarlo a conversar con su médico acerca de cómo la AR le afecta a usted. Además, le permite determinar junto a su médico si XELJANZ XR, la primera y única tableta inhibidora de JAK para una vez al día para la AR, es el tratamiento adecuado para ayudar a aliviar sus síntomas de AR. Las siguientes páginas del folleto le ayudarán a: Conocer por qué a más de 47,000 pacientes se les ha recetado XELJANZ (citrato de tofacitinib) en tabletas de 5 mg para el tratamiento de la AR de moderada a severa. Encontrar información de una opción de tratamiento para la AR que pudiera ser adecuada para usted y ajustarse a su vida diaria. Evaluar cómo se está sintiendo y funcionando para prepararse para su próxima cita con su médico. Aprender a cómo conversar con su médico acerca de cómo comenzar en XELJANZ XR. Aprovecharse de las opciones de ahorro y apoyo disponibles para los pacientes en XELJANZ y XELJANZ XR. Es tiempo de regresar a hacer las cosas que disfruta. Continúe leyendo para comenzar. DATOS CLAVE ACERCA DE XELJANZ XELJANZ es una tableta pequeña para adultos con AR de moderada a severa en los cuales el metotrexato no funcionó bien. ACERCA DE XELJANZ XR XELJANZ se pronuncia CEL-YANZ. INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD Infecciones graves. XELJANZ/XELJANZ XR puede reducir la capacidad de su sistema inmunológico para combatir infecciones. Algunas personas pueden tener infecciones graves mientras toman XELJANZ/XELJANZ XR, incluida la tuberculosis (TB), e infecciones causadas por bacterias, hongos o virus que pueden extenderse por todo el cuerpo. Algunas personas han fallecido a causa de estas infecciones. Su profesional del cuidado de la salud debe hacerle una prueba de TB antes de comenzar a tomar XELJANZ/XELJANZ XR y monitorearlo de cerca para ver si existen indicios y síntomas de una infección de TB durante el tratamiento. No debe comenzar a tomar XELJANZ/XELJANZ XR si tiene algún tipo de infección, a menos que su profesional del cuidado de la salud le diga que está bien. Puede tener un riesgo más alto de desarrollar culebrilla. Vea la Información Importante de Seguridad completa en las páginas Vea la información completa de prescripción, incluidos el RECUADRO DE ADVERTENCIA y la Guía del Medicamento en el bolsillo al dorso. Se desconoce si XELJANZ/XELJANZ XR es seguro y eficaz en personas con hepatitis B o C. XELJANZ/XELJANZ XR no es para personas con problemas hepáticos severos. Se desconoce si XELJANZ/XELJANZ XR es seguro y eficaz en niños. 3

3 UNA VEZ AL DÍA Qué es XELJANZ? XELJANZ (citrato de tofacitinib) es un medicamento recetado llamado inhibidor de la cinasa de Janus (JAK, por sus siglas en inglés). XELJANZ se utiliza para tratar adultos con artritis reumatoide de moderada a severa en los cuales el metotrexato no funcionó bien. XELJANZ también está disponible en una tableta para una vez al día. XELJANZ XR es la formulación de liberación prolongada de XELJANZ. Mientras que XELJANZ, por lo regular, se toma dos veces al día, XELJANZ XR es una tableta para una vez al día para su AR. XELJANZ 5 mg dos veces al día XELJANZ XR 11 mg una vez al día Es XELJANZ adecuado para mí? Es una tableta para la AR que se puede usar cuando el metotrexato no funciona bien. INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD continuación Antes de comenzar a tomar XELJANZ/ XELJANZ XR, dígale a su profesional del cuidado de la salud si: piensa que tiene una infección o si tiene síntomas de una infección, como: fiebre, sudor o escalofríos, tos, sangre en la flema, calor, enrojecimiento o dolor en la piel o aftas en el cuerpo, quemazón al orinar o ganas de orinar más frecuente de lo normal, dolores musculares, falta de aliento, pérdida de peso, diarrea o dolor de estómago, o sentirse muy cansado lo están tratando para una infección suele padecer de muchas infecciones o tiene infecciones que son recurrentes tiene diabetes, VIH o un sistema inmunológico débil. Las personas con estas condiciones tienen mayor probabilidad de contraer infecciones No es una inyección ni infusión biológica con agujas. XELJANZ puede reducir el dolor y la hinchazón de las articulaciones en tan poco como en 2 semanas*. En algunas personas, puede tardar tanto como de 3 a 6 meses. Es un medicamento oral que puede tomarse con o sin metotrexato. XELJANZ está también disponible en una tableta para una vez al día. Pregunte a su médico si XELJANZ XR es adecuado para usted. 4 Vea la Información importante de seguridad completa en las páginas Vea la información completa de prescripción, incluidos el RECUADRO DE ADVERTENCIA y la Guía del Medicamento, adjuntos. * Los resultados individuales pueden variar. 5

4 UNA VEZ AL DÍA Resultados de XELJANZ La efectividad y seguridad de XELJANZ (citrato de tofacitinib) se ha estudiado en seis pruebas clínicas en más de 4,200 pacientes adultos con AR de moderada a severa. En estos estudios, se tomó XELJANZ con o sin un medicamento antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD, por sus siglas en inglés), como metotrexato. Qué mostraron los estudios? XELJANZ redujo el dolor y la hinchazón de las articulaciones de la AR en muchas personas que no tomaban metotrexato. Más de la mitad de los pacientes que tomaron XELJANZ sintieron mejoría de los síntomas de la AR a los 3 meses. A los 6 meses, los pacientes que tomaron XELJANZ experimentaron menor empeoramiento del daño a las articulaciones que los pacientes en metotrexato. 6 INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD continuación tiene TB, o ha estado en contacto cercano con alguien que tiene TB vive o ha vivido, o ha viajado a ciertos lugares del país (como los valles de los ríos Ohio y Mississippi y el Suroeste de EE. UU.), donde hay una mayor posibilidad de contraer ciertos tipos de infecciones micóticas (histoplasmosis, coccidioidomicosis, o blastomicosis). Estas infecciones pueden producirse o volverse más severas si usa XELJANZ/ XELJANZ XR. Pregúntele a su profesional del cuidado de la salud si no sabe si ha vivido en un área en donde estas infecciones son comunes tiene, o ha tenido, hepatitis B o C Vea la Información importante de seguridad completa en las páginas Vea la información completa de prescripción, incluidos el RECUADRO DE ADVERTENCIA y la Guía del Medicamento, adjuntos. Las radiografías han demostrado que XELJANZ ayuda a detener un daño mayor a las articulaciones. El daño incluyó hoyos en los huesos, conocidos como erosiones, y estrechez del espacio entre los huesos donde ha habido pérdida de cartílago. Los resultados individuales pueden variar. Pase a la página 8 para conocer más acerca de qué encontraron estos estudios clínicos. INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD continuación Cáncer y problemas del sistema inmunológico. XELJANZ/ XELJANZ XR puede aumentar el riesgo de ciertos tipos de cáncer, cambiando la forma en que funciona su sistema inmunológico. Pueden producirse linfomas y otros tipos de cáncer, incluidos cánceres de la piel, en pacientes que toman XELJANZ/XELJANZ XR. Hable con su profesional del cuidado de la salud si ha tenido algún tipo de cáncer. Algunas personas que han tomado XELJANZ/XELJANZ XR con otros medicamentos específicos para prevenir el rechazo de trasplante de riñón han tenido problemas con ciertos glóbulos blancos que se descontrolaban (trastorno linfoproliferativo postrasplante asociado con el virus de Epstein Barr). 7

5 UNA VEZ AL DÍA Los estudios clínicos: Una mirada En cada estudio en el cual se usó XELJANZ (citrato de tofacitinib) 5 mg dos veces al día, los participantes con AR de moderada a severa fueron divididos al azar en grupos que fueron tratados con distintos medicamentos. Estos no conocían qué tratamiento estaban recibiendo. La mayor parte de los pacientes recibieron XELJANZ por sí solo o combinado con otro medicamento o píldoras de azúcar (grupos placebo ). El Estudio ORAL Solo Durante este estudio, los pacientes no usaron metotrexato. A las 2 semanas, el 30% de los pacientes en XELJANZ y el 12 % de los pacientes en placebo experimentaron una reducción de un 20% en el dolor y la hinchazón de las articulaciones. Los pacientes que tomaron XELJANZ también mostraron una mejoría en tres de las siguientes cinco medidas clave: inflamación, clasificación del paciente, clasificación del médico, escala del dolor y cuestionario de discapacidad/funcionalidad. A los 3 meses, el 59% de los pacientes en XELJANZ y el 26% de los pacientes en placebo experimentaron los mismos resultados. El Estudio ORAL Start En este estudio, además de observar los síntomas de la AR, los investigadores observaron las radiografías de los pacientes en busca de evidencia de daño a las articulaciones. A los 6 meses, los pacientes que tomaron XELJANZ tuvieron menos erosiones y menos estrechez de las articulaciones que los pacientes en metotrexato. Previo a este estudio, los pacientes que tomaron XELJANZ no habían usado metotrexato. Sin embargo, XELJANZ está aprobado solo para el uso en pacientes en los cuales el metrotrexato no funcionó bien. El Estudio ORAL Scan Los pacientes que tomaron XELJANZ y metotrexato juntos tuvieron menos empeoramiento del daño a las articulaciones después de 6 meses que los que tomaron placebo y metotrexato. Hay la posibilidad de que la diferencia entre los tratamientos haya podido deberse a probabilidad solamente y no debido al XELJANZ, así que los resultados no fueron considerados significativos. ENTIENDA SUS OPCIONES DE TRATAMIENTO PARA LA AR. OPCIONES DE TRATAMIENTO Conozca cómo los médicos tratan regularmente los síntomas de la AR y descubra dónde se encuentra ahora mismo en su tratamiento. 8 Vea la Información importante de seguridad completa en las páginas Vea la información completa de prescripción, incluidos el RECUADRO DE ADVERTENCIA y la Guía del Medicamento, adjuntos. INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD continuación Desgarres (perforación) en el estómago o en los intestinos. Algunas personas que toman XELJANZ/ XELJANZ XR presentan desgarres en el estómago o intestino. Esto ocurre con mayor frecuencia en personas que también toman medicamentos antiinflamatorios no esteroides AINE, corticosteroides o metotrexato. Hable cuanto antes con su profesional del cuidado de la salud si tiene fiebre y dolor en el área del estómago que no desaparece y un cambio en los hábitos de sus movimientos intestinales. 9

6 XELJANZ (tofacitinib citrate)/xeljanz XR se usa para tratar adultos con artritis reumatoide activa de moderada a severa en los cuales metotrexato no funcionó bien. UNA VEZ AL DÍA Qué tratamiento para la AR es adecuado para mí? Desde píldoras como metotrexato, XELJANZ y XELJANZ XR una vez al día hasta infusiones e inyecciones a base de agujas, hay muchos medicamentos distintos disponibles para tratar la AR. Al hablar con su médico acerca de cómo tratar mejor sus síntomas, es importante recordar que la AR afecta a cada cual de forma distinta, y hasta puede progresar más lenta o rápidamente dependiendo de la persona. Trabaje con su médico para evaluar las opciones de tratamiento disponibles, según sus propias preferencias y estilo de vida. Su médico puede recetarle distintos medicamentos en distintos momentos, dependiendo de su situación particular. INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD continuación Cambios en ciertos resultados de análisis de laboratorio. Su profesional del cuidado de la salud debe realizar análisis de sangre antes de que comience a recibir XELJANZ/XELJANZ XR, y mientras toma XELJANZ/XELJANZ XR, para ver si se producen los siguientes efectos secundarios: cambios en recuento de linfocitos. Los linfocitos son glóbulos blancos que ayudan al cuerpo a combatir infecciones. recuentos bajos de neutrófilos. Los neutrófilos son glóbulos blancos que ayudan al cuerpo a combatir infecciones. recuentos bajos de glóbulos rojos. Esto puede indicar que tiene anemia, lo cual puede hacerle sentir débil y cansado. Las radiografías han demostrado que XELJANZ ayuda a detener un daño mayor a las articulaciones. 10 Vea la Información importante de seguridad completa en las páginas Vea la información completa de prescripción, incluidos el RECUADRO DE ADVERTENCIA y la Guía del Medicamento, adjuntos. 11

7 UNA VEZ AL DÍA AINE Por ejemplo, Advil (ibuprofeno) A menudo, se recetan junto con los DMARD para ayudar a reducir el dolor y la hinchazón de las articulaciones. Para tratar el dolor y la inflamación solamente. ESTEROIDES Por ejemplo, prednisona Ayudan a reemplazar los abastos de energía utilizada durante el ejercicio o el estrés. Reducen la hinchazón y disminuyen la inflamación. A pesar de que los AINE y los esteroides se pueden usar junto con otros tratamientos para ayudar a manejar el dolor y la hinchazón, el profesional del cuidado de la salud también puede recomendar metotrexato, el cual a diferencia de los AINE y los esteroides, pueden ayudar a retrasar el progreso del daño a las articulaciones a causa de la AR. DMARDs For Por example, ejemplo, metotrexato methotrexate Ayudan a reducir el dolor y la hinchazón de las articulaciones y, en algunos casos, ayudan a detener el progreso del daño a las articulaciones. Si el metrotexato no funciona lo suficiente, hay otras opciones de tratamiento disponibles, como XELJANZ XR para ayudar a reducir los síntomas de la AR. INHIBIDORES DE JAK Por ejemplo, XELJANZ (citrato de tofacitinib) El primero de una nueva clase de tratamientos para la AR de moderada a severa. Ayuda a reducir el dolor y la hinchazón de las articulaciones y ayuda a reducir el progreso del daño a las articulaciones. XELJANZ también está disponible en una tableta para una vez al día. BIOLÓGICOS Por ejemplo, Humira (adalimumb)* Ayudan a reducir los síntomas de la AR de moderada a severa. Ayudan a reducir el dolor y la hinchazón de las articulaciones y ayudan a reducir el progreso del daño a las articulaciones. 12 Siente que su tratamiento actual no está haciendo lo suficiente? Pase a la próxima sección para evaluar los efectos de la AR en su vida diaria. *Humira es una marca registrada de AbbVie Inc. Vea la Información importante de seguridad completa en las páginas Vea la información completa de prescripción, incluidos el RECUADRO DE ADVERTENCIA y la Guía del Medicamento, adjuntos. INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD continuación Su profesional del cuidado de la salud debe realizar rutinariamente ciertos análisis de hígado. No debe recibir XELJANZ/XELJANZ XR si su recuento de linfocitos, neutrófilos o glóbulos rojos es demasiado bajo o si sus análisis de hígado son demasiado altos. Su profesional del cuidado de la salud puede detener su tratamiento con XELJANZ/XELJANZ XR por un período de tiempo, si es necesario, debido a cambios en los resultados de estos análisis de sangre. 13

8 UNA VEZ VEZ AL AL DÍA DÍA Siempre soñé con pasar mi retiro haciendo colchas mullidas. Así que cuando me diagnosticaron AR, temí no poder cumplir mi sueño. Después que mi hermana me contó cuán bien le había funcionado XELJANZ, mi médico y yo decidimos que debía tratar XELJANZ también. Recientemente, pude hacer una colcha mullida de recuerdos para mi nieta, la primera vez que pude hacer colchas mullidas en más de tres años! Ronda, Paciente de XELJANZ (citrato de tofacitinib) PREPARACIÓN PARA UNA CITA INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD continuación Su profesional del cuidado de la salud debe realizar análisis de sangre para verificar sus niveles de colesterol de 4-8 semanas después que haya comenzado XELJANZ/XELJANZ XR, y según sea necesario después de este tiempo. Qué debería decirle a mi profesional del cuidado de la salud antes de tomar XELJANZ/XELJANZ XR? XELJANZ/XELJANZ XR puede que no sea adecuado para usted. Antes de tomar XELJANZ/XELJANZ XR, hable con su profesional del cuidado de la salud si: tiene una infección tiene problemas de hígado tiene problemas de riñón PREPÁRESE PARA SU CITA. Para poder sacarle el mayor provecho a su visita médica, tome algunos minutos para pensar cómo la AR le está afectando. Luego, complete las hojas en esta sección y llévelas a su próxima cita. 14 Vea la Información importante de seguridad completa en las páginas Vea la información completa de prescripción, incluidos el RECUADRO DE ADVERTENCIA y la Guía del Medicamento, adjuntos. 15

9 UNA VEZ AL DÍA Descríbale sus síntomas diarios a su médico Si está experimentado algún síntoma nuevo de AR o síntomas en partes nuevas de su cuerpo, esto puede significar que su AR está progresando. Usted y su médico pueden necesitar considerar una opción de tratamiento distinta. Instrucciones: Marque las cosas que le han causado dificultad en los pasados 3 meses. Luego, enséñele esta lista a su médico en su próxima cita. Signos de síntomas descontrolados o de una función disminuida significan que debe hablar con su médico y considerar un cambio de tratamiento. No sufra en silencio. Proporcionar la información correcta a su médico es la clave para recibir el tratamiento adecuado para aliviar sus síntomas de AR. Cuando se prepare para su cita médica, use las herramientas en esta sección para ayudar a su médico a entender cómo su dolor de la AR le afecta a usted y a la gente que a usted más le importa. Este no es momento de decir, Estoy bien ni de minimizar sus síntomas. Su cuerpo fue hecho para cosas mejores que el dolor y la hinchazón de las articulaciones de la AR. INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD continuación tiene dolor en el área del estómago (abdominal) o le han diagnosticado diverticulitis (una inflamación en partes del intestino grueso), o úlceras estomacales o intestinales o estrechamiento en el tracto digestivo ha tenido una reacción a tofacitinib o a alguno de los ingredientes de XELJANZ/XELJANZ XR ha recibido recientemente, o tiene programado recibir, una vacuna. Las personas que toman XELJANZ/ XELJANZ XR no deben recibir vacunas de microbios vivos, pero pueden recibir vacunas inactivas tiene otras condiciones médicas tiene planes de quedar embarazada o está embarazada. Se desconoce si XELJANZ perjudicará al feto 16 Vea la Información importante de seguridad completa en las páginas Vea la información completa de prescripción, incluidos el RECUADRO DE ADVERTENCIA y la Guía del Medicamento, adjuntos. Dé seguimiento a los síntomas de la AR en detalle. Vaya a track.xeljanz.com 17

10 Marque los síntomas recurrentes Otra cosa que su médico debe conocer es si sus síntomas siguen regresando o si los síntomas existentes están empeorando. Es posible que su medicamento llegue a un punto en donde deje de sentir alivio, en cuyo caso pudiera ser el momento de cambiar de terapia. Instrucciones: Marque los recuadros que aplican, y escriba las actividades que más se han afectado por el dolor y la rigidez de la AR. Luego, comparta esta hoja con su médico. EL DOLOR DE LAS ARTICULACIONES ME HA REGRESADO O EMPEORADO, Y ESTÁ INTERFIRIENDO CON MI CAPACIDAD PARA: TENGO OTROS SÍNTOMAS QUE HAN REGRESADO O EMPEORADO, Y ME ESTÁN CAUSANDO DIFICULTAD PARA: LA RIGIDEZ MAÑANERA ME HA REGRESADO O AUMENTADO, Y ESTÁ INTERRUMPIENDO MI CAPACIDAD PARA: MI RIGIDEZ MAÑANERA DURA (SELECCIONE UNO): 15 MINUTOS 30 MINUTOS 45 MINUTOS 60+ MINUTOS 18 19

11 UNA VEZ AL DÍA Trabajo a tiempo completo, soy esposa y madre de dos niños; tengo muchos planes, pero el dolor y la hinchazón de la AR de moderada a severa no eran algo que veía en mi futuro. Los DMARD, incluido el metotrexato, no eran suficientes. A las pocas semanas* de comenzar XELJANZ, volví a estar detrás de los chicos, yendo al club del libro y practicando yoga. Encontrar el tratamiento adecuado fue una bendición. Lisa, Paciente de XELJANZ (citrato de tofacitinib) HAGA QUE SE ESCUCHE SU VOZ. HABLE CON SU MÉDICO. Conozca las preguntas clave que necesita hacer para sacarle el mayor provecho a su visita y recibir el tratamiento que necesita para regresar a lo que es importante para usted. HABLE CON SU MÉDICO * Los resultados individuales pueden variar. INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD continuación Registro de Embarazo: Pfizer tiene un registro para mujeres embarazadas que toman XELJANZ/XELJANZ XR. El propósito de este registro es comprobar la salud de la madre embarazada y su bebé. Si está embarazada o queda embarazada mientras está tomando XELJANZ/XELJANZ XR, hable con su profesional del cuidado de la salud sobre cómo inscribirse en este registro de embarazo o puede llamar al registro, al para inscribirse. tiene planes de lactar o está lactando Vea la Información importante de seguridad completa en las páginas Vea la información completa de prescripción, incluidos el RECUADRO DE ADVERTENCIA y 20 la Guía del Medicamento, adjuntos. 21

12 UNA VEZ AL DÍA 22 Ayude a su médico a ayudarlo a usted Su primer socio en el tratamiento de la AR de moderada a severa es su médico. Su cuidado y adiestramiento lo hacen que esté personalmente involucrado en ayudarlo a tratar su AR y que usted pueda regresar a hacer las cosas que disfruta con la gente que ama. Además de completar las hojas en las páginas anteriores y mostrárselas a su médico, haga las preguntas a su médico que se encuentran a la derecha para conocer si XELJANZ (citrato de tofacitinib) o XELJANZ XR es adecuado para usted. INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD continuación Hable con su profesional del cuidado de la salud sobre todos los medicamentos que usa, en especial cualquier otro medicamento para tratar la artritis reumatoide. Usted no debe usar tocilizumab (Actemra ), etanercept (Enbrel ), adalimumab (Humira ), infliximab (Remicade ), rituximab (Rituxan ), abatacept (Orencia ), anakinra (Kineret ), certolizumab pegol (Cimzia ), golimumab (Simponi ), azatioprina, ciclosporina u otros medicamentos inmunosupresores mientras toma XELJANZ/XELJANZ XR. Tomar XELJANZ o XELJANZ XR con estos medicamentos puede aumentar su riesgo de infección. Informe a su profesional del cuidado de la salud si está utilizando medicamentos que afectan la forma en que trabajan ciertas enzimas hepáticas. Pregúntele a su profesional del cuidado de la salud si no está seguro de si su medicamento es uno de estos. Vea la Información importante de seguridad completa en las páginas Vea la información completa de prescripción, incluidos el RECUADRO DE ADVERTENCIA y la Guía del Medicamento, adjuntos. 4 Preguntas para hacer a su médico 1. Se ha probado que XELJANZ es más efectivo que metotrexato. Si me receta XELJANZ o XELJANZ XR, podré dejar de tomar metotrexato? Cómo funcionará eso? 2. Más de la mitad de los pacientes que tomaron XELJANZ sintieron una mejoría en los síntomas de la AR en 3 meses. Cree que pudiera experimentar resultados similares? 3. XELJANZ fue capaz de ayudar a detener un daño mayor a las articulaciones. Por qué es esto importante, y qué clase de diferencia pudiera hacer en mi vida diaria? 4. XELJANZ XR es un tratamiento oral para una vez al día que no requiere inyecciones ni infusiones. Cree que esta tableta para una vez al día para la AR pudiera ser adecuada para mí? Una vez haya comenzado a tomar XELJANZ XR, es importante establecer metas de tratamiento junto con su médico metas diseñadas para que pueda regresar a hacer las cosas que disfruta. 23

13 UNA VEZ AL DÍA A medida que mi AR de moderada a severa progresaba, hasta las tareas sencillas se tornaron intolerablemente dolorosas. Intenté distintos tratamientos, incluido el metotrexato, pero el dolor se extendía a otras articulaciones. Me alegra decir que XELJANZ me ha ayudado a regresar al trabajo y a hacer las cosas que acostumbraba a hacer. Realmente ha hecho una diferencia en mi. David, Paciente de XELJANZ (citrato de tofacitinib) 24 INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD continuación Tomar XELJANZ XR Cuando toma XELJANZ XR, puede ver algo en sus heces parecido a una tableta. Esto es la cubierta de la tableta vacía después que su cuerpo ha absorbido el medicamento. Cuáles son otros efectos secundarios posibles de XELJANZ/XELJANZ XR? XELJANZ/XELJANZ XR puede causar efectos secundarios graves incluida infección por activación de la hepatitis B o C en personas que tienen el virus en la sangre. Si porta el virus de la hepatitis B o C (virus que afecta al hígado), el virus puede activarse mientras usa XELJANZ/XELJANZ XR. Informe a su profesional del cuidado de la salud si tiene los siguientes síntomas de una posible infección de hepatitis B o C: se siente muy cansado, tiene poco o ningún apetito, movimientos intestinales de color arcilla, escalofríos, dolores musculares, erupción cutánea, tiene la piel o los ojos amarillentos, vómitos, fiebre, molestias estomacales u orina oscura. Vea la Información importante de seguridad completa en las páginas Vea la información completa de prescripción, incluidos el RECUADRO DE ADVERTENCIA y la Guía del Medicamento, adjuntos. DESCUBRA SUS OPCIONES DE AHORROS Y APOYO. Ofrecemos opciones de ahorros y apoyo personalizados para ayudarlo a pagar y conocer más acerca de XELJANZ y XELJANZ XR. Descubra cuáles de estos recursos valiosos pueden ser adecuados para usted. 25 AHORROS Y APOYO

14 UNA VEZ AL DÍA UNA VEZ AL DÍA XELSOURCE SM Su equipo de apoyo financiero Para ayudarlo a obtener su receta y a pagar por XELJANZ o XELJANZ XR, hemos desarrollado XELSOURCE.* XELSOURCE es un equipo de especialistas que pueden ayudarlo a conocer los aspectos financieros de su tratamiento sin importar su situación de seguro o condición financiera. XELSOURCE puede ayudarlo: Explicándole sus beneficios de seguro y opciones de cobertura. Asistiéndole con los gastos de su bolsillo. Ayudándolo con la aprobación y entrega de su receta. Inscribiéndolo en el programa de apoyo XELJANZ+You. Tiene preguntas acerca del seguro o necesita ayuda para pagar por XELJANZ o XELJANZ XR? Para hablar con un especialista de XELSOURCE llame al: XELJANZ ( ) De lunes a viernes, 8:00 AM 8:00 PM hora del Este. Llame a XELSOURCE SM para conocer cómo puede comenzar a ahorrar en XELJANZ y XELJANZ XR. Devoluciones y reembolsos Ya obtuvo su receta, pero no usó la Tarjeta de Ahorros de $0 de Copago? Podemos enviarle un reembolso.* Si tiene seguro comercial y desea que se le reembolse por obtener su receta de XELJANZ o XELJANZ XR, descargue el formulario de reembolso en línea en rebate.xeljanz.com Si tiene alguna pregunta acerca de cómo comenzar en XELJANZ o XELJANZ XR, obtener su receta o pagar por su receta, XELSOURCE está aquí para ayudar. *Ciertos programas y servicios impulsados por Pfizer RxPathways. *Aplican términos y condiciones para el programa de copago. 26 Vea la Información importante de seguridad completa en las páginas Vea la información completa de prescripción, incluidos el RECUADRO DE ADVERTENCIA y la Guía del Medicamento, adjuntos. 27

15 UNA VEZ AL DÍA STEROIDS For example, prednisone Help replace energy stores that are used up during exercise or stress. Reduce swelling and decrease inflammation. Pague $0 al mes* DMARDs For example, methotrexate La Tarjeta de Ahorros en el Copago está diseñada para hacer que XELJANZ (citrato de tofacitinib) o XELJANZ XR sea más asequible para los pacientes con seguro privado o comercial. Si es elegible, pudiera recibir su receta por tan poco como $0 de los costos de su bolsillo Help reduce pain and swelling in the al mes. joints, Aplican and in some límites, cases términos help slow y condiciones. the Vea a continuación. progression of joint damage. If methotrexate isn't doing enough, other treatment options, such as XELJANZ XR, are available to help reduce your RA symptoms. BIOLOGICS For example, Humira (adalimumab)* Help reduce moderate to severe RA symptoms. Help reduce pain and swelling in the joints, and help reduce the progression of joint damage. 28 Vea la Información importante de seguridad completa en las páginas Vea la información completa de prescripción, incluidos el RECUADRO DE ADVERTENCIA y la Guía del Medicamento, adjuntos. * Para pacientes elegibles. La elegibilidad no está basada en los ingresos. Vea Términos y condiciones de la Tarjeta de copago en la página

16 UNA VEZ AL DÍA XELJANZ (citrato de tofacitinib)/xeljanz XR se utiliza para tratar adultos con artritis reumatoide activa de moderada a severa en los cuales el metotrexato no funcionó bien. PROGRAMA DE APOYO XELJANZ + Usted A lo largo de su tratamiento, reciba información oportuna y útil para ayudarlo a manejar mejor su AR de moderada a severa y a tomar un rol activo en su tratamiento. Con el Programa de apoyo XELJANZ + Usted, recibirá exactamente eso - información continua que lo ayudará a: Vivir con AR. Prepararse para su cita médica. Recibir recursos de tratamiento útiles. Conocer qué esperar de su tratamiento. Obtenga su Kit de Bienvenida a XELJANZ+Usted. Vaya a signup.xeljanz.com o devuelva la tarjeta de respuesta comercial al final de este folleto. Las radiografías han demostrado que XELJANZ ayuda a detener un daño mayor a las articulaciones. INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD continuación Los efectos secundarios comunes de XELJANZ/XELJANZ XR incluyen infecciones de las vías respiratorias superiores (resfriado común, sinusitis), dolor de cabeza, diarreas y congestión nasal, dolor de garganta y descarga nasal (nasofaringitis). Qué es XELJANZ/XELJANZ XR? XELJANZ/XELJANZ XR es un medicamento recetado llamado inhibidor de la cinasa de Janus (JAK). XELJANZ/ XELJANZ XR se utiliza para tratar adultos con artritis reumatoide activa de moderada a severa en los cuales el metotrexato no funcionó bien. 30 Vea la Información importante de seguridad completa en las páginas Vea la información completa de prescripción, incluidos el RECUADRO DE ADVERTENCIA y la Guía del Medicamento, adjuntos. 31

17 UNA VEZ AL DÍA 32 TÉRMINOS Y CONDICIONES DE LA TARJETA DE COPAGO Al usar la Tarjeta de Ahorros Instantáneos para el Copago (la Tarjeta ) de XELJANZ XR/ XELJANZ (citrato de tofacitinib), usted acepta que actualmente cumple con los criterios de elegibilidad y cumplirá con los siguientes términos y condiciones. La Tarjeta no es válida para recetas que son elegibles para reembolso, en su totalidad o en parte, por Medicaid, Medicare u otros programas de salud federales o estatales (incluido cualquier programa estatal de asistencia para los medicamentos recetados y el Plan de Salud del Gobierno disponible en Puerto Rico, conocido anteriormente como La Reforma de Salud ). La Tarjeta no es válida para recetas que son elegibles para reembolso por planes médicos privados u otros programas de salud o de beneficios farmacia, que le reembolsan el costo total de sus medicamentos recetados. Recibirá un beneficio máximo de $12,000 por año calendario, el cual se define a partir de la fecha de inscripción hasta el 31 de diciembre del año de inscripción, con un copago mensual de $0. Después de un máximo de $12,000, usted será responsable de pagar el restante de los costos mensuales de su bolsillo. La Tarjeta puede usarse una vez al mes por la vigencia del programa. Tiene que deducir el valor recibido bajo este programa de cualquier solicitud de reembolso sometida a su plan médico, ya sea directamente por usted o en su nombre. No se puede combinar con ningún otro reembolso/cupón, muestra gratis u oferta similar para la receta especificada. Se aceptará la Tarjeta solo en las farmacias participantes. La Tarjeta no es un seguro médico. La oferta es válida solo en EE.UU. y Puerto Rico. La Tarjeta está limitada a 1 por persona durante este periodo de vigencia y no es transferible. Pfizer se reserva el derecho de rescindir, revocar o enmendar el programa sin aviso. No hay cuota por membresía. La Tarjeta y el Programa expiran el 31/12/2018. Si tiene preguntas o necesita apoyo adicional, llame al o visite Pfizer Inc., 235 E. 42nd Street, New York, NY Vea la Información importante de seguridad completa en las páginas Vea la información completa de prescripción, incluidos el RECUADRO DE ADVERTENCIA y la Guía del Medicamento, adjuntos. OTRAS COSAS QUE DEBE CONOCER Vaya al detalle con información de seguridad acerca de XELJANZ, incluidos los beneficios, riesgos y otros temas importantes para usted y sus seres queridos. INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD

18 UNA VEZ AL DÍA INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD Cuál es la información más importante que debo conocer acerca de XELJANZ (citrato de tofacitinib)/ XELJANZ XR? XELJANZ/XELJANZ XR puede causar efectos secundarios graves, incluido: Infecciones graves. XELJANZ/XELJANZ XR puede reducir la capacidad de su sistema inmunológico para combatir infecciones. Algunas personas pueden tener infecciones graves mientras toman XELJANZ/ XELJANZ XR, incluida la tuberculosis (TB), e infecciones causadas por bacterias, hongos o virus que pueden extenderse por todo el cuerpo. Algunas personas han fallecido a causa de estas infecciones. Su profesional del cuidado de la salud debe hacerle una prueba de TB antes de comenzar a tomar XELJANZ/ XELJANZ XR y monitorearlo de cerca para ver si existen indicios y síntomas de una infección de TB durante el tratamiento. No debe comenzar a tomar XELJANZ/ XELJANZ XR si tiene algún tipo de infección, a menos que su profesional del cuidado de la salud le diga que está bien. posibilidad de contraer ciertos tipos de infecciones micóticas (histoplasmosis, coccidioidomicosis, o blastomicosis). Estas infecciones pueden producirse o volverse más severas si usa XELJANZ/XELJANZ XR. Pregúntele a su profesional del cuidado de la salud si no sabe si ha vivido en un área en donde estas infecciones son comunes tiene, o ha tenido, hepatitis B o C Después de haber comenzado a tomar XELJANZ/ XELJANZ XR, llame a su profesional del cuidado de la salud cuanto antes si tiene síntomas de infección. XELJANZ/ XELJANZ XR puede aumentar la probabilidad de que contraiga infecciones, o empeorar una infección que usted ya tenga. Cáncer y problemas del sistema inmunológico. XELJANZ/XELJANZ XR puede aumentar el riesgo de ciertos tipos de cáncer, cambiando la forma en que funciona su sistema inmunológico. Pueden producirse linfomas y otros tipos de cáncer, incluidos cánceres de la piel, en pacientes que toman XELJANZ. Hable con su profesional del cuidado de la salud si ha tenido algún tipo de cáncer. 34 Puede tener un riesgo más alto de desarrollar culebrilla. Antes de comenzar a tomar XELJANZ/ XELJANZ XR, dígale a su profesional del cuidado de la salud si: piensa que tiene una infección o si tiene síntomas de una infección, como: fiebre, sudor o escalofríos, tos, sangre en la flema, calor, enrojecimiento o dolor en la piel o aftas en el cuerpo, quemazón al orinar o ganas de orinar más frecuente de lo normal, dolores musculares, falta de aliento, pérdida de peso, diarrea o dolor de estómago, o sentirse muy cansado lo están tratando para una infección suele padecer de muchas infecciones o tiene infecciones que son recurrentes tiene diabetes, VIH o un sistema inmunológico débil. Las personas con estas condiciones tienen mayor probabilidad de contraer infecciones tiene TB, o ha estado en contacto cercano con alguien que tiene TB vive o ha vivido, o ha viajado a ciertos lugares del país (como los valles de los ríos Ohio y Mississippi y el Suroeste de EE. UU.) donde hay una mayor Algunas personas que han tomado XELJANZ con otros medicamentos específicos para prevenir el rechazo de trasplante de riñón, han tenido problemas con ciertos glóbulos blancos que se descontrolaban (trastorno linfoproliferativo postrasplante asociado con el virus de Epstein Barr). Desgarres (perforación) en el estómago o los intestinos. Algunas personas que toman XELJANZ/XELJANZ XR presentan desgarres en el estómago o el intestino. Esto ocurre con mayor frecuencia en personas que también toman medicamentos antiinflamatorios no esteroides AINE, corticosteroides o metotrexato. Hable cuanto antes con su profesional del cuidado de la salud si tiene fiebre y dolor en el área del estómago que no desaparece y un cambio en los hábitos de movimientos intestinales. Cambios en ciertos resultados de análisis de laboratorio. Su profesional del cuidado de la salud debe realizar análisis de sangre antes de que comience a recibir XELJANZ/XELJANZ XR, y mientras Vea la Información completa de prescripción, incluidos el RECUADRO DE ADVERTENCIA y la Guía del medicamento, adjuntos. 35

19 UNA VEZ AL DÍA INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD continuación toma XELJANZ (citrato de tofacitinib)/xeljanz XR, para ver si se producen los siguientes efectos secundarios: cambios en recuento de linfocitos. Los linfocitos son glóbulos blancos que ayudan al cuerpo a combatir infecciones. recuentos bajos de neutrófilos. Los neutrófilos son glóbulos blancos que ayudan al cuerpo a combatir infecciones. recuentos bajos de glóbulos rojos. Esto puede indicar que tiene anemia, lo cual puede hacerle sentir débil y cansado. Su profesional del cuidado de la salud debe realizar rutinariamente ciertos análisis de hígado. No debe recibir XELJANZ/XELJANZ XR si su recuento de linfocitos, neutrófilos o glóbulos rojos es demasiado bajo, o si sus análisis de hígado son demasiado altos. Su profesional del cuidado de la salud puede detener su tratamiento con XELJANZ/XELJANZ XR por un período de tiempo, si es necesario, debido a cambios en los resultados de estos análisis de sangre. Su profesional del cuidado de la salud debe realizar análisis de sangre para verificar sus niveles de colesterol de 4-8 semanas después de que haya comenzado a tomar XELJANZ/XELJANZ XR, y según sea necesario después de este tiempo. Qué debería decirle a mi profesional del cuidado de la salud antes de tomar XELJANZ/XELJANZ XR? XELJANZ/XELJANZ XR puede que no sea adecuado para usted. Antes de tomar XELJANZ/XELJANZ XR, hable con su profesional del cuidado de la salud si: tiene una infección tiene problemas de hígado tiene problemas de riñón tiene dolor en el área del estómago (abdominal) o le han diagnosticado diverticulitis (una inflamación en partes del intestino grueso), o úlceras estomacales o intestinales o estrechamiento en el tracto digestivo ha tenido una reacción a tofacitinib o a alguno de los ingredientes de XELJANZ/XELJANZ XR ha recibido recientemente o tiene programado recibir una vacuna. Las personas que toman XELJANZ/XELJANZ XR no deben recibir vacunas de microbios vivos pero pueden recibir vacunas inactivas tiene alguna otra condición médica tiene planes de quedar embarazada o está embarazada. Se desconoce si XELJANZ/ XELJANZ XR perjudicará al feto Registro de Embarazo: Pfizer tiene un registro para mujeres embarazadas que toman XELJANZ/XELJANZ XR. El propósito de este registro es comprobar la salud de la madre embarazada y su bebé. Si está embarazada o queda embarazada mientras está tomando XELJANZ/XELJANZ XR, hable con su profesional del cuidado de la salud sobre cómo inscribirse en este registro de embarazo, o puede llamar al registro, al para inscribirse planea lactar o está lactando Informe a su profesional del cuidado de la salud sobre todos los medicamentos que usa, en especial cualquier otro medicamento para tratar la artritis reumatoide. Usted no debe usar tocilizumab (Actemra ), etanercept (Enbrel ), adalimumab (Humira ), infliximab (Remicade ), rituximab (Rituxan ), abatacept (Orencia ), anakinra (Kineret ), certolizumab pegol (Cimzia ), golimumab (Simponi ), azatioprina, ciclosporina u otros medicamentos inmunosupresores mientras toma XELJANZ/XELJANZ XR. Tomar XELJANZ/ XELJANZ XR con estos medicamentos puede aumentar su riesgo de infección. Informe a su profesional del cuidado de la salud si está utilizando medicamentos que afectan la forma en que trabajan ciertas enzimas hepáticas. Pregúntele a su profesional del cuidado de la salud si no está seguro de si su medicamento es uno de estos. Tomar XELJANZ XR Cuando toma XELJANZ XR, puede ver algo en sus heces parecido a una tableta. Esto es la cubierta de la tableta vacía después que su cuerpo ha absorbido el medicamento. Vea la Información completa de prescripción, incluidos el RECUADRO DE ADVERTENCIA y la Guía del 36 medicamento, adjuntos. 37

20 UNA VEZ AL DÍA UNA VEZ AL DÍA INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD continuación INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD continuación Cuáles son otros efectos secundarios posibles de XELJANZ /(citrato de tofacitinib)/xeljanz XR? XELJANZ puede causar efectos secundarios graves incluida infección por activación de la hepatitis B o C en personas que tienen el virus en la sangre. Si porta el virus de la hepatitis B o C (virus que afecta al hígado), el virus puede activarse mientras usa XELJANZ/XELJANZ XR. Informe a su profesional del cuidado de la salud si tiene los siguientes síntomas de una posible infección de hepatitis B o C: se siente muy cansado, tiene poco o ningún apetito, movimientos intestinales de color arcilla, escalofríos, dolores musculares, erupción cutánea, tiene la piel o los ojos amarillentos, vómitos, fiebre, molestias estomacales u orina oscura. Los efectos secundarios comunes de XELJANZ/ XELJANZ XR incluyen infecciones de las vías respiratorias superiores (resfriado común, sinusitis), dolor de cabeza, diarreas y congestión nasal, dolor de garganta y descarga nasal (nasofaringitis). Cuáles son otros efectos secundarios posibles de XELJANZ /(citrato de tofacitinib)/xeljanz XR? XELJANZ puede causar efectos secundarios graves incluida infección por activación de la hepatitis B o C en personas que tienen el virus en la sangre. Si porta el virus de la hepatitis B o C (virus que afecta al hígado), el virus puede activarse mientras usa XELJANZ/XELJANZ XR. Informe a su profesional del cuidado de la salud si tiene los siguientes síntomas de una posible infección de hepatitis B o C: se siente muy cansado, tiene poco o ningún apetito, movimientos intestinales de color arcilla, escalofríos, dolores musculares, erupción cutánea, tiene la piel o los ojos amarillentos, vómitos, fiebre, molestias INSCRÍBASE estomacales PARA u MÁS orina INFORMACIÓN oscura. Los efectos Use secundarios esta tarjeta comunes de respuesta de XELJANZ/ comercial XELJANZ para XR incluyen recibir recursos infecciones útiles de y las materiales vías de respiratorias apoyo. superiores (resfriado común, sinusitis), dolor de cabeza, diarreas y congestión nasal, dolor de garganta y descarga nasal (nasofaringitis). Qué es XELJANZ/XELJANZ XR? XELJANZ/XELJANZ XR es un medicamento recetado llamado inhibidor de la cinasa de Janus (JAK). XELJANZ/XELJANZ XR se utiliza para tratar adultos con artritis reumatoide activa de moderada a severa en los cuales el metotrexato no funcionó bien. Se desconoce si XELJANZ/XELJANZ XR es seguro y eficaz en personas con hepatitis B o C. XELJANZ/XELJANZ XR no es para personas con problemas hepáticos severos. Se desconoce si XELJANZ/XELJANZ XR es seguro y eficaz en niños. Qué es XELJANZ/XELJANZ XR? XELJANZ/XELJANZ XR es un medicamento recetado llamado inhibidor de la cinasa de Janus (JAK). XELJANZ/XELJANZ XR se utiliza para tratar adultos con artritis reumatoide activa de moderada a severa en los cuales el metotrexato no funcionó bien. LLAME AL PARA ACTIVAR. Se desconoce si XELJANZ/XELJANZ XR es seguro y eficaz en personas con hepatitis B o C. XELJANZ/XELJANZ Despegue la calcomanía XR no después para de personas activar. con problemas hepáticos severos. Se desconoce si XELJANZ/XELJANZ XR es Conozca seguro y más eficaz acerca en de niños. cómo usar y beneficiarse de esta tarjeta de copago en la página 29 de este folleto. 38 QUIERE CONOCER MÁS? Vea la Información completa de prescripción, incluidos el RECUADRO DE ADVERTENCIA y la Guía del medicamento, en el bolsillo al final de este folleto. 38 QUIERE CONOCER MÁS? Vea la Información completa de prescripción, incluidos el RECUADRO DE ADVERTENCIA y la Guía del medicamento, en el bolsillo al final de este Vea folleto. la Información completa de prescripción, incluidos el RECUADRO DE ADVERTENCIA y la Guía del medicamento, adjuntos.

21 UNA VEZ AL DÍA Se le exhorta a notificar los efectos secundarios negativos de los medicamentos recetados a la FDA. Visite o llame al FDA Necesita ayuda para pagar su medicamento? XELSOURCE SM pudiera ayudar sin importar su situación de seguro*. Conozca cómo en *Ciertos programas y servicios impulsados por Pfizer RxPathways. La información de salud contenida aquí se provee para propósitos educativos solamente y no tiene el propósito de reemplazar una conversación con un profesional del cuidado de la salud. Las decisiones relacionadas al cuidado del paciente tienen que hacerse con un profesional del cuidado de la salud, tomando en consideración las características específicas del paciente. Vea la Información completa de prescripción, incluidos el RECUADRO DE ADVERTENCIA y la Guía del medicamento, adjuntas Pfizer Inc. Derechos reservados. N41652 PP-XEL-USA Impreso en EE.UU./Junio 2016

22 BUSINESS REPLY MAIL FIRST CLASS MAIL PERMIT NO.4894 MISSION KS POSTAGE WILL BE PAID BY ADDRESSEE PFIZER PO BOX MISSION, KS NO POSTAGE NECESSARY IF MAILED IN THE UNITED STATES

23 Por favor, desprenda, humedezca y selle antes de enviar por correo INSCRÍBASE PARA MÁS INFORMACIÓN Ya sea que está considerando XELJANZ (citrato de tofacitinib) o XELJANZ XR (citrato de tofacitinib) de liberación prolongada o ya ha comenzado el tratamiento, use el formulario a continuación para obtener recursos útiles, materiales de apoyo y ahorros con la Tarjeta de ahorros en el copago de $0. Usted también puede ordenar en línea en signup.xeljanz.com o por teléfono al Por favor, complete todos los campos: Nombre Apellido Dirección 1 Dirección 2 (opcional) Ciudad Estado Código postal Dirección de correo electrónico Prefiero recibir comunicaciones de Pfizer por: Correo electrónico Correo Pfizer hará todo lo posible por enviarle los materiales en el formato solicitado. Por favor, vea la Información Importante de Seguridad completa en las páginas Vea; vea la Información completa de prescripción, incluidos el RECUADRO DE ADVERTENCIA y la Guía del Medicamento, adjuntos. Cuál, si alguno, de los siguientes medicamentos está usando actualmente para tratar su condición? AINE (p.ej., aspirina o ibuprofeno) Esteroides DMARD (p.ej., metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, hidroxicloroquina) Biológicos/Anti TNF (p.ej., Actemra, Enbrel, Humira, Orencia, Remicade ) XELJANZ XELJANZ XR Ninguno de los anteriores Si está tomando XELJANZ o XELJANZ XR, Cuándo comenzó el tratamiento? / (MM/AAAA) Cuándo es su próxima cita médica? / / (DD/MM/AAAA) Indique lo siguiente: Tengo al menos 18 años. Al marcar este recuadro, también estoy de acuerdo en que Pfizer o las compañías que actúan en su nombre pueden enviarme materiales acerca de otros padecimientos de salud, usar mi información para ayudar a desarrollar o mejorar productos y servicios o para comunicarse conmigo en el futuro acerca de temas relacionados a la salud. Pfizer entiende que su información personal y de salud es privada. La información que provea será utilizada solo por Pfizer y las partes que actúan en su nombre para enviarle los materiales que usted solicitó y otra información útil y actualizaciones sobre XELJANZ XR, al igual que tratamientos, productos, ofertas y servicios relacionados. Los nombres de marca incluidos a lo largo de este folleto son propiedad de sus respectivos dueños. PP-XEL-USA XELB

24 Certificate of Translator I, Rafaela Mena, of legal age, resident of San Juan, Puerto Rico, registered pharmacist in Puerto Rico with license number 2313, and professional translator accredited member in good standing of the American Translators Association, HEREBY CERTIFY that, to the best of my knowledge and abilities, the foregoing document, XELJANZ In-Office Brochure Spanish PP-XEL-USA , is a true and faithful rendering of the original text XELJANZ In-Office Brochure English PP-XEL-USA , which I have seen as described herein. In San Juan, Puerto Rico, today, April 21, 2016 H-22 Maracaibo Park Gardens San Juan Puerto Rico (787) , Fay.Mena@gmail.com Rafaela Mena, RPh, MA

25 Certificate of Translator I, Rafaela Mena, of legal age, resident of San Juan, Puerto Rico, registered pharmacist in Puerto Rico with license number 2313, and professional translator accredited member in good standing of the American Translators Association, HEREBY CERTIFY that, to the best of my knowledge and abilities, the foregoing document, XELJANZ In-Office Brochure Business Reply Card Spanish PP-XEL-USA , is a true and faithful rendering of the original text XELJANZ In-Office Brochure Business Reply Card English PP-XEL-USA , which I have seen as described herein. In San Juan, Puerto Rico, today, April 21, 2016 H-22 Maracaibo Park Gardens San Juan Puerto Rico (787) , Fay.Mena@gmail.com Rafaela Mena, RPh, MA

26 PUNTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN PARA LA PRESCRIPCIÓN Estos puntos destacados no incluyen toda la información que se necesita para usar XELJANZ/XELJANZ XR con seguridad y eficacia. Vea la información completa para la prescripción de XELJANZ. XELJANZ (tofacitinib) tabletas para administración oral XELJANZ XR (tofacitinib) tabletas de liberación prolongada para administración oral Aprobación inicial en los Estados Unidos: 2012 ADVERTENCIA: INFECCIONES GRAVES Y MALIGNIDAD Vea toda la información para la prescripción para conocer la advertencia completa que aparece en el recuadro. Se han producido infecciones graves que culminaron en hospitalización o muerte, incluidas la tuberculosis e infecciones bacterianas, micóticas invasivas, virales y otras infecciones oportunistas, en pacientes que recibieron XELJANZ. (5.1) Si se produce una infección grave, interrumpa XELJANZ/XELJANZ XR hasta que la infección esté controlada. (5.1) Antes de comenzar XELJANZ/XELJANZ XR, haga una prueba de tuberculosis latente; si es positiva, inicie el tratamiento para la tuberculosis antes de comenzar a tomar XELJANZ/XELJANZ XR. (5.1) Monitoree a todos los pacientes para detectar tuberculosis activa durante el tratamiento, aunque la prueba inicial de tuberculosis latente sea negativa. (5.1) Se han observado linfomas y otras malignidades en pacientes tratados con XELJANZ. Se ha observado el trastorno linfoproliferativo post-trasplante asociado con el virus de Epstein Barr en una tasa más alta en pacientes de trasplante renal tratados con XELJANZ y medicamentos inmunosupresores concurrentemente. (5.2) CAMBIOS MAYORES RECIENTES Dosis y Administración (2) 2/2016 Advertencias y Precauciones, Infecciones graves (5.1) 6/2015 Advertencias y Precauciones, Generales (5.6) 2/ INDICACIONES Y USO XELJANZ/XELJANZ XR, un inhibidor de cinasa de Janus (JAK, por sus siglas en inglés), está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa de moderada a severa, que han tenido una respuesta inadecuada o intolerancia al metotrexato. Puede usarse como monoterapia o en combinación con metotrexato u otros medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD, por sus siglas en inglés) no biológicos. (1.1) Limitaciones de uso: No se recomienda el uso de XELJANZ/XELJANZ XR en combinación con DMARD biológicos ni con inmunosupresores potentes como la azatioprina y la ciclosporina. (1.1) DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN Artritis reumatoide La dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día. (2.1) La dosis recomendada de XELJANZ XR es de 11 mg una vez al día. (2.1) La dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal moderada y severa e insuficiencia hepática moderada es XELJANZ 5 mg una vez al día (2.4, 8.6, 8.7) El uso de XELJANZ/XELJANZ XR en pacientes con insuficiencia hepática severa no está recomendado. (2.4, 8.7) FORMULACIONES Y CONCENTRACIONES Tabletas de XELJANZ: 5 mg (3) Tabletas de XELJANZ XR: 11 mg (3) CONTRAINDICACIONES Ninguna (4) ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Evite el uso de XELJANZ/XELJANZ XR durante una infección grave activa, incluidas las infecciones localizadas. (5.1) Perforaciones gastrointestinales Use con precaución en pacientes que pueden tener un mayor riesgo. (5.3) Monitoreo de Laboratorio Se recomienda debido a cambios potenciales en los linfocitos, los neutrófilos, la hemoglobina, las enzimas hepáticas y los lípidos. (5.4) Inmunizaciones Vacunas de microbios vivos: Evite el uso con XELJANZ/XELJANZ XR. (5.5) REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas reportadas más comúnmente durante los 3 primeros meses en ensayos clínicos controlados (que ocurrieron en más de, o igual a, el 2% de los pacientes tratados con monoterapia de XELJANZ o en combinación con DMARD) fueron infecciones de las vías respiratorias superiores, dolor de cabeza, diarrea y nasofaringitis. (6.1) Para informar sobre SOSPECHA DE REACCIONES ADVERSAS, llame a Pfizer, Inc al o comuníquese con la Administración de Drogas y Alimentos (Food and Drug Administration, FDA, por sus siglas en inglés) llamando al FDA-1088 o a través de INTERACCIONES ENTRE MEDICAMENTOS Inhibidores potentes del Citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (ej.: cetoconazol): La dosis recomendada es XELJANZ 5 mg una vez al día. (2.3, 7.1) Uno o más medicamentos concurrentes que tienen como resultado una inhibición moderada de CYP3A4 y una inhibición potente del CYP2C19 (ej.: fluconazol): La dosis recomendada es XELJANZ 5 mg una vez al día. (2.3, 7.2) Inductores potentes del CYP (ej.: rifampina): puede resultar en la pérdida o reducción de la respuesta clínica. (2.3, 7.3) Vea el número 17 para la INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE y la Guía del medicamento Revisado: 02/2016 INFORMACIÓN COMPLETA PARA LA PRESCRIPCIÓN: CONTENIDO* ADVERTENCIA: INFECCIONES GRAVES Y MALIGNIDAD 1 INDICACIONES Y USO 1.1 Artritis reumatoide 2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosificación en la artritis reumatoide 2.2 Modificaciones de la dosificación debido a infecciones graves y citopenias 2.3 Modificaciones de la dosificación debido a interacciones con otros medicamentos 2.4 Modificaciones de la dosificación en pacientes con insuficiencia renal o hepática 3 FORMULACIONES Y CONCENTRACIONES 4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Infecciones graves 5.2 Malignidad y trastorno linfoproliferativo 5.3 Perforaciones gastrointestinales 5.4 Anomalías de laboratorio 5.5 Vacunas 5.6 Generales 6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia en ensayos clínicos 7 INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS 7.1 Inhibidores potentes de CYP3A4 7.2 Inhibidores moderados de CYP3A4 y potentes de CYP2C Inductores potentes de CYP3A4 7.4 Medicamentos inmunosupresores 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo 8.3 Madres lactantes 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico 8.6 Uso en diabéticos 8.7 Insuficiencia hepática 8.8 Insuficiencia renal 10 SOBREDOSIS 11 DESCRIPCIÓN 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción 12.2 Farmacodinámica 12.3 Farmacocinética 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 16 CÓMO SE SUMINISTRA, ALMACENAMIENTO Y MANEJO 17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE * Las secciones o subsecciones omitidas de la información completa para la prescripción no se enumeran.

27 INFORMACIÓN COMPLETA PARA LA PRESCRIPCIÓN ADVERTENCIA: INFECCIONES GRAVES Y MALIGNIDAD INFECCIONES GRAVES Los pacientes tratados con XELJANZ/XELJANZ XR tienen un mayor riesgo de desarrollar infecciones graves que pueden resultar en hospitalización o muerte [vea Advertencias y precauciones (5.1) y Reacciones adversas (6.1)]. La mayoría de los pacientes que presentaron estas infecciones estaban tomando concurrentemente inmunosupresores tales como metotrexato o corticoesteroides. Si se produce una infección grave, interrumpa XELJANZ/XELJANZ XR hasta que se haya controlado la infección. Las infecciones informadas son: Tuberculosis activa, la cual puede estar presente con enfermedad pulmonar o extrapulmonar. Los pacientes deben hacerse una prueba de tuberculosis latente antes de tomar XELJANZ/XELJANZ XR y durante la terapia. Debe iniciarse el tratamiento para la infección latente antes de tomar XELJANZ/XELJANZ XR. Infecciones micóticas invasivas, incluidas la criptococosis y la pneumocistosis. Los pacientes con infecciones micóticas invasivas pueden presentar una enfermedad diseminada en lugar de localizada. Infecciones bacterianas, virales y de otro tipo, debidas a patógenos oportunistas. Los riesgos y beneficios del tratamiento con XELJANZ/XELJANZ XR deben considerarse detenidamente antes de iniciar la terapia en pacientes con infección crónica o recurrente. Debe monitorearse a los pacientes para ver si se producen indicios y síntomas de infección durante y después del tratamiento con XELJANZ/XELJANZ XR, incluido el posible desarrollo de tuberculosis en pacientes que dieron negativo para infección de tuberculosis latente antes de iniciar la terapia [vea Advertencias y precauciones (5.1)]. MALIGNIDADES Se han observado linfomas y otras malignidades en pacientes tratados con XELJANZ. Se ha observado el trastorno linfoproliferativo postrasplante asociado con el virus de Epstein Barr en una tasa más alta en pacientes de trasplante renal tratados con XELJANZ y medicamentos inmunosupresores concurrentemente [vea Advertencias y precauciones (5.2)]. 1 INDICACIONES Y USO 1.1 Artritis reumatoide XELJANZ/XELJANZ XR (tofacitinib) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa de moderada a severa que han tenido una respuesta inadecuada o intolerancia a metotrexato. Puede usarse como monoterapia o en combinación con metotrexato u otros medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) no biológicos. Limitaciones de uso: No se recomienda el uso de XELJANZ/XELJANZ XR en combinación con DMARD biológicos ni con inmunosupresores potentes tales como la azatioprina y la ciclosporina. 2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosificación en artritis reumatoide XELJANZ/XELJANZ XR puede utilizarse como monoterapia o en combinación con metotrexato u otros medicamentos antirreumáticos no biológicos modificadores de la enfermedad (DMARD). La dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día y la dosis recomendada de XELJANZ XR es de 11 mg una vez al día. XELJANZ/XELJANZ XR se administra por vía oral, con o sin alimentos. Las tabletas de XELJANZ XR se tragan enteras e intactas. No las triture, parta ni mastique. Cambiar de tabletas de XELJANZ a tabletas de XELJANZ XR Los pacientes tratados con XELJANZ 5 mg dos veces al día pueden cambiar a XELJANZ XR 11mg una vez al día después de la última dosis de XELJANZ de 5 mg. 2.2 Modificaciones de la dosis debido a infecciones graves y citopenias (Vea Tablas 1, 2 y 3 a continuación). No se recomienda iniciar XELJANZ/XELJANZ XR en pacientes con un recuento absoluto de linfocitos inferior a 500 glóbulos/mm 3, un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) inferior a 1000 glóbulos/mm 3, o con niveles de hemoglobina inferiores a 9 g/dl. Se recomienda interrumpir la dosis para el tratamiento de la linfopenia, neutropenia y anemia [vea Advertencias y precauciones (5.4) y Reacciones adversas (6.1)]. Evite el uso de XELJANZ/XELJANZ XR si un paciente desarrolla una infección grave hasta que la misma esté controlada. 2.3 Modificaciones de la dosificación debido a interacciones de los medicamentos En pacientes que reciben: inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (ej.: cetoconazol) o uno o más medicamentos concurrentes que puedan causar inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente del CYP2C19 (ej.: fluconazol), la dosis recomendada es XELJANZ 5 mg una vez al día. La coadministración de inductores potentes del CYP3A4 (ej.: rifampina) con XELJANZ/ XELJANZ XR puede generar la pérdida o la reducción de la respuesta clínica a XELJANZ/ XELJANZ XR. No se recomienda la coadministración de inductores potentes de CYP3A4 con XELJANZ/ XELJANZ XR. 2.4 Modificaciones de la dosificación en pacientes con insuficiencia renal o hepática En pacientes con: insuficiencia renal moderada o severa o insuficiencia hepática moderada, la dosis recomendada es XELJANZ 5 mg una vez al día. No se recomienda el uso de XELJANZ/XELJANZ XR en pacientes con insuficiencia hepática severa. Tabla 1: Ajustes de dosis para linfopenia Recuento de Linfocitos Bajo [vea Advertencias y precauciones (5.4)] Valor de Laboratorio Recomendación (glóbulos/mm 3 ) Recuento de linfocitos superior o igual a 500 Mantener la dosis Recuento de linfocitos inferior a 500 Descontinuar XELJANZ/XELJANZ XR (Confirmado por pruebas repetidas) Tabla 2: Ajustes de dosis para neutropenia ANC Bajo [vea Advertencias y precauciones (5.4)] Valor de Laboratorio Recomendación (glóbulos/mm 3 ) ANC superior a 1000 Mantener la dosis ANC Para reducciones persistentes en este rango, interrumpir la dosis hasta que el ANC sea superior a 1000 Cuando el ANC sea superior a 1000, vuelva a continuar con XELJANZ 5 mg dos veces al día/xeljanz XR 11 mg una vez al día ANC inferior a 500 Descontinuar XELJANZ/XELJANZ XR (Confirmado por pruebas repetidas) Tabla 3: Ajustes de dosis para anemia Valor Bajo de Hemoglobina [vea Advertencias y precauciones (5.4)] Valor de Laboratorio Recomendación (g/dl) Inferior o igual a una Mantener la dosis reducción de 2 g/dl, y superior o igual a 9.0 g/dl Superior a una reducción de 2 g/dl o inferior a 8.0 g/dl (Confirmado por pruebas repetidas) Interrumpir la administración de XELJANZ/XELJANZ XR hasta que se hayan normalizado los valores de hemoglobina 3 FORMULACIONES Y CONCENTRACIONES XELJANZ se presenta en tabletas de 5 mg de tofacitinib (equivalentes a 8 mg de citrato de tofacitinib): tabletas blancas, redondas, cubiertas con una película de liberación inmediata, con la palabra Pfizer en una cara y JKI 5 en la otra. XELJANZ XR se presenta en tabletas de 11 mg de tofacitinib (equivalentes a mg de citrato de tofacitinib): tabletas de color rosa, ovaladas, laminadas, de liberación prolongada, con una perforación en un extremo del costado de la tableta y la impresión JKI 11 en una cara de la tableta. 4 CONTRAINDICACIONES Ninguna 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Infecciones graves Se han reportado infecciones graves y a veces letales, debidas a patógenos bacterianos, micobacterianos, micóticos invasivos, virales u otros patógenos oportunistas, en pacientes con artritis reumatoide que reciben XELJANZ. Las infecciones graves más comunes reportadas con XELJANZ incluyeron neumonía, celulitis, herpes zóster, infecciones de las vías urinarias y diverticulitis [vea Reacciones Adversas (6.1)]. Entre las infecciones oportunistas, se reportaron la tuberculosis y otras infecciones micobacterianas, criptococosis, candidiasis esofágica, neumocistosis, herpes zóster multidermatomal, citomegalovirus y el virus BK, con XELJANZ. Algunos pacientes han presentado enfermedad diseminada en lugar de localizada y con frecuencia estaban tomando concurrentemente inmunomoduladores comoel metotrexato o los corticoesteroides. Pueden producirse también otras infecciones graves que no se reportaron en los estudios clínicos, como la histoplasmosis, coccidioidomicosis y listeriosis. Evite el uso XELJANZ/XELJANZ XR en pacientes con una infección activa grave, incluidas las infecciones localizadas. Deben considerarse los riesgos y beneficios del tratamiento antes de iniciar XELJANZ /XELJANZ XR en pacientes: con infección crónica o recurrente que han estado expuestos a tuberculosis con un historial de infección grave u oportunista que han residido o viajado a áreas de tuberculosis endémica o micosis endémicas; o con condiciones subyacentes que pueden predisponerlos para infecciones.

28 Debe monitorearse a los pacientes para ver si se producen indicios y síntomas de infección durante y después del tratamiento con XELJANZ/XELJANZ XR. Debe interrumpirse XELJANZ/XELJANZ XR si un paciente presenta una infección grave, una infección oportunista o sepsis. Un paciente que desarrolle una nueva infección durante el tratamiento con XELJANZ/XELJANZ XR debe someterse rápidamente a pruebas completas de diagnóstico para un paciente con inmunidad comprometida; debe iniciarse la terapia antimicrobiana adecuada y el paciente debe ser monitoreado detalladamente. Tuberculosis Los pacientes deben someterse a evaluaciones y pruebas para infecciones latentes o activas antes de la administración de XELJANZ/XELJANZ XR. También debe considerarse la terapia anti-tuberculosis antes de la administración de XELJANZ/XELJANZ XR en pacientes con un historial de tuberculosis latente o activa, en los cuales no se puede confirmar un curso adecuado de tratamiento, y para pacientes con una prueba negativa de tuberculosis latente, pero que tienen factores de riesgo para infección de tuberculosis. Se recomienda la consulta con un médico experto en el tratamiento de tuberculosis para asistir en la decisión de si iniciar la terapia anti- tuberculosis es lo apropiado para ese paciente específico. Debe monitorearse a los pacientes para el desarrollo de indicios y síntomas de tuberculosis, incluidos los pacientes con resultados negativos para infección de tuberculosis latente antes de iniciar la terapia. Debe tratarse a los pacientes con tuberculosis latente con terapia antimicobacteriana estándar antes de administrar XELJANZ/XELJANZ XR. Reactivación viral Se observó la reactivación viral, incluidos casos de reactivación del virus herpes (ej.: herpes zóster), en estudios clínicos con XELJANZ. Se desconoce el impacto de XELJANZ/ XELJANZ XR en la reactivación de la hepatitis viral crónica. Los pacientes con resultados positivos para hepatitis B o C fueron excluidos de los ensayos clínicos. Se deben llevar a cabo pruebas para la detección de hepatitis viral según las pautas clínicas antes de iniciar la terapia de XELJANZ/XELJANZ XR. El riesgo de herpes zóster aumenta en pacientes tratados con XELJANZ/XELJANZ XR y parece ser más alto en pacientes tratados con XELJANZ en Japón. 5.2 Malignidad y trastornos linfoproliferativos Deben considerarse los riesgos y beneficios del tratamiento con XELJANZ/XELJANZ XR antes de iniciar la terapia en pacientes con una malignidad conocida diferente al cáncer de piel no-melanoma (NMSC) y tratado con éxito o cuando se considere continuar XELJANZ/ XELJANZ XR en pacientes que desarrollan una malignidad. Se observaron malignidades en estudios clínicos de XELJANZ [vea Reacciones adversas (6.1)]. En los siete estudios clínicos controlados de artritis reumatoide, se diagnosticaron 11 casos de cáncer sólido y uno de linfoma en 3328 pacientes que recibieron XELJANZ con o sin DMARD, en comparación con 0 cánceres sólidos y 0 linfomas en 809 pacientes en el grupo de placebo, con o sin DMARD, durante los 12 primeros meses de exposición. También se han observado linfomas y cánceres sólidos en los estudios de extensión a largo plazo, en pacientes con artritis reumatoide tratados con XELJANZ. En ensayos de la Fase 2B, ensayos controlados con rangos de dosis en pacientes con trasplante renal de-novo, todos ellos receptores de terapia de inducción con basiliximab, corticoesteroides de dosis elevada y productos de ácido micofenólico, se observó el trastorno linfoproliferativo postrasplante asociado con el virus de Epstein Barr en 5 de 218 pacientes tratados con XELJANZ (2.3%), en comparación con 0 de 111 pacientes tratados con ciclosporina. Cáncer de piel no-melanoma Se han informado cánceres de piel no-melanoma (NMSC, por sus siglas en inglés) en pacientes tratados con XELJANZ. Se recomienda examinar la piel periódicamente en pacientes con un mayor riesgo de cáncer de la piel. 5.3 Perforaciones gastrointestinales Se han reportado eventos de perforación gastrointestinal en estudios clínicos con XELJANZ, en pacientes con artritis reumatoide, aunque se desconoce la función de la inhibición de JAK en estos eventos. Debe utilizarse XELJANZ/XELJANZ XR con precaución en pacientes que pueden correr un mayor riesgo de perforación gastrointestinal (ej.: pacientes con un historial de diverticulitis). Los pacientes que presenten nuevos síntomas abdominales deben ser evaluados con rapidez para la identificación temprana de perforación gastrointestinal [vea Reacciones adversas (6.1)]. 5.4 Anomalías de laboratorio Anomalías de los linfocitos El tratamiento con XELJANZ se asoció con linfocitosis inicial luego de un mes de exposición, seguido de una reducción gradual de los recuentos absolutos medios de linfocitos por debajo del valor inicial de aproximadamente un 10% durante 12 meses de terapia. Los recuentos de linfocitos inferiores a 500 glóbulos/mm 3 se asociaron con una mayor incidencia de infecciones tratadas y graves. Evite iniciar el tratamiento con XELJANZ/XELJANZ XR en pacientes con un recuento bajo de linfocitos (ej.: inferior a 500 glóbulos/mm 3 ). No se recomienda el tratamiento con XELJANZ/XELJANZ XR en pacientes que desarrollen un recuento absoluto y confirmado de linfocitos inferior a 500 glóbulos/mm 3. Monitoree los recuentos de linfocitos en el valor inicial y cada 3 meses después. Para las modificaciones recomendadas basadas en los recuentos de linfocitos [vea Dosis y administración (2.2]). Neutropenia El tratamiento con XELJANZ estuvo asociado con una mayor incidencia de neutropenia (inferior a 2000 glóbulos/mm 3 ) en comparación con el placebo. Evite iniciar el tratamiento con XELJANZ/XELJANZ XR en pacientes con un recuento bajo de neutrófilos (ej.: ANC inferior a 1000 glóbulos/mm 3 ). Para pacientes que desarrollen un recuento persistente de ANC de glóbulos/mm 3, interrumpa la dosis de XELJANZ/ XELJANZ XR hasta que el ANC sea superior o igual a 1000 glóbulos/mm 3. En pacientes que desarrollen un ANC inferior a 500 glóbulos/mm 3, no se recomienda el tratamiento con XELJANZ/XELJANZ XR. Monitoree los recuentos de neutrófilos en el valor inicial y después de 4-8 semanas de tratamiento, y cada 3 meses después. Para las modificaciones recomendadas basadas en los recuentos de ANC [vea Dosificación y administración (2.2)]. Anemia Evite iniciar el tratamiento con XELJANZ/XELJANZ XR en pacientes con un nivel bajo de hemoglobina (ej.: inferior a 9 g/dl). Debe interrumpirse el tratamiento con XELJANZ/ XELJANZ XR en pacientes que desarrollen niveles de hemoglobina inferiores a 8 g/dl o en aquellos cuyo nivel de hemoglobina baje más de 2 g/dl durante el tratamiento. Monitoree la hemoglobina en el valor inicial y después de 4-8 semanas de tratamiento, y cada 3 meses después. Para las modificaciones recomendadas basadas en los resultados de la hemoglobina [vea Dosificación y administración (2.2]). Elevaciones de enzimas hepáticas Se ha asociado el tratamiento con XELJANZ con una mayor incidencia de elevación de las enzimas hepáticas en comparación con el placebo. La mayoría de estas anomalías se produjeron en estudios con terapia de trasfondo con DMARD (principalmente metotrexato). Se recomiendan el monitoreo de rutina de pruebas hepáticas y la investigación pronta de las causas de la elevación de las enzimas hepáticas para identificar los posibles casos de lesión hepática causada por medicamentos. Si se sospecha lesión hepática causada por medicamentos, debe interrumpirse la administración de XELJANZ/XELJANZ XR hasta que se haya excluido este diagnóstico. Elevaciones de lípidos Se ha asociado el tratamiento con XELJANZ con aumentos en los parámetros de lípidos, incluidos el colesterol total, el colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL) y el colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL). Se observaron, por lo general, los efectos máximos dentro de 6 semanas. No se ha determinado el efecto de estas elevaciones de parámetros de lípidos en la morbidez y mortalidad cardiovasculares. Debe realizarse una evaluación de los parámetros lípidos aproximadamente 4-8 semanas después de haber iniciado la terapia con XELJANZ/XELJANZ XR. Maneje a los pacientes según las pautas clínicas [ej: Programa Nacional Educativo sobre el Colesterol (NCEP, por sus siglas en inglés)] para el manejo de la hiperlipidemia. 5.5 Vacunas No existen datos disponibles sobre la respuesta a la vacunación o la transmisión secundaria de la infección por parte de vacunas de microbios vivos a pacientes que reciben XELJANZ/XELJANZ XR. Evite el uso de vacunas de microbios vivos concurrentemente con XELJANZ/XELJANZ XR. Actualice las vacunas de acuerdo con las pautas actuales antes de iniciar la terapia con XELJANZ/XELJANZ XR. 5.6 Generales Específico para XELJANZ XR Al igual que con cualquier otro material no deformable, se debe tener precaución al administrar XELJANZ XR a pacientes con estrechamiento gastrointestinal severo preexistente (patológico o iatrogénico). Han ocurrido informes raros de síntomas de obstrucción en pacientes con estenosis conocida relacionados a la ingestión de otros medicamentos que utilizan formulaciones de liberación prolongada no deformables. 6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia en ensayos clínicos Como los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variadas, los índices de reacciones adversas observados en los estudios clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con los de los estudios clínicos de otro medicamento, y no pueden predecir los índices observados en una población de pacientes más amplia en la práctica clínica. Los estudios clínicos descritos en las siguientes secciones fueron llevados a cabo usando XELJANZ. A pesar de que otras dosis de XELJANZ han sido estudiadas, la dosis recomendada de XELJANZ es 5 mg dos veces al día. La dosis recomendada de XELJANZ XR es de 11 mg una vez al día. Los siguientes datos incluyen dos ensayos multicéntricos, doble ciegos, controlados de Fase 2 y cinco de Fase 3. En dichos ensayos, los pacientes fueron seleccionados aleatoriamente para monoterapia con dosis de XELJANZ a 5 mg dos veces al día (292 pacientes) y 10 mg dos veces al día (306 pacientes), XELJANZ a 5 mg dos veces al día (1044 pacientes) y 10 mg dos veces al día (1043 pacientes) en combinación con DMARD (incluido metotrexato) y placebo (809 pacientes). Los siete protocolos incluyeron disposiciones para pacientes que tomaban placebo, para que recibieran tratamiento con XELJANZ en el mes 3 o en el mes 6, ya sea por respuesta del paciente (según la actividad de la enfermedad no controlada) o por diseño, para que no se puedan atribuir siempre los eventos adversos inequívocamente a un tratamiento dado. Por lo tanto, algunos de los siguientes análisis incluyen a pacientes que cambiaron de tratamiento por diseño o por la respuesta del paciente, de placebo a XELJANZ, tanto en el grupo de placebo como en el de XELJANZ, de un intervalo dado. Las comparaciones entre el placebo y XELJANZ se basaron en los primeros 3 meses de exposición, y las comparaciones entre XELJANZ 5 mg dos veces al día, y XELJANZ 10 mg dos veces al día se basaron en los 12 primeros meses de exposición. La población de seguridad a largo plazo incluye a todos los pacientes que participaron en un ensayo doble ciego y controlado (incluidos los estudios anteriores de la fase de

29 desarrollo), y luego participaron en uno de los dos estudios de seguridad a largo plazo. El diseño de los estudios de seguridad a largo plazo permitió la modificación de las dosis de XELJANZ según el juicio clínico. Esto limita la interpretación de los datos de seguridad a largo plazo en relación con la dosis. Las reacciones adversas graves más comunes fueron las infecciones graves [vea Advertencias y precauciones (5.1)]. La proporción de pacientes con el tratamiento interrumpido debido a reacciones adversas durante la exposición de 0 a 3 meses en los ensayos controlados con placebo y doble ciegos fue del 4% para los pacientes que tomaban XELJANZ y del 3% para los tratados con placebo. Infecciones generales En los siete ensayos controlados, durante los 0 a 3 meses de exposición, la frecuencia general de infecciones fue del 20% y 22% en los grupos de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día, respectivamente, y del 18% en el grupo de placebo. Las infecciones reportadas más comúnmente con XELJANZ fueron las de las vías respiratorias, nasofaringitis y las infecciones urinarias (en un 4%, 3%, y 2% de los pacientes, respectivamente). Infecciones graves En los siete ensayos controlados, durante los 0 a 3 meses de exposición, se reportaron infecciones graves en 1 paciente (0.5 eventos por 100 años-paciente) que recibió placebo y en 11 pacientes (1.7 eventos por 100 años-paciente) que recibieron XELJANZ 5 mg o 10 mg dos veces al día. La diferencia de índice entre grupos de tratamiento (y el correspondiente intervalo de confianza del 95%) fue de 1.1 (-0.4, 2.5) eventos por 100 años-paciente para el grupo combinado de XELJANZ 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día menos el placebo. En los siete ensayos controlados, durante los 0 a 12 meses de exposición, se reportaron infecciones graves en 34 pacientes (2.7 eventos por 100 años-paciente) que recibieron XELJANZ 5 mg dos veces al día y en 33 pacientes (2.7 eventos por 100 años-paciente) que recibieron XELJANZ 10 mg dos veces al día. La diferencia de índice entre dosis de XELJANZ (y el correspondiente intervalo de confianza del 95%) fue de -0.1 (-1.3, 1.2) eventos por 100 años-paciente para XELJANZ 10 mg dos veces al día menos 5 mg dos veces al día. Las infecciones graves más comunes incluyeron la neumonía, celulitis, herpes zóster y las infecciones urinarias [vea Advertencias y precauciones (5.1)]. Tuberculosis En los siete ensayos controlados, durante los 0 a 3 meses de exposición, no se reportó tuberculosis en pacientes que recibieron placebo, 5 mg dos veces al día de XELJANZ o 10 mg dos veces al día de XELJANZ. En los siete ensayos controlados, durante los 0 a 12 meses de exposición, se reportó tuberculosis en 0 pacientes que recibieron XELJANZ 5 mg dos veces al día y en 6 pacientes (0.5 eventos por 100 años-paciente) que recibieron XELJANZ 10 mg dos veces al día. La diferencia de índice entre las dosis de XELJANZ (y el correspondiente intervalo de confianza del 95%), fue 0.5 (0.1, 0.9) eventos por 100 años-paciente para XELJANZ 10 mg dos veces al día menos XELJANZ 5 mg dos veces al día. También se reportaron casos de tuberculosis diseminada. La exposición media a XELJANZ antes del diagnóstico de tuberculosis fue de 10 meses (rango de 152 a 960 días) [vea Advertencias y precauciones (5.1)]. Infecciones oportunistas (excluida la tuberculosis) En los siete ensayos controlados, durante los 0 a 3 meses de exposición, no se reportaron infecciones oportunistas en pacientes que recibieron placebo, XELJANZ 5 mg dos veces al día o XELJANZ 10 mg dos veces al día. En los siete ensayos controlados, durante los 0 a 12 meses de exposición, se reportaron infecciones oportunistas en 4 pacientes (0.3 eventos por 100 años-paciente) que recibieron XELJANZ 5 mg dos veces al día y 4 pacientes (0.3 eventos por 100 años-paciente) que recibieron XELJANZ 10 mg dos veces al día. La diferencia de índice entre las dosis de XELJANZ (y el correspondiente intervalo de confianza del 95%) fue de 0 (-0.5, 0.5) eventos por 100 años-paciente para XELJANZ 10 mg dos veces al día menos XELJANZ 5 mg dos veces al día. La exposición media a XELJANZ antes del diagnóstico de una infección oportunista fue de 8 meses (rango de 41 a 698 días) [vea Advertencias y precauciones (5.1)]. Malignidad En los siete ensayos controlados, durante los 0 a 3 meses de exposición, se reportaron malignidades excluido el NMSC, en 0 pacientes que recibieron placebo y en 2 pacientes (0.3 eventos por 100 años-paciente) que recibieron XELJANZ 5 mg o 10 mg dos veces al día. La diferencia de índice entre los grupos de tratamiento (y el correspondiente intervalo de confianza del 95%) fue de 0.3 (-0.1, 0.7) eventos por 100 años-paciente para el grupo combinado de XELJANZ 5 mg y 10 mg dos veces al día, menos placebo. En los siete ensayos controlados, durante los 0 a 12 meses de exposición, se reportaron malignidades excluido el NMSC, en 5 pacientes (0.4 eventos por 100 años-paciente) que recibieron XELJANZ 5 mg dos veces al día y en 7 pacientes (0.6 eventos por 100 añospaciente) que recibieron XELJANZ 10 mg dos veces al día. La diferencia de índice entre dosis de XELJANZ (y el correspondiente intervalo de confianza del 95%) fue de 0.2 (-0.4, 0.7) eventos por 100 años-paciente para XELJANZ 10 mg dos veces al día menos XELJANZ 5 mg dos veces al día. Una de estas malignidades fue un caso de linfoma ocurrido durante el periodo de 0 a 12 meses en un paciente tratado con XELJANZ 10 mg dos veces al día. Los tipos más comunes de malignidad, incluidas las observadas durante la extensión a largo plazo, fueron el cáncer de pulmón y de mama, seguidos del cáncer gástrico, colorrectal, de célula renal, de próstata, linfoma y melanoma maligno [vea Advertencias y precauciones (5.2)]. Anomalías de laboratorio Linfopenia En los ensayos clínicos controlados, se produjeron reducciones confirmadas en los recuentos absolutos de linfocitos por debajo de 500 glóbulos/mm 3 en un 0.04% de los pacientes para los grupos de XELJANZ 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día combinados durante los 3 primeros meses de exposición. Los recuentos de linfocitos confirmados inferiores a 500 glóbulos/mm 3 estuvieron asociados con una incidencia mayor de infecciones tratadas y graves [vea Advertencias y precauciones (5.4)]. Neutropenia En los ensayos clínicos controlados, se produjeron reducciones confirmadas de ANC inferiores a 1000 glóbulos/mm 3 en un 0.07% de los pacientes en los grupos de XELJANZ 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día combinados durante los 3 primeros meses de exposición. No se produjeron reducciones confirmadas de ANC inferiores a 500 glóbulos/mm 3 en ningún grupo de tratamiento. No hubo una relación clara entre la neutropenia y la aparición de infecciones graves. En la población de seguridad a largo plazo, el patrón y la incidencia de reducciones confirmadas de ANC permanecieron consistentes con lo que se había visto en los ensayos clínicos controlados [vea Advertencias y precauciones (5.4)]. Elevaciones de enzimas hepáticas Se observaron aumentos en enzimas hepáticas superiores al triple del límite superior de lo normal (3x ULN) en pacientes tratados con XELJANZ. En pacientes con elevación de enzimas hepáticas, la modificación del régimen de tratamiento, como por ejemplo la reducción de la dosis de DMARD concurrente, la interrupción de XELJANZ, o la reducción de la dosis de XELJANZ, dio como resultado la reducción o normalización de enzimas hepáticas. En los ensayos controlados de monoterapia (0-3 meses), no se observaron diferencias en las elevaciones de ALT o AST entre los grupos de placebo, y XELJANZ 5 mg y 10 mg dos veces al día. En los ensayos de trasfondo controlados con DMARD (0-3 meses), se observaron elevaciones de ALT superiores a 3x ULN en un 1.0%, 1.3% y 1.2% de los pacientes que recibieron placebo, 5 mg, y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En estos ensayos, se observaron elevaciones de AST superiores a 3x ULN en un 0.6%, 0.5% y 0.4% de los pacientes que recibieron placebo, 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. Se reportó un caso de lesión hepática causada por medicamentos en un paciente tratado con XELJANZ 10 mg dos veces al día, por aproximadamente 2.5 meses. El paciente desarrolló elevaciones sintomáticas de AST y ALT superiores a 3x ULN y elevaciones de bilirrubina superiores a 2x ULN, que requirieron hospitalización y una biopsia hepática. Elevaciones de lípidos En los ensayos clínicos controlados, se observaron elevaciones relacionadas con la dosis en los parámetros de lípidos (colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicéridos) a un mes de exposición, y permanecieron estables después. Los cambios en los parámetros lípidos durante los 3 primeros meses de exposición en los ensayos clínicos controlados se resumen a continuación: La media de colesterol LDL aumentó en un 15% en el ramo de XELJANZ 5 mg dos veces al día y en un 19% en el ramo de XELJANZ 10 mg dos veces al día. La media de colesterol HDL aumentó en un 10% en el ramo de XELJANZ 5 mg dos veces al día y en un 12% en el ramo de XELJANZ 10 mg dos veces al día. Las razones medias de LDL/HDL permanecieron fundamentalmente sin cambios en pacientes tratados con XELJANZ. En un ensayo clínico controlado, las elevaciones en colesterol LDL y ApoB se redujeron a los niveles anteriores al tratamiento en respuesta a la terapia de estatina. En la población de seguridad a largo plazo, las elevaciones en los parámetros de lípidos permanecieron consistentes con lo que fue observado en los ensayos clínicos controlados. Elevaciones de creatinina en suero En los ensayos clínicos controlados, se observaron elevaciones de creatinina en suero relacionadas con la dosis, con el tratamiento con XELJANZ. El aumento medio de la creatinina en suero fue de <0.1 mg/dl en el análisis de seguridad de los 12 meses agrupados; sin embargo, con el aumento en la duración de la exposición en las extensiones a largo plazo, hasta un 2% de los pacientes tuvieron que interrumpir su tratamiento con XELJANZ debido al criterio de suspensión especificado por el protocolo de un aumento de creatinina en más del 50% del valor inicial. Se desconoce el significado clínico de las elevaciones observadas de creatinina en suero. Otras reacciones adversas Las reacciones adversas producidas en un 2% o más de los pacientes con XELJANZ 5 mg dos veces al día o 10 mg dos veces al día y al menos 1% superiores a las observadas en pacientes en placebo con o sin DMARD están resumidas en la Tabla 4. Tabla 4: Reacciones adversas producidas en al menos un 2% o más de los pacientes en 5 mg o 10 mg dos veces al día XELJANZ con o sin DMARD (0-3 meses) y al menos 1% superiores a las observadas en pacientes con placebo XELJANZ XELJANZ Placebo 5 mg dos veces al día 10 mg dos veces al día* Término preferido N=1336 N=1349 N = 809 (%) (%) (%) Diarrea Nasofaringitis Infecciones de las vías respiratorias superiores Dolor de cabeza Hipertensión N refleja los pacientes aleatorios y tratados de los siete ensayos clínicos *La dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día.

30 Otras reacciones adversas producidas en estudios de extensión controlados y de rotulación abierta incluyeron: Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: Anemia Infecciones e infestaciones: Diverticulitis Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Deshidratación Trastornos psiquiátricos: Insomnio Trastornos del sistema nervioso: Parestesia Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Disnea, tos, congestión nasal Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, dispepsia, vómitos, gastritis, náusea Trastornos hepatobiliares: Esteatosis hepática Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo: Sarpullido, eritema, prurito Trastornos del sistema musculoesquelético, tejido conectivo y óseo: Dolor musculoesquelético, artralgia, tendinitis, hinchazón de las articulaciones Neoplasmas benignos, malignos y no especificados (incluidos quistes y pólipos): Cánceres de la piel no-melanomas Trastornos generales y condiciones de administración de la zona: Pirexia, fatiga, edema periférico Experiencia clínica en pacientes que no habían recibido tratamiento previo con metotrexato El Estudio VI fue un ensayo clínico controlado activo en pacientes que no habían recibido tratamiento previo con metotrexato [vea Estudios Clínicos (1.4)]. La experiencia de seguridad en estos pacientes fue consistente con los Estudios I-V. 7 INTERACCIÓN ENTRE MEDICAMENTOS La información provista en esta sección aplica a XELJANZ y XELJANZ XR pues ambos contienen el mismo ingrediente activo (tofacitinib). 7.1 Inhibidores potentes de CYP3A4 La exposición a tofacitinib aumenta cuando XELJANZ se coadministra con inhibidores potentes de citocromo P450 (CYP) 3A4 (ej.: quetoconazol) [vea Dosificación y administración (2.3) y la Figura 3]. 7.2 Inhibidores moderados de CYP3A4 y potentes de CYP2C19 La exposición a tofacitinib aumenta cuando XELJANZ se coadministra con medicamentos que provocan la inhibición moderada de CYP3A4 y la inhibición potente de CYP2C19 (ej.: fluconazol) [vea Dosificación y administración (2.3) y la Figura 3]. 7.3 Inductores potentes de CYP3A4 La exposición a tofacitinib disminuye cuando XELJANZ se coadministra con inductores potentes de CYP3A4 (ej.: rifampina) [vea Dosificación y administración (2.3) y la Figura 3]. 7.4 Medicamentos inmunosupresores Existe riesgo de mayor inmunosupresión cuando se coadministra XELJANZ/XELJANZ XR con medicamentos inmunosupresores potentes (ej.: azatioprina, tacrolimo, ciclosporina). El uso combinado de múltiples dosis de XELJANZ/XELJANZ XR con inmunosupresores potentes no se ha estudiado en la artritis reumatoide. No se recomienda el uso de XELJANZ/XELJANZ XR con DMARD biológicos ni con inmunosupresores potentes como la azatioprina y la ciclosporina. 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS La información provista en esta sección aplica a XELJANZ y XELJANZ XR pues ambos contienen el mismo ingrediente activo (tofacitinib). 8.1 Embarazo Efectos teratogénicos Embarazo de categoría C. No existen estudios adecuados ni debidamente controlados en mujeres embarazadas. Debe usarse XELJANZ/ XELJANZ XR durante el embarazo solamente si el posible beneficio justifica el riesgo potencial para el feto. Tofacitinib ha demostrado ser fetocida y teratogénico en ratas y conejos cuando fue dministrado a exposiciones de 146 veces y 13 veces, respectivamente, la dosis humana máxima recomendada (MRHD, por sus siglas en inglés). En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas, el tofacitinib fue teratogénico a niveles de exposición aproximadamente 146 veces la MRHD (con carácter AUC y dosis orales de 100 mg/kg/día). Los efectos teratogénicos consistieron en deformaciones del tejido externo y blando de anasarca, defectos septales ventriculares membranosos, respectivamente, y deformaciones o variaciones esqueléticas (arco cervical ausente; fémur, fíbula, húmero, radio, escápula, tibia y cúbito doblados; esternósquisis; costilla ausente; fémur desplazado; costilla con rama; costillas fusionadas; esternebra fusionada y centro torácico hemicéntrico). Además, se produjo un aumento de pérdida postimplante, formada por resorciones tempranas y tardías, resultantes en un menor número de fetos viables. Se redujo el peso corporal medio del feto. No se ha observado toxicidad del desarrollo en ratas a niveles de exposición 58 veces la MRHD (con carácter AUC y dosis orales de 30 mg/kg/día). En el estudio de desarrollo embriofetal en conejos, tofacitinib fue teratogénico a niveles de exposición aproximadamente 13 veces la MRHD (con carácter AUC y dosis orales de 30 mg/kg/día) en ausencia de indicios de toxicidad materna. Los efectos teratogénicos incluyeron la toracogastroquisis, onfalocele, defectos septales ventriculares membranosos y deformaciones craneales/ esqueléticas (microstomía, microftalmía), defectos de línea media y de cola. Asimismo, se produjo un aumento de la pérdida post-implante asociado con resorciones tardías. No se observó toxicidad en el desarrollo en conejos a niveles de exposición aproximadamente 3 veces la MRHD (con carácter AUC y dosis orales de 10 mg/kg/día). Efectos no teratogénicos En un estudio peri y postnatal en ratas, se produjeron reducciones en el tamaño de las crías vivas, supervivencia postnatal, y peso corporal de las crías a niveles de exposición aproximadamente 73 veces la MRHD (con carácter AUC y dosis orales de 50 mg/kg/día). No se registraron efectos en las evaluaciones de la conducta y del aprendizaje, la madurez sexual o la habilidad de las ratas de la generación F1 para reproducirse y producir fetos viables de generación F2 de ratas a niveles de exposición aproximadamente 17 veces la MRHD (con carácter AUC y dosis orales de 10 mg/kg/día). Registro del embarazo: Para monitorear los resultados de las mujeres embarazadas expuestas a XELJANZ/XELJANZ XR, se ha establecido un registro de embarazo. Se exhorta a los médicos a registrar a las pacientes y a que las embarazadas se registren llamando al Madres lactantes Tofacitinib fue expulsado en la leche de ratas lactantes. No se sabe si tofacitinib se excreta en la leche materna humana. Puesto que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y debido al potencial de reacciones adversas graves de tofacitinib en bebés lactantes, debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. 8.4 Uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y la eficacia de XELJANZ/XELJANZ XR en pacientes pediátricos. 8.5 Uso geriátrico De los 3315 pacientes inscritos en los Estudios I a V, un total de 505 pacientes con artritis reumatoide tenían 65 años de edad o más, incluidos 71 pacientes de 75 años de edad o más. La frecuencia de infecciones graves en los sujetos tratados con XELJANZ de 65 años de edad o mayores fue superior a la ocurrida en los menores de 65 años. Puesto que existe una mayor incidencia de infecciones en la población de edad avanzada en general, debe procederse con cuidado cuando se trate a personas de edad avanzada. 8.6 Uso en diabéticos Como hay una incidencia más alta de infección en la población diabética en general, se debe tener precaución al tratar pacientes con diabetes. 8.7 Insuficiencia hepática Los pacientes tratados con XELJANZ con insuficiencia hepática moderada tenían niveles más altos de tofacitinib que los pacientes tratados con XELJANZ con función hepática normal [vea Farmacología clínica (12.3)]. Niveles más altos en la sangre pueden aumentar el riesgo de algunas reacciones adversas; por lo tanto, la dosis recomendada es XELJANZ 5 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada [vea Dosificación y administración (2.4)]. No se ha estudiado XELJANZ/XELJANZ XR en pacientes con insuficiencia hepática severa; por lo tanto, no se recomienda el uso de XELJANZ/XELJANZ XR en pacientes con insuficiencia hepática severa. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se han estudiado la seguridad y eficacia de XELJANZ/XELJANZ XR en pacientes con serología positiva del virus de hepatitis B o C. 8.8 Insuficiencia renal Los pacientes tratados con XELJANZ con insuficiencia renal moderada y severa tenían niveles más altos de tofacitinib que los pacientes tratados con XELJANZ con función renal normal; por lo tanto, la dosis recomendada es XELJANZ 5 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada y severa [vea Dosificación y administración (2.4)]. En ensayos clínicos, XELJANZ/XELJANZ XR no se evaluó en pacientes con artritis reumatoide con valores iniciales de la eliminación de creatinina (estimados por la ecuación Cockroft- Gault) inferiores a 40 ml/min. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. 10 SOBREDOSIS Indicios, síntomas y resultados de laboratorio de sobredosis aguda en humanos No hay experiencia de sobredosis de XELJANZ/XELJANZ XR. Tratamiento o manejo de la sobredosis Los datos farmacocinéticos hasta (e incluyendo) una dosis única de 100 mg en voluntarios sanos indican que se espera que más del 95% de la dosis administrada se elimine dentro de 24 horas. No existe un antídoto específico para la sobredosis de XELJANZ/XELJANZ XR. En caso de sobredosis, se recomienda que el paciente sea monitoreado para indicios y síntomas de reacciones adversas. Los pacientes que desarrollen reacciones adversas deben recibir tratamiento apropiado. 11 DESCRIPCIÓN XELJANZ/XELJANZ XR están formulados con la sal citrato de tofacitinib, un inhibidor de JAK. El citrato de tofacitinib es un polvo blanco o blanquecino con el siguiente nombre químico: (3R,4R)-4-metilo-3-(metilo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-ilaminio)-ßoxo-1-piperidinapropanonitrilo, 2-hidroxi-1,2,3-propanetricarboxilato (1:1). La solubilidad del citrato de tofacitinib en agua es de 2.9 mg/ml. El citrato de tofacitinib posee un peso molecular de Daltons (o Daltons como la base libre de tofacitinib) y una fórmula molecular de C 16 H 20 N 6 O C 6 H 8 O 7. La estructura química del citrato de tofacitinib es: Me Me N N N N H N O N HO 2 C HO 2 C OH CO 2 H

31 XELJANZ se suministra para administración oral como tableta de tofacitinib de 5 mg (equivalente a 8 mg de citrato de tofacitinib) de color blanco y redonda, cubierta con una película de liberación inmediata. Cada tableta de XELJANZ contiene la cantidad adecuada de XELJANZ como sal de citrato y los siguientes ingredientes inactivos: celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, sodio de croscarmelosa, estearato de magnesio, HPMC 2910/Hipromelosa 6cP, dióxido de titanio, macrogol/peg3350 y triacetina. XELJANZ XR se suministra para la administración oral en tableta de 11 mg de tofacitinib (equivalentes a mg de citrato de tofacitinib) de color rosa, ovalada, laminada, de liberación prolongada con una perforación en un extremo del costado de la tableta. Cada tableta de XELJANZ XR contiene la cantidad apropiada de tofacitinib como la sal citrato y los siguientes ingredientes inactivos: sorbitol, hidroxietil celulosa, copovidona, estearato de magnesio, acetato de celulosa, hidroxipropil celulosa, HPMC 2910/Hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina y óxido ferroso rojo. La tinta para la impresión contiene goma laca, hidróxido de amonio, glicol de propileno y óxido férrico ferroso/óxido ferroso negro. 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción Tofacitinib es un inhibidor de cinasa de Janus (JAK). Las JAK son enzimas intracelulares que transmiten señales producidas por la citoquina, o interacciones del receptor del factor de crecimiento en la membrana celular, para influenciar los procesos celulares de la hematopoyesis y la función de las células inmunes. En cuanto a señalización, las JAK fosforilizan y activan los Transductores de Señal y Activadores de Transcripción (STAT, por sus siglas en inglés), los cuales modulan la actividad intracelular, incluida la expresión genética. El tofacitinib modula la vía de señalización en el punto de las JAK, evitando la fosforilización y activación de los STAT. Las enzimas JAK transmiten la señal de citoquina por medio del emparejamiento de JAK (por ejemplo, JAK1/JAK3, JAK1/JAK2, JAK1/TyK2, JAK2/JAK2). El tofacitinib inhibió las actividades in vitro de las combinaciones de JAK1/JAK2, JAK1/JAK3 y JAK2/JAK2 con IC 50 de 406, 56, y 1377 nm, respectivamente. No obstante, se desconoce la relevancia de combinaciones específicas de JAK y su efectividad terapéutica Farmacodinámica El tratamiento con XELJANZ se asoció con reducciones dependientes de la dosis de células letales naturales en circulación CD16/56+, con reducciones máximas estimadas, producidas aproximadamente a las 8-10 semanas después del inicio de la terapia. Estos cambios generalmente se resuelven dentro de 2 a 6 semanas después de la interrupción del tratamiento. El tratamiento con XELJANZ se asoció con aumentos dependientes de la dosis en los recuentos de células B. Los cambios en el recuento de linfocitos T circulantes y subconjuntos de linfocitos T (CD3+, CD4+ y CD8+) fueron pequeños e inconsistentes. Se desconoce el significado clínico de dichos cambios. Los niveles séricos totales de IgG, IgM e IgA después de una dosis de 6 meses en pacientes con artritis reumatoide, fueron inferiores a los de placebo; sin embargo, los cambios fueron pequeños y no dependieron de la dosis. Después del tratamiento con XELJANZ en pacientes con artritis reumatoide, se observaron reducciones rápidas de la proteína C-reactiva en suero (CRP, por sus siglas en inglés) y se mantuvieron durante toda la dosis. Los cambios en CRP observados con el tratamiento con XELJANZ no se revirtieron completamente dentro de 2 semanas después de haber interrumpido el tratamiento, lo cual indica una mayor duración de actividad farmacodinámica, en comparación con la media vida farmacocinética Farmacocinética XELJANZ Tras la administración oral de XELJANZ, se logran concentraciones máximas de plasma dentro de hora; la media vida de eliminación es de ~3 horas y se observó un aumento proporcional a la dosis en exposición sistémica en el rango de dosis terapéutica. Se logran concentraciones de equilibrio en horas con una acumulación insignificante, luego de la administración dos veces al día. XELJANZ XR Después de la administración oral de XELJANZ XR, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas a las 4 horas y la vida media es aproximadamente 6 horas. Se alcanzan concentraciones de equilibrio en 48 horas con una acumulación insignificante luego de la administración de una vez al día. El AUC y la C máx de tofacitinib para XELJANZ XR 11 mg administrado una vez al día son equivalentes a los de XELJANZ 5 mg administrado dos veces al día. Absorción XELJANZ La biodisponibilidad oral absoluta de XELJANZ es de un 74%. La coadministración de XELJANZ con una comida alta en grasas no dio como resultado cambios en el AUC, mientras que la C máx se redujo en un 32%. En ensayos clínicos, se administró XELJANZ sin tener en cuenta las comidas. XELJANZ XR La coadministración de XELJANZ XR con una comida alta en grasa no dio como resultado cambios en el AUC mientras que la C máx aumentó en un 27% y el T máx se extendió en aproximadamente 1 hora. Distribución Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución es de 87 L. El enlace a proteínas del tofacitinib es de ~40%. Tofacitinib se enlaza predominantemente a la albúmina y no parece enlazarse a la glicoproteína a1-ácido. Tofacitinib se distribuye uniformemente entre los glóbulos rojos y el plasma. Metabolismo y eliminación Los mecanismos de eliminación para tofacitinib son aproximadamente de un 70% de metabolismo hepático y de un 30% de excreción renal del medicamento principal. El metabolismo de tofacitinib está mediado, principalmente, por el CYP3A4 con una contribución pequeña de CYP2C19. En un estudio radioetiquetado en humanos, más del 65% de la radiactividad circulante total estuvo causada por el tofacitinib sin cambios, mientras que el 35% restante se atribuyó a 8 metabolitos, cada uno de los cuales causó menos del 8% de la radiactividad total. La actividad farmacológica del tofacitinib se atribuye a la molécula principal. Farmacocinética en pacientes con artritis reumatoide El análisis farmacocinético de la población en pacientes con artritis reumatoide no indicó cambios clínicamente relevantes en la exposición a tofacitinib, después de tener en cuenta las diferencias en la función renal (ej.: eliminación de creatinina) entre pacientes, según la edad, peso, sexo y raza (Figura 1). Se observó una relación aproximadamente lineal entre el peso corporal y el volumen de distribución, resultando en concentraciones máximas más elevadas (C máx ) y concentraciones mínimas más bajas (C mín ) en pacientes con menor peso. No obstante, esta diferencia no se considera clínicamente relevante. La variabilidad entre sujetos (% del coeficiente de variación) en el AUC de tofacitinib es de aproximadamente 27%. Poblaciones especí ficas El efecto de la insuficiencia renal y hepática y otros factores intrínsecos en la farmacocinética de tofacitinib se muestra en la Figura 1. * No son necesarias dosis suplementarias en pacientes después de la diálisis. Los valores de referencia para comparaciones de peso, edad, sexo y raza son de 70 kg, 55 años, varón y blanco, respectivamente; los grupos de referencia para datos de insuficiencia renal y hepática son sujetos con función normal renal y hepática. Interacción con otros medicamentos Potencial de que XELJANZ/XELJANZ XR ejerza influencia en la farmacocinética de otros medicamentos Los estudios in vitro indican que el tofacitinib no inhibe significativamente ni induce la actividad de los principales CYP metabolizadores de medicamentos en los humanos (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4) a concentraciones 160 veces las concentraciones de equilibrio C máx de una dosis de 5 mg dos veces al día. Estos resultados in vitro fueron confirmados por un estudio de interacción con otros medicamentos en humanos y no mostraron cambios en la farmacocinética de midazolam, un substrato altamente sensible CYP3A4, cuando se coadministró con XELJANZ. En pacientes con artritis reumatoide, la eliminación oral de tofacitinib no varía con el paso del tiempo, lo cual indica que tofacitinib no normaliza la actividad de enzimas CYP en pacientes con artritis reumatoide. Por lo tanto, no se espera que la coadministración con XELJANZ/XELJANZ XR dé como resultado aumentos clínicamente relevantes en el metabolismo de substratos CYP en pacientes con artritis reumatoide. Los datos in vitro indican que el potencial de que tofacitinib inhiba transportadores tales como la P-glicoproteína, o transportadores orgánicos aniónicos o catiónicos en concentraciones terapéuticas es bajo. Las recomendaciones de dosificación para medicamentos coadministrados luego de la administración XELJANZ/XELJANZ XR se muestran en la Figura 2.

32 Potencial de que otros medicamentos ejerzan influencia en la farmacocinética de tofacitinib Puesto que el tofacitinib es metabolizado por CYP3A4, es probable la interacción con otros medicamentos que inhiben o inducen CYP3A4. Los inhibidores de CYP2C19 solo o de la P-glicoproteína probablemente no alterarán sustancialmente la farmacocinética del tofacitinib. Las recomendaciones de dosis para XELJANZ/XELJANZ XR para administración con inhibidores o inductores de CYP se muestran en la Figura 3. Ensayos de rango de dosis La selección de las dosis de XELJANZ se basó en dos ensayos fundamentales con rango de dosis. El Estudio 1 con Rango de Dosis fue un ensayo de monoterapia de 6 meses de duración en 384 pacientes con artritis reumatoide activa que presentaron una respuesta inadecuada a un DMARD. Se excluyó a los pacientes que habían recibido anteriormente terapia de adalimumab. Se seleccionó aleatoriamente a los pacientes para 1 de 7 tratamientos de monoterapia: XELJANZ a 1, 3, 5, 10 o 15 mg dos veces al día, adalimumab a 40 mg subcutáneamente cada dos semanas por 10 semanas, seguido de XELJANZ 5 mg dos veces al día por 3 meses o placebo. El Estudio 2 con Rango de Dosis fue un ensayo de 6 meses de duración en el cual 507 pacientes con artritis reumatoide activa, que presentaron una respuesta inadecuada a MTX solamente, recibieron uno de 6 regímenes de dosis de XELJANZ (20 mg una vez al día; 1, 3, 5, 10 o 15 mg dos veces al día), o placebo agregado al MTX de trasfondo. Los resultados de los pacientes tratados con XELJANZ que lograron respuestas ACR20 en los Estudios 1 y 2 y se muestran en la Figura 4. Si bien se observó una relación entre la dosis y la respuesta en el Estudio 1, la proporción de pacientes con una respuesta ACR20 no difieren claramente entre los que tomaron la dosis de 10 mg y los que tomaron la de 15 mg. En el Estudio 2, una proporción menor de pacientes logró una respuesta ACR20 en los grupos de placebo y de XELJANZ a 1 mg, en comparación con los pacientes tratados con otras dosis de XELJANZ. Sin embargo, no se produjo diferencia en la proporción de respuestas entre los pacientes tratados con dosis de XELJANZ de 3, 5, 10, 15 mg dos veces al día, o 20 mg una vez al día. Razón en relación con la referencia Nota: El grupo de referencia es la administración de tofacitinib solo. 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad En un estudio de toxicología de 39 semanas, realizado con monos, el tofacitinib a niveles de exposición aproximadamente 6 veces la MRHD (con carácter AUC y dosis orales de 5 mg/kg dos veces al día) produjo linfomas. No se observaron linfomas en este estudio a niveles de exposición de 1 vez la MRHD (con carácter AUC y dosis orales de 1 mg/kg dos veces al día). Se evaluó el potencial carcinogénico del tofacitinib en estudios de carcinogenicidad de 6 meses en ratones transgénicos rash2 y en estudios de carcinogenicidad de 2 años en ratas. El tofacitinib, en niveles de exposición aproximadamente 34 veces la MRHD (con carácter AUC y dosis orales de 200 mg/kg/día) no resultó carcinogénico en ratones. En el estudio de carcinogenicidad oral de 24 meses en ratas Sprague-Dawley, el tofacitinib causó tumores de células de Leydig benignos, hibernomas (malignidad de tejido adiposo marrón), y timomas benignos en dosis superiores o iguales a 30 mg/kg/día (aproximadamente 42 veces los niveles de exposición con la MRHD con carácter AUC). Se desconoce si existe el riesgo de que aparezcan los tumores de células de Leydig benignos en humanos. Tofacitinib no fue mutagénico en el ensayo de mutación inversa bacteriana. Dio positivo para clastogenicidad en el ensayo de aberración cromosomática in vitro con linfocitos humanos en presencia de enzimas metabólicas, pero negativo en ausencia de enzimas metabólicas. El tofacitinib fue negativo en el ensayo micronucléico in vivo en ratas y en el ensayo in vitro CHO-HGPRT, así como en el ensayo de síntesis de ADN no programada de hepatocitos in vivo en ratas. En ratas, tofacitinib en niveles de exposición aproximadamente 17 veces la MRHD (con carácter AUC y dosis orales de 10 mg/kg/día) redujo la fertilidad en las hembras debido al aumento de la pérdida posterior al implante. No se registró deterioro de la fertilidad de las ratas hembra en niveles de exposición a tofacitinib iguales a la MRHD (con carácter AUC y dosis orales de 1 mg/kg/día). Los niveles de exposición a tofacitinib aproximadamente 133 veces la MRHD (con carácter AUC y dosis orales de 100 mg/kg/día) no tuvieron efecto en la fertilidad de los varones, en la movilidad del esperma ni en la concentración del mismo. 14 ESTUDIOS CLÍNICOS El programa de desarrollo clínico de XELJANZ incluyó dos ensayos de rango de dosis y cinco ensayos confirmatorios. Aunque otras dosis han sido estudiadas, la dosis recomendada de XELJANZ es 5 mg dos veces al día. El Estudio 1 fue un ensayo de monoterapia de rango de dosis no diseñado para proveer datos de efectividad comparativa y no debe interpretarse como evidencia de superioridad al adalimumab. Ensayos confirmatorios El Estudio I fue un ensayo de monoterapia de 6 meses de duración en el cual 610 pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a severa, que habían tenido una respuesta inadecuada a un DMARD (no biológico o biológico), recibieron XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día, o placebo. En la visita del tercer mes, todos los pacientes seleccionados aleatoriamente para el tratamiento con placebo fueron trasladados de forma ciega a un segundo tratamiento predeterminado con XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día. Los criterios de valoración primarios en el mes 3 fueron la proporción de pacientes que lograron respuestas ACR20, los cambios en el Cuestionario de Evaluación de la Salud Índice de Discapacidad (HAQ-DI), y tasas de Puntaje de Actividad de Enfermedad DAS28-4(ESR) inferiores a 2.6. El Estudio II fue un ensayo de 12 meses en el cual 792 pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a severa, que habían tenido una respuesta inadecuada a un DMARD no biológico, recibieron XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día o placebo agregado a un tratamiento con DMARD de trasfondo (excluidos los tratamientos con potentes inmunosupresores tales como la azatioprina o la ciclosporina). En la visita del mes 3, los pacientes que no presentaron respuesta pasaron de modo ciego a un segundo tratamiento predeterminado de XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día. Al final del mes 6, todos los pacientes de placebo pasaron a su segundo tratamiento predeterminado de modo ciego. Los criterios de valoración primarios fueron la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20 en el mes 6, los cambios en HAQ-DI en el mes 3, y tasas de DAS28-4(ESR) inferiores a 2.6 en el mes 6. El Estudio III fue un ensayo de 12 meses efectuado en 717 pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a severa, que mostraron una respuesta inadecuada a MTX. Los pacientes recibieron XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día, adalimumab 40 mg subcutáneamente cada dos semanas o placebo agregado a MTX de trasfondo. Los pacientes de placebo pasaron a otros tratamientos como en el Estudio II. Los criterios de valoración primarios fueron la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20 en el mes 6, HAQ-DI en el mes 3, y DAS28-4(ESR) inferior a 2.6 en el mes 6. El Estudio IV fue un ensayo de 2 años con un análisis planificado una vez cumplido el primer año, en el cual 797 pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a severa, que mostraron una respuesta inadecuada a MTX, recibieron XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día, o placebo agregado al MTX de trasfondo. Los pacientes con placebo pasaron a otros tratamientos al igual que en el Estudio II. Los criterios de valoración primarios fueron la

33 proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20 en el mes 6, el cambio medio del valor inicial en la puntuación total van der Heijde Sharp modificada (mtss) en el mes 6, HAQ-DI en el mes 3, y DAS28-4(ESR) inferior a 2.6 en el mes 6. El Estudio V fue un ensayo de 6 meses en el cual 399 pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a severa, que mostraron una respuesta inadecuada a al menos un agente biológico inhibidor de TNF aprobado, recibieron XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día, o placebo agregado al MTX de trasfondo. En la visita del mes 3, todos los pacientes seleccionados aleatoriamente para tratamiento con placebo pasaron de modo ciego a un segundo tratamiento predeterminado de XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día. Los criterios de valoración primarios en el mes 3 fueron la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20, HAQ DI, y DAS28-4(ESR) inferior a 2.6. El estudio VI fue un ensayo de monoterapia de 2 años, con un análisis planificado en el año 1, en el cual 952 pacientes que no habían recibido tratamiento previo con MTX, y tenían artritis reumatoide activa de moderada a severa, recibieron XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día, o ajuste de la dosis de MTX durante un periodo de 8 semanas hasta 20 mg por semana. Los criterios de valoración primarios fueron el cambio medio desde el valor inicial en la puntuación total van der Heijde Sharp modificada (mtss) en el mes 6, y la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR70 en el mes 6. Respuesta clínica Los porcentajes de pacientes tratados con XELJANZ que lograron respuestas ACR20, ACR50, y ACR70 en los Estudios I, IV y V se muestran en la Tabla 5. Se observaron resultados similares en los Estudios II y III. En los ensayos I-V, los pacientes tratados con dosis de 5 o 10 mg dos veces al día de XELJANZ tuvieron mayores índices de respuestas ACR20, ACR50 y ACR70 que los que tomaron placebo, con o sin tratamiento con DMARD de trasfondo, en el mes 3 y en el mes 6. Se observaron mayores índices de respuesta ACR20 a las 2 semanas en comparación con el placebo. En los ensayos de 12 meses, los índices de respuesta de ACR en pacientes tratados con XELJANZ fueron consistentes a los 6 y 12 meses. Tabla 5: Proporción de pacientes con respuesta ACR Porcentaje de Pacientes N a ACR20 Mes 3 Mes 6 ACR50 Mes 3 Mes 6 ACR70 Mes 3 Mes 6 Monoterapia en pacientes con respuesta inadecuada a DMARD no biológico o biológico c PBO 122 Pacientes con respuesta inadecuada a MTX d Pacientes con respuesta inadecuada a inhibidor de TNF e Estudio I Estudio IV Estudio V XELJANZ 5 mg dos veces al día % NA b 59% 69% 12% NA 6% NA 31% 42% 15% 22% XELJANZ 10 mg dos veces al día f % 70% 36% 46% 20% 29% PBO + MTX % 25% 8% 9% 3% 1% XELJANZ 5 mg dos veces al día + MTX % 50% 29% 32% 11% 14% XELJANZ 10 mg dos veces al día + MTX f % 62% 37% 44% 17% 23% PBO + MTX % NA 8% NA 2% NA XELJANZ 5 mg dos veces al día + MTX % 51% 26% 37% 14% 16% XELJANZ 10 mg dos veces al día + MTX f % 54% 28% 30% 10% 16% a N es el número de pacientes seleccionados aleatoriamente y tratados. b NA No aplicable, puesto que los datos sobre el tratamiento con un placebo no están disponibles más allá de los 3 meses en los Estudios I y V, debido al cambio de los pacientes con placebo. c Respuesta inadecuada a, al menos, un DMARD (biológico o no biológico), debida a la falta de eficacia o toxicidad. d Respuesta inadecuada a MTX definida como la presencia de suficiente actividad de enfermedad residual para cumplir con los criterios de entrada. e Respuesta inadecuada a, al menos, un inhibidor de TNF, debida a la falta de eficacia e/o intolerancia. f La dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día. En el Estudio IV, una mayor proporción de pacientes tratados con XELJANZ 5 mg o 10 mg dos veces al día más MTX logró un nivel bajo de actividad de la enfermedad, según lo medido por un DAS28-4(ESR) inferior a 2.6 a los 6 meses, en comparación con los tratados solamente con MTX (Tabla 6). Tabla 6: Proporción de pacientes con DAS28-4(ESR) inferior a 2.6 con número de articulaciones activas residuales Estudio IV DAS28-4(ESR) inferior a 2.6 Placebo + MTX XELJANZ 5 mg dos veces al día + MTX XELJANZ 10 mg dos veces al día + MTX* Proporción de pacientes con respuesta en 1% (2) 6% (19) 13% (42) el mes 6 (n) De los pacientes con respuesta, proporción 50% (1) 42% (8) 36% (15) con 0 articulaciones activas (n) De los pacientes con respuesta, proporción 0 5% (1) 17% (7) con 1 articulación activa (n) De los pacientes con respuesta, proporción 0 32% (6) 7% (3) con 2 articulaciones activas (n) De los pacientes con respuesta, proporción 50% (1) 21% (4) 40% (17) con 3 articulaciones activas o más (n) *La dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día. Los resultados de los componentes de los criterios de respuesta de ACR para el Estudio IV se muestran en la Tabla 7. Se observaron resultados similares para XELJANZ en los Estudios I, II, III, V y VI. Tabla 7: Componentes de respuesta de ACR en el Mes 3 Estudio IV XELJANZ 5mg dos veces al día + MTX N=321 XELJANZ 10 mg dos veces al día + MTX N=316 Placebo + MTX N=160 Componente (media) a Valor inicial Mes 3 a Valor inicial Mes 3 a Valor inicial Mes 3 a Número de articulaciones adoloridas (0-68) 24 (14) 13 (14) 23 (15) 10 (12) 23 (13) 18 (14) Número de articulaciones hinchadas (0-66) 14 (8) 6 (8) 14 (8) 6 (7) 14 (9) 10 (9) Dolor b 58 (23) 34 (23) 58 (24) 29 (22) 55 (24) 47 (24) Evaluación global del paciente b 58 (24) 35 (23) 57 (23) 29 (20) 54 (23) 47 (24) Índice de discapacidad (HAQ-DI) c 1.41 (0.68) 0.99 (0.65) 1.40 (0.66) 0.84 (0.64) 1.32 (0.67) 1.19 (0.68) Evaluación global del médico b 59 (16) 30 (19) 58 (17) 24 (17) 56 (18) 43 (22) CRP (mg/l) 15.3 (19.0) 7.1 (19.1) 17.1 (26.9) 4.4 (8.6) 13.7 (14.9) 14.6 (18.7) a Los datos mostrados son la media (Desviación Estándar) en el mes 3. b Escala visual analógica: 0 = mejor, 100 = peor. c Índice de Discapacidad en el Cuestionario de Evaluación de la Salud: 0 = mejor, 3 = peor; 20 preguntas; categorías: vestirse y asearse, levantarse, comer, caminar, higiene, alcance, agarre y actividades. d La dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día. El porcentaje de pacientes con respuesta ACR20 por visita para el Estudio IV se muestra en la Figura 5. Se observaron respuestas similares para XELJANZ en los Estudios I, II, III, V y VI. Respuesta radiográfica Se realizaron dos estudios para evaluar el efecto de XELJANZ en el daño estructural de las articulaciones. En los Estudios IV y VI, se evaluó radiográficamente la progresión del daño estructural de las articulaciones y se expresó como cambio desde el valor inicial en la puntuación mtss y sus componentes, la puntuación de erosión y la puntuación de estrechamiento del espacio de las articulaciones, en el Mes 6 y 12. También se evaluó la proporción de pacientes sin progresión radiográfica (cambio en la puntuación mtss menor de o igual a 0). En el Estudio IV, XELJANZ 10 mg dos veces al día más MTX de trasfondo redujo la progresión del daño estructural en comparación con el placebo más MTX en el Mes 6. Cuando se administró en una dosis de 5 mg dos veces al día, XELJANZ mostró efectos similares en la progresión media del daño estructural (en términos estadísticos no significativo). Estos resultados se muestran en la Tabla 8. Los análisis de las puntuaciones de erosión y estrechamiento del espacio de las articulaciones fueron compatibles con los resultados generales. En el grupo de placebo más MTX, el 74% de los pacientes no experimentó progresión radiográfica en el Mes 6, en comparación con el 84% y el 79% de los pacientes tratados con XELJANZ más MTX 5 o 10 mg dos veces al día. En el Estudio VI, la monoterapia de XELJANZ inhibió la progresión del daño estructural en comparación con el MTX en los Meses 6 y 12, según se muestra en la Tabla 8. Los análisis de las puntuaciones de erosión y estrechamiento del espacio de las articulaciones fueron compatibles con los resultados generales. En el grupo de MTX, el 55% de los pacientes no experimentaron progresión radiográfica en el Mes 6 en comparación con el 73% y el 77% de los pacientes tratados con XELJANZ 5 o 10 mg dos veces al día.

34 Tabla 8: Cambios radiográficos en los Meses 6 y 12 mtss c Valor inicial Mes 6 mtss c Valor inicial Mes 6 Mes 12 Placebo N=139 Media (SD) a 33 (42) 0.5 (2.0) MTX N=166 Media (SD) a 17 (29) 0.8 (2.7) 1.3 (3.7) XELJANZ 5 mg Dos veces al día N=277 Media (SD) a 31 (48) 0.1 (1.7) XELJANZ 5 mg Dos veces al día N=346 Media (SD) a 20 (40) 0.2 (2.3) 0.4 (3.0) Estudio IV XELJANZ 5 mg Dos veces al día Diferencia media en comparación con el Placebo b (CI) (-0.7, 0.0) Estudio VI XELJANZ 5 mg Dos veces al día Diferencia media en comparación con MTX b (CI) (-1.0, -0.3) -0.9 (-1.4, -0.4) XELJANZ 10 mg Dos veces al día d N=290 Media (SD) a 37 (54) 0.1 (2.0) XELJANZ 10 mg Dos veces al día d N=369 Media (SD) a 19 (39) 0.0 (1.2) 0.0 (1.5) XELJANZ 10 mg Dos veces al día Diferencia media en comparación con el Placebo b (CI) (-0.8, 0.0) XELJANZ 10 mg Dos veces al día Diferencia media en comparación con MTX b (CI) (-1.2, -0.4) -1.3 (-1.8, -0.8) a SD = Desviación estándar b Diferencia entre los mínimos cuadrados significa XELJANZ menos placebo o MTX (95% CI = intervalo de confianza de 95%) c Los datos del mes 6 y el mes 12 son cambios medios a partir del valor inicial. d La dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día. Respuesta de función física La mejora en la función física se midió con el HAQ-DI. Los pacientes que recibieron XELJANZ 5 y 10 mg dos veces al día demostraron una mayor mejora del valor inicial en función física, en comparación con los de placebo, en el mes 3. La diferencia media (IC del 95%) del placebo en mejora HAQ-DI del valor inicial en el mes 3 en el Estudio III fue de (-0.35, -0.10) en pacientes que recibieron 5 mg de XELJANZ dos veces al día y (-0.44, -0.19) en pacientes que recibieron 10 mg XELJANZ dos veces al día. Se obtuvieron resultados similares en los Estudios I, II, IV y V. En los ensayos de 12 meses, los resultados HAQ-DI en pacientes tratados con XELJANZ fueron consistentes a los 6 y 12 meses. Otros resultados relacionados a la salud Se evaluó el estado de salud general usando el Formulario Corto (SF-36) de la encuesta de salud. En los estudios I, IV y V, los pacientes que recibieron XELJANZ 5 mg dos veces al día o XELJANZ 10 mg dos veces al día demostraron una mejoría mayor desde el inicio en comparación con el placebo en el resumen del componente físico (PCS, por sus siglas en inglés), el resumen del componente mental (MCS, por sus siglas en inglés) y en los 8 dominios del SF-36 en el Mes CÓMO SE SUMINISTRA, ALMACENAMIENTO Y MANEJO XELJANZ se proporciona en tabletas de 5 mg de tofacitinib (equivalente a 8 mg de citrato de tofacitinib): Tabletas blancas, redondas, con película de liberación inmediata, con la palabra Pfizer por una cara y JKI 5 por la otra y disponibles en: XELJANZ Frascos de 28: NDC Frascos de 60: NDC Frascos de 180: NDC XELJANZ XR se proporciona en tabletas de 11 mg de tofacitinib (equivalente a mg de citrato de tofacitinib): tableta de color rosa, ovalada, de liberación prolongada con una perforación en un extremo del costado de la tableta y la impresión JKI 11 en una cara de la tableta. XELJANZ XR Frascos de 14: NDC Frascos de 30: NDC Almacenamiento y manejo Guarde XELJANZ/XELJANZ XR entre 20 C y 25 C (68 F y 77 F). [Vea Temperatura ambiente controlada por la Farmacopea de los Estados Unidos]. XELJANZ/XELJANZ XR No vuelva a envasarlos. 17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE Vea la rotulación para pacientes aprobada por la FDA (Guía del medicamento). Indique al paciente que lea la rotulación aprobada por la FDA para pacientes (Guía del medicamento). Asesoramiento para el paciente Indique a los pacientes sobre los potenciales beneficios y riesgos de XELJANZ/XELJANZ XR. Infecciones graves Informe a los pacientes que XELJANZ/XELJANZ XR puede reducir la capacidad de su sistema inmunológico para combatir infecciones. Indique a los pacientes que no deben comenzar a tomar XELJANZ/XELJANZ XR si tienen una infección activa. Indique a los pacientes que se comuniquen con su profesional del cuidado de la salud de inmediato si durante el tratamiento presentan síntomas indicativos de infección para garantizar una evaluación rápida y tratamiento adecuado [vea Advertencias y precauciones (5.1)]. Advierta a los pacientes que el riesgo de herpes zóster, de los cuales algunos casos pueden ser graves, aumenta en pacientes tratados con XELJANZ [vea Advertencias y Precauciones (5.1)]. Malignidades y trastornos linfoproliferativos Informe a los pacientes que XELJANZ/XELJANZ XR puede aumentar el riesgo de ciertos cánceres, y que se han observado linfoma y otros cánceres en pacientes que toman XELJANZ. Instruya a los pacientes a informar a su profesional del cuidado de la salud si alguna vez han tenido algún tipo de cáncer [vea Advertencias y precauciones (5.2)]. Información importante sobre anomalías de laboratorio Informe a los pacientes que XELJANZ/XELJANZ XR puede afectar ciertos resultados de laboratorios, y que se requieren análisis de sangre antes y durante el tratamiento de XELJANZ/XELJANZ XR [vea Advertencias y precauciones (5.4)]. Embarazo Informe a las pacientes que no se debe usar XELJANZ/XELJANZ XR durante el embarazo a menos que sea totalmente necesario y que deben informar a sus médicos de inmediato si quedan embarazadas mientras toman XELJANZ/XELJANZ XR. Informe a las pacientes que Pfizer tiene un registro para mujeres embarazadas que han tomado XELJANZ/XELJANZ XR durante el embarazo. Inste a las pacientes a comunicarse con el registro al para inscribirse [vea uso en poblaciones específicas (8.1)]. Cubierta residual de la tableta Los pacientes que reciben XELJANZ XR pueden observar una cubierta inerte en las heces o por medio de la colostomía. Se debe notificar a los pacientes que el medicamento activo ha sido absorbido para el momento en que el paciente ve la cubierta inerte de la tableta. La rotulación de este producto puede haber sido actualizada. Para información actualizada y completa para la prescripción, visite LAB Distribuido por Pfizer Labs Una división de Pfizer, NY, NY 10017

35 Guía del medicamento XELJANZ (ZEL JANS ) XELJANZ XR (ZEL JANS EKS-AHR) (tofacitinib) Cuál es la información más importante que debo saber sobre XELJANZ/XELJANZ XR? XELJANZ/XELJANZ XR puede causar efectos secundarios graves, incluyendo: 1. Infecciones graves. XELJANZ/XELJANZ XR es un medicamento que afecta su sistema inmunológico. XELJANZ/XELJANZ XR puede reducir la capacidad de su sistema inmunológico para combatir infecciones. Algunas personas tienen infecciones graves mientras toman XELJANZ/ XELJANZ XR, incluida la tuberculosis (TB), e infecciones causadas por bacterias, hongos o virus que pueden extenderse por todo el cuerpo. Algunas personas han fallecido por causa de dichas infecciones. Su profesional del cuidado de la salud debe hacerle una prueba de TB antes de comenzar a tomar XELJANZ/XELJANZ XR. Su profesional del cuidado de la salud debe monitorearlo para ver si existen indicios y síntomas de una infección de TB durante el tratamiento con XELJANZ/XELJANZ XR. No debe comenzar a tomar XELJANZ/XELJANZ XR si tiene algún tipo de infección, a menos que su profesional del cuidado de la salud le diga que está bien. Usted puede estar en mayor riesgo de desarrollar culebrilla. Antes de comenzar a tomar XELJANZ/XELJANZ XR, dígale a su profesional del cuidado de la salud si: piensa que tiene una infección o si tiene síntomas de una infección, tales como: o fiebre, sudor o escalofríos o dolores musculares o tos o falta de aliento o sangre en la flema o pérdida de peso o piel caliente, roja o dolorosa, o aftas en el cuerpo o diarrea o dolor de estómago o quemazón al orinar o ganas de orinar más frecuente de lo normal o sentirse muy cansado lo están tratando para una infección. suele padecer infecciones o tiene infecciones que son recurrentes. tiene diabetes, VIH o un sistema inmunológico débil. Las personas con estas condiciones tienen mayor probabilidad de contraer infecciones. tiene TB, o ha estado en contacto cercano con alguien que tiene TB. vive o ha vivido, o ha viajado a ciertos lugares del país (como los valles de Ohio y el Río Mississippi y el Suroeste de EE. UU.), donde hay una mayor posibilidad de contraer ciertos tipos de infecciones micóticas (histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis). Estas infecciones pueden producirse o volverse más graves si usa XELJANZ/ XELJANZ XR. Pregúntele a su profesional del cuidado de la salud si no sabe si ha vivido en un área en donde estas infecciones sean comunes. tiene, o ha tenido, hepatitis B o C. Después de haber comenzado a tomar XELJANZ/XELJANZ XR, llame a su profesional del cuidado de la salud cuanto antes si tiene síntomas de infección. XELJANZ/XELJANZ XR puede aumentar la probabilidad de que contraiga infecciones, o empeorar una infección que usted ya tenga. 2. Cáncer y problemas del sistema inmunológico. XELJANZ/XELJANZ XR puede aumentar el riesgo de ciertos tipos de cáncer, cambiando la forma en que funciona su sistema inmunológico. Pueden producirse linfomas y otros tipos de cáncer, incluidos cánceres de la piel, en pacientes que toman XELJANZ/ XELJANZ XR. Hable con su profesional del cuidado de la salud si ha tenido algún tipo de cáncer. Algunas personas que han tomado XELJANZ con otros medicamentos específicos para prevenir el rechazo del trasplante de riñón, han tenido problemas con ciertos glóbulos blancos que se descontrolaban (trastorno linfoproliferativo asociado con el virus de Epstein Barr). 3. Desgarres (perforación) en el estómago o en los intestinos. Hable con su profesional del cuidado de la salud si ha tenido diverticulitis (inflamación en partes del intestino grueso), o úlceras en el estómago o intestinos. Algunas personas que toman XELJANZ/XELJANZ XR presentan desgarres en el estómago o intestino. Esto ocurre con mayor frecuencia en personas que también toman medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE), corticoesteroides o metotrexato. Hable cuanto antes con su profesional del cuidado de la salud si tiene fiebre y dolor en la zona del estómago que no desaparece y/o algún cambio en los hábitos de movimientos intestinales. 4. Cambios en ciertos resultados de análisis de laboratorio. Su profesional del cuidado de la salud debe realizar análisis de sangre antes de que comience a recibir XELJANZ/XELJANZ XR, y mientras tome XELJANZ/XELJANZ XR, para ver si se producen los siguientes efectos secundarios: cambios en recuento de linfocitos. Los linfocitos son glóbulos blancos que ayudan al cuerpo a combatir infecciones. recuentos bajos de neutrófilos. Los neutrófilos son glóbulos blancos que ayudan al cuerpo a combatir infecciones. recuentos bajos de glóbulos rojos. Esto puede indicar que tiene anemia, lo cual puede hacerle sentir débil y cansado. Su profesional del cuidado de la salud debe realizar rutinariamente ciertos análisis de hígado. No debe recibir XELJANZ/XELJANZ XR si su recuento de linfocitos, de neutrófilos o de glóbulos rojos es demasiado bajo, o si sus análisis de hígado son demasiado altos. Su profesional del cuidado de la salud puede parar su tratamiento con XELJANZ/XELJANZ XR por un período de tiempo, si es necesario, debido a cambios en los resultados de estos análisis de sangre. También puede haber cambios en otras pruebas de laboratorio, tales como sus niveles de colesterol en la sangre. Su profesional del cuidado de la salud debe realizar análisis de sangre para verificar sus niveles de colesterol de 4 a 8 semanas después de que haya comenzado a tomar XELJANZ/XELJANZ XR, y cuando sea necesario después de este tiempo. Los niveles de colesterol normales son importantes para la buena salud del corazón. Vea Cuáles son los posibles efectos secundarios de XELJANZ/ XELJANZ XR? para más información sobre efectos secundarios. Qué es XELJANZ/XELJANZ XR? XELJANZ/XELJANZ XR es un medicamento con receta llamado inhibidor de cinasa de Janus (JAK, por sus siglas en inglés). XELJANZ/XELJANZ XR se utiliza para tratar a adultos con artritis reumatoide activa de moderada a severa, para los cuales el metotrexato no funcionó bien. Se desconoce si XELJANZ/XELJANZ XR es seguro y eficaz en personas con hepatitis B o C. XELJANZ/XELJANZ XR no es para personas con problemas hepáticos severos. Se desconoce si XELJANZ/XELJANZ XR es seguro y eficaz en niños.

36 Qué debería decirle a mi profesional del cuidado de la salud antes de tomar XELJANZ/XELJANZ XR? XELJANZ/XELJANZ XR puede no ser indicado para su caso. Antes de tomar XELJANZ/XELJANZ XR, informe a su profesional del cuidado de la salud si: tiene una infección. Vea Cuál es la información más importante que debería saber sobre XELJANZ/XELJANZ XR? tiene problemas de hígado tiene problemas de riñón tiene dolor en la zona del estómago (abdominal) o le han diagnosticado diverticulitis, o úlceras estomacales o intestinales ha tenido una reacción a tofacitinib o a alguno de los ingredientes en XELJANZ/XELJANZ XR ha recibido recientemente, o tiene planes de recibir, una vacuna. Las personas que toman XELJANZ/XELJANZ XR no deberían recibir vacunas de microbios vivos. Las personas que toman XELJANZ/XELJANZ XR pueden recibir vacunas inactivas. tiene otras condiciones médicas. tiene planes de quedar embarazada o está embarazada. Se desconoce si XELJANZ/XELJANZ XR perjudicará al feto. o Registro del Embarazo: Pfizer tiene un registro para mujeres embarazadas que toman XELJANZ/XELJANZ XR. El propósito de este registro es comprobar la salud de la madre embarazada y su bebé. Si está embarazada o queda embarazada mientras está tomando XELJANZ/ XELJANZ XR, hable con su profesional del cuidado de la salud sobre cómo inscribirse en este registro del embarazo, o puede llamar directamente al registro, al para inscribirse. tiene planes de lactar o está lactando a su bebé. Usted y su profesional del cuidado de la salud deben decidir si tomará XELJANZ/XELJANZ XR o lactará a su bebé. No debe hacer ambas cosas a la vez. Hable con su profesional del cuidado de la salud sobre todos los medicamentos que usa, incluidos los recetados y los vendidos sin receta, las vitaminas y los suplementos a base de hierbas. XELJANZ/XELJANZ XR y otros medicamentos pueden interactuar unos con otros, causando posibles efectos secundarios. Hable en particular con su profesional del cuidado de la salud si toma: otros medicamentos para tratar la artritis reumatoide. No debería tomar tocilizumab (Actemra ), etanercept (Enbrel ), adalimumab (Humira ), infliximab (Remicade ), rituximab (Rituxan ), abatacept (Orencia ), anakinra (Kineret ), certolizumab (Cimzia ), golimumab (Simponi ), azatioprina, ciclosporina, u otros medicamentos inmunosupresores mientras tome XELJANZ o XELJANZ XR. Tomar XELJANZ o XELJANZ XR con estos medicamentos puede aumentar su riesgo de infección. medicamentos que afectan la forma en que trabajan ciertas enzimas hepáticas. Pregúntele a su profesional del cuidado de la salud si no está seguro de si su medicamento es uno de éstos. Conozca los medicamentos que toma. Guarde una lista de ellos para mostrársela a su profesional del cuidado de la salud y a su farmacéutico cuando le den un medicamento nuevo. Cómo debería tomar XELJANZ/XELJANZ XR? Tome XELJANZ/XELJANZ XR como se lo indique su profesional del cuidado de la salud. Tome XELJANZ 2 veces al día, con o sin comida. Tome XELJANZ XR 1 vez al día con o sin comida. Trague las tabletas de XELJANZ XR enteras e intactas. No las triture, parte ni mastique. Al tomar XELJANZ XR, puede ver algo en sus heces que parece como una tableta. Esta es la cubierta vacía de la tableta una vez la medicina ha sido absorbida por el cuerpo. Si toma demasiado XELJANZ/XELJANZ XR, llame a su profesional del cuidado de la salud o acuda de inmediato a la sala de emergencias más cercana. Cuáles son los posibles efectos secundarios de XELJANZ/ XELJANZ XR? XELJANZ/XELJANZ XR puede causar efectos secundarios graves, incluyendo: Vea Cuál es la información más importante que debe saber sobre XELJANZ/XELJANZ XR? Infección por activación de la Hepatitis B o C en personas que tienen el virus en la sangre. Si porta el virus de la hepatitis B o C en la sangre (virus que afecta al hígado), este puede activarse mientras usa XELJANZ/XELJANZ XR. Su profesional del cuidado de la salud puede hacer los análisis de sangre antes de que comience el tratamiento con XELJANZ, y mientras use XELJANZ/XELJANZ XR. Hable con su profesional del cuidado de la salud si tiene alguno de los siguientes síntomas de una posible infección por hepatitis B o C: o se siente muy cansado o tiene la piel o los ojos amarillentos o tiene poco o nada de apetito o vómitos o movimientos intestinales de color rojizo o arcilla o fiebre o escalofríos o molestias estomacales o dolores musculares o orina oscura o erupción cutánea Los efectos secundarios comunes de XELJANZ/XELJANZ XR incluyen: infecciones de las vías respiratorias superiores (resfriado común, sinusitis) dolor de cabeza diarrea congestión nasal, dolor de garganta y descarga nasal (nasofaringitis) Hable con su profesional del cuidado de la salud si tiene efectos secundarios que le molestan, o que no desaparecen. Estos no son todos los efectos secundarios posibles de XELJANZ/ XELJANZ XR. Para más información, pregúntele a su profesional del cuidado de la salud o a su farmacéutico. Llame a su doctor(a) para consejos médicos sobre los efectos secundarios. Puede reportar efectos secundarios a la FDA, llamando al FDA También puede reportar efectos secundarios a Pfizer, llamando al

37 Cómo debo guardar XELJANZ/XELJANZ XR? Guarde XELJANZ/XELJANZ XR a una temperatura entre 68 F y 77 F (temperatura ambiente). Deshágase de modo seguro de todo medicamento caducado o que ya no sea necesario. Guarde XELJANZ/XELJANZ XR, y todos los medicamentos, fuera del alcance de los niños. Información general sobre el uso seguro y eficaz de XELJANZ/ XELJANZ XR. A veces se recetan medicamentos para fines que no son los mencionados en la Guía del medicamento. No utilice XELJANZ/ XELJANZ XR para una condición para la cual no haya sido recetado. No dé XELJANZ/XELJANZ XR a otras personas, incluso aunque tengan los mismos síntomas que usted. Puede hacerles daño. Esta Guía del medicamento resume la información más importante sobre XELJANZ/XELJANZ XR. Si desea más información, hable con su profesional del cuidado de la salud. Puede pedirle a su farmacéutico o a su profesional del cuidado de la salud información sobre XELJANZ/XELJANZ XR que está escrita para profesionales médicos. Cuáles son los ingredientes de XELJANZ? Ingrediente activo: citrato de tofacitinib Ingredientes inactivos: celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, sodio de croscarmelosa, estearato de magnesio, HPMC 2910/Hipromelosa 6cP, dióxido de titanio, macrogol/peg3350 y triacetina. Cuáles son los ingredientes de XELJANZ XR? Ingrediente activo: citrato de tofacitnib Ingredientes inactivos: sorbitol, hidroxietil celulosa, copovidina, estearato de magnesio, acetato de celulosa, hidroxipropilcelulosa, HPMC 2910/Hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina y óxido ferroso rojo. La tinta para la impresión contiene goma laca, hidróxido de amonio, glicol de propileno y óxido férrico ferroso/ óxido ferroso negro. LAB Distribuido por Pfizer Labs Una división de Pfizer, NY, NY Esta Guía del medicamento ha sido aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Revisado: Febrero 2016

38 Certificate of Translator I, Rafaela Mena, of legal age, resident of San Juan, Puerto Rico, registered pharmacist in Puerto Rico with license number 2313, and professional translator accredited member in good standing of the American Translators Association, HEREBY CERTIFY that, to the best of my knowledge and abilities, the foregoing document, Spanish USPI and MEDICATION GUIDE XELJANZ and XELJANZ XR LAB /LAB , is a true and faithful rendering into English of the original Spanish text which I have seen as described herein. In San Juan, Puerto Rico, today, April 8, 2016 H-22 Maracaibo Park Gardens San Juan Puerto Rico (787) , Fay.Mena@gmail.com Rafaela Mena, RPh, MA

39 XELJANZ/XELJANZ XR is used to treat adults with moderately to severely active rheumatoid arthritis in which methotrexate did not work well. IMPORTANT SAFETY INFORMATION XELJANZ/XELJANZ XR can lower the ability of your immune system to fight infections. Some people can have serious infections while taking XELJANZ/XELJANZ XR, including tuberculosis (TB), and infections caused by bacteria, fungi, or viruses that can spread throughout the body. Some people have died from these infections. XELJANZ/XELJANZ XR may increase your risk of certain cancers. Please see full Important Safety Information on pages Please see full Prescribing Information, including BOXED WARNING and Medication Guide, enclosed.

40 ABOUT XELJANZ XR What s inside? This booklet is all about getting you back to the activities you enjoy. It gives you tools that can help you speak with your doctor about how RA affects you. It also equips you to determine with your doctor if XELJANZ XR the first and only once-daily JAK inhibitor pill for RA is the right treatment to help relieve your RA symptoms. The following pages of the booklet will help you to: Learn why more than 47,000 patients have been prescribed XELJANZ (tofacitinib citrate) 5 mg tablets for the treatment of their moderate to severe RA. KEY FACTS ABOUT XELJANZ XELJANZ is a small pill for adults with moderate to severe RA for whom methotrexate did not work well. Find information on an RA treatment option that could be right for you and may fit into your day-to-day life. Evaluate how you re feeling and functioning in order to prepare for your next doctor s appointment. Learn how to speak with your doctor about getting started on XELJANZ XR. Take advantage of savings and support options available to XELJANZ and XELJANZ XR patients. It s time to get back to the things you enjoy. Keep reading to get started. XELJANZ is pronounced ZEL-JANS" IMPORTANT SAFETY INFORMATION Serious infections. XELJANZ/XELJANZ XR can lower the ability of your immune system to fight infections. Some people can have serious infections while taking XELJANZ/XELJANZ XR, including tuberculosis (TB), and infections caused by bacteria, fungi, or viruses that can spread throughout the body. Some people have died from these infections. Your healthcare provider should test you for TB before starting XELJANZ/XELJANZ XR, and monitor you closely for signs and symptoms of TB infection during treatment. You should not start taking XELJANZ/ XELJANZ XR if you have any kind of infection unless your healthcare provider tells you it is okay. You may be at a higher risk of developing shingles. Please see full Important Safety Information on pages Please see full Prescribing Information, including BOXED WARNING and Medication Guide, in back pocket. It is not known if XELJANZ/XELJANZ XR is safe and effective in people with hepatitis B or C. XELJANZ/XELJANZ XR is not for people with severe liver problems. It is not known if XELJANZ/XELJANZ XR is safe and effective in children. 3

41 What is XELJANZ? XELJANZ (tofacitinib citrate) is a prescription medicine called a Janus kinase (JAK) inhibitor. XELJANZ is used to treat adults with moderate to severe rheumatoid arthritis for whom methotrexate did not work well. XELJANZ is also available as a once-daily pill. XELJANZ XR is the extended release formulation of XELJANZ. Whereas XELJANZ is typically taken twice daily, XELJANZ XR is a once-daily pill for your RA. twice-daily 5 mg XELJANZ once-daily 11 mg XELJANZ XR Is XELJANZ right for me? It is a pill for RA that can be used when methotrexate did not work well. 4 IMPORTANT SAFETY INFORMATION continued Before starting XELJANZ/XELJANZ XR, tell your healthcare provider if you: think you have an infection or have symptoms of an infection, such as fever, sweating, or chills; cough; blood in phlegm; warm, red, or painful skin or sores on your body; burning when you urinate or urinating more often than normal; muscle aches; shortness of breath; weight loss; diarrhea or stomach pain; or feeling very tired are being treated for an infection get a lot of infections or have infections that keep coming back have diabetes, HIV, or a weak immune system. People with these conditions have a higher chance for infections Please see full Important Safety Information on pages Please see full Prescribing Information, including BOXED WARNING and Medication Guide, enclosed. It is not a needle-based biologic injection or infusion. XELJANZ can reduce joint pain and swelling in as little as 2 weeks.* For some, it can take as long as 3 to 6 months. It is an oral medication that can be taken with or without methotrexate. XELJANZ is also available as a once-daily pill. Ask your doctor if XELJANZ XR is right for you. Get the details about treating RA with XELJANZ XR at info.xeljanz.com. * Individual results may vary. 5

42 Results for XELJANZ The effectiveness and safety of XELJANZ (tofacitinib citrate) has been studied in six clinical trials involving more than 4,200 adult patients with moderate to severe RA. In these studies, XELJANZ was taken with or without a disease-modifying antirheumatic drug (DMARD), such as methotrexate. What did the studies show? XELJANZ reduced RA joint pain and swelling in many people who were not taking methotrexate. More than half of the patients taking XELJANZ felt an improvement in RA symptoms at 3 months. At 6 months, patients taking XELJANZ experienced less worsening of their joint damage than methotrexate patients. X-rays have shown that XELJANZ helps stop further joint damage. Damage included holes in the bones known as erosions and the narrowing of the space between the bones where cartilage has been lost. 6 IMPORTANT SAFETY INFORMATION continued have TB, or have been in close contact with someone with TB live or have lived in, or have traveled to certain parts of the country (such as the Ohio and Mississippi River valleys and the Southwest) where there is an increased chance for getting certain kinds of fungal infections (histoplasmosis, coccidioidomycosis, or blastomycosis). These infections may happen or become more severe if you use XELJANZ/XELJANZ XR. Ask your healthcare provider if you do not know if you have lived in an area where these infections are common have or have had hepatitis B or C Please see full Important Safety Information on pages Please see full Prescribing Information, including BOXED WARNING and Medication Guide, enclosed. Individual results may vary. Turn to page 8 to learn more about what these clinical studies found. IMPORTANT SAFETY INFORMATION continued Cancer and immune system problems. XELJANZ/ XELJANZ XR may increase your risk of certain cancers by changing the way your immune system works. Lymphoma and other cancers, including skin cancers, have happened in patients taking XELJANZ/XELJANZ XR. Tell your healthcare provider if you have ever had any type of cancer. Some people who have taken XELJANZ/XELJANZ XR with certain other medicines to prevent kidney transplant rejection have had a problem with certain white blood cells growing out of control (Epstein Barr Virus associated post-transplant lymphoproliferative disorder). 7

43 Clinical Studies: At a Glance In each study using XELJANZ (tofacitinib citrate) 5 mg twice daily, participants with moderate to severe RA were divided up randomly into groups that got treated with different medications. They did not know which treatment they were receiving. Most patients received either XELJANZ alone, or combined with another medication, or sugar pills ( placebo groups). The ORAL Solo Study During this study, patients did not take methotrexate. At 2 weeks, 30% of XELJANZ patients and 12% of placebo patients experienced a 20% reduction in tender and swollen joints. Patients taking XELJANZ also showed improvement in three out of the following five key measures: inflammation, patient rating, physician rating, pain scale, and a disability/functional questionnaire. At 3 months, 59% of XELJANZ patients and 26% of placebo patients experienced the same results. The ORAL Start Study In this study, in addition to looking at RA symptoms, investigators looked at patient x-rays for evidence of joint damage. At 6 months, patients taking XELJANZ had fewer erosions and less narrowing in their joints than methotrexate patients. Prior to this study, patients taking XELJANZ had not taken methotrexate. However, XELJANZ is only approved for use in patients for whom methotrexate did not work well. UNDERSTAND YOUR RA TREATMENT OPTIONS. Learn how doctors typically treat RA symptoms, and discover where you are right now on your treatment journey. TREATMENT OPTIONS 8 The ORAL Scan Study Patients who took XELJANZ and methotrexate together had less worsening of their joint damage after 6 months than those who took a placebo and methotrexate. There is a possibility that the difference between treatments may have been due to chance alone and not due to XELJANZ, so the results were not considered significant. Please see full Important Safety Information on pages Please see full Prescribing Information, including BOXED WARNING and Medication Guide, enclosed. IMPORTANT SAFETY INFORMATION continued Tears (perforation) in the stomach or intestines. Some people taking XELJANZ/XELJANZ XR can get tears in their stomach or intestine. This happens most often in people who also take nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), corticosteroids, or methotrexate. Tell your healthcare provider right away if you have fever and stomach-area pain that does not go away and a change in your bowel habits. 9

44 XELJANZ (tofacitinib citrate)/xeljanz XR is used to treat adults with moderately to severely active rheumatoid arthritis in which methotrexate did not work well. Which RA treatment is right for me? From pills like methotrexate, XELJANZ, and once-daily XELJANZ XR, to infusions and needle-based injections, there are many different medications available for treating RA. When talking with your doctor about how best to treat your symptoms, it s important to remember that RA affects everyone differently, and can even progress more slowly or quickly depending upon the individual. Work with your doctor to assess your available treatment options, based on your own preferences and lifestyle. Your doctor may prescribe different medications for you at different times, depending on your unique situation. IMPORTANT SAFETY INFORMATION continued Changes in certain lab test results. Your healthcare provider should do blood tests before you start receiving XELJANZ/XELJANZ XR, and while you take XELJANZ/XELJANZ XR, to check for the following side effects: changes in lymphocyte counts. Lymphocytes are white blood cells that help the body fight off infections. low neutrophil counts. Neutrophils are white blood cells that help the body fight off infections. low red blood cell count. This may mean that you have anemia, which may make you feel weak and tired. X-rays have shown that XELJANZ helps stop further joint damage. 10 Please see full Important Safety Information on pages Please see full Prescribing Information, including BOXED WARNING and Medication Guide, enclosed. 11

45 NSAIDs For example, Advil (ibuprofen) Often prescribed along with DMARDs to help reduce pain and swelling in the joints. Treat pain and inflammation only. STEROIDS For example, prednisone Help replace energy stores that are used up during exercise or stress. Reduce swelling and decrease inflammation. While NSAIDs and steroids may be used along with other treatments to help manage pain and swelling, a healthcare professional may also recommend methotrexate, which, unlike NSAIDs and steroids, can help slow progression of RA joint damage. DMARDs For example, methotrexate Help reduce pain and swelling in the joints, and in some cases help slow the progression of joint damage. If methotrexate isn't doing enough, other treatment options, such as XELJANZ XR, are available to help reduce your RA symptoms. JAK INHIBITORS For example, XELJANZ (tofacitinib citrate) First in a new class of treatments for moderate to severe RA. Help reduce pain and swelling in the joints, and help reduce the progression of joint damage. XELJANZ is also available as a once-daily pill. BIOLOGICS For example, Humira (adalimumab)* Help reduce moderate to severe RA symptoms. Help reduce pain and swelling in the joints, and help reduce the progression of joint damage. Feel like your current treatment isn t doing enough? Turn to the next section to evaluate RA s effects on your daily life. IMPORTANT SAFETY INFORMATION continued Your healthcare provider should routinely check certain liver tests. You should not receive XELJANZ/XELJANZ XR if your lymphocyte count, neutrophil count, or red blood cell count is too low or your liver tests are too high. Your healthcare provider may stop your XELJANZ/XELJANZ XR treatment for a period of time if needed because of changes in these blood test results. 12 *Humira is a registered trademark of AbbVie Inc. Please see full Important Safety Information on pages Please see full Prescribing Information, including BOXED WARNING and Medication Guide, enclosed. 13

46 I d always dreamed of spending my retirement making quilts. So when I was diagnosed with RA, I feared my dream was over. After my sister told me how well XELJANZ had worked for her, my doctor and I decided that I should try XELJANZ too. I was recently able to make a memory quilt for my granddaughter the first time I ve been able to quilt in over 3 years! Ronda, XELJANZ (tofacitinib citrate) patient APPOINTMENT PREPARATION IMPORTANT SAFETY INFORMATION continued Your healthcare provider should do blood tests to check your cholesterol levels 4-8 weeks after you start XELJANZ/XELJANZ XR, and as needed after that. What should I tell my healthcare provider before taking XELJANZ/XELJANZ XR? XELJANZ/XELJANZ XR may not be right for you. Before taking XELJANZ/XELJANZ XR, tell your healthcare provider if you: have an infection have liver problems have kidney problems PREPARE FOR YOUR APPOINTMENT. In order to make the most out of your doctor s visit, take a few minutes to think about how RA is affecting you. Then, fill out the worksheets in this section and bring them to your next appointment. 14 Please see full Important Safety Information on pages Please see full Prescribing Information, including BOXED WARNING and Medication Guide, enclosed. 15

47 Describe Your Daily Symptoms to Your Doctor If you re experiencing any new RA symptoms, or symptoms in new parts of your body, it may mean that your RA is progressing. You and your doctor may need to consider a different treatment option. Don t suffer in silence. Giving the right information to your doctor is the key to receiving the right treatment for relieving your RA symptoms. When preparing for your doctor s visit, use the tools in this section to help your doctor understand how your RA pain is affecting you and the people who matter most to you. This isn t the time to say I m fine or to minimize your symptoms. Your body was made for better things than the joint pain and swelling of RA. Instructions: Check the items that have been difficult for you in the past 3 months. Then show this list to your doctor during your next appointment. Signs of uncontrolled symptoms or reduced function mean you should speak with your doctor and consider changing your treatment. GETTING OUT OF BED GETTING DRESSED BRUSHING TEETH GROOMING EATING IMPORTANT SAFETY INFORMATION continued have any stomach area (abdominal) pain or been diagnosed with diverticulitis (inflammation in parts of the large intestine) or ulcers in your stomach or intestines, or narrowing within your digestive tract have had a reaction to tofacitinib or any of the ingredients in XELJANZ/XELJANZ XR have recently received or are scheduled to receive a vaccine. People taking XELJANZ/XELJANZ XR should not receive live vaccines but can receive non-live vaccines have any other medical conditions plan to become pregnant or are pregnant. It is not known if XELJANZ/XELJANZ XR will harm an unborn baby WALKING REACHING GRIPPING OTHER (PLEASE DESCRIBE): 16 Please see full Important Safety Information on pages Please see full Prescribing Information, including BOXED WARNING and Medication Guide, enclosed. Track your RA symptoms in detail. Go to track.xeljanz.com 17

48 Log Your Recurring Symptoms Something else your doctor should know is if any symptoms keep coming back or if existing symptoms are worsening. It s possible for your medication to get to a point where it no longer brings relief, in which case it might be time for a change in therapy. Instructions: Check all the boxes that apply, and write in the activities most affected by your RA pain and stiffness. Then share this worksheet with your doctor. I HAVE RETURNING OR WORSENING JOINT PAIN, AND IT S INTERFERING I HAVE OTHER RETURNING OR WORSENING SYMPTOMS, AND WITH MY ABILITY TO: THEY RE MAKING IT DIFFICULT TO: I HAVE RETURNING OR INCREASED MORNING STIFFNESS, AND IT S MY MORNING STIFFNESS LASTS (SELECT ONE): DISRUPTING MY ABILITY TO: 15 MINUTES 30 MINUTES 45 MINUTES 60+ MINUTES 18 19

49 I work full time, I m a wife, and I m a mother of two kids; I plan for a lot, but the pain and swelling from moderate to severe RA was not something I thought was in my future! DMARDs, including methotrexate, weren t doing enough. Within a few weeks * of starting XELJANZ, I was back chasing the kids, going to book club, and practicing yoga. Finding the right treatment was a blessing. Lisa, XELJANZ (tofacitinib citrate) patient MAKE YOUR VOICE HEARD. TALK WITH YOUR DOCTOR. Learn the key questions you need to ask to get the most out of your visit and receive the treatment you need to get back to what s important to you. TALK WITH YOUR DOCTOR * Individual results may vary. IMPORTANT SAFETY INFORMATION continued Pregnancy Registry: Pfizer has a registry for pregnant women who take XELJANZ/ XELJANZ XR. The purpose of this registry is to check the health of the pregnant mother and her baby. If you are pregnant or become pregnant while taking XELJANZ/XELJANZ XR, talk to your healthcare provider about how you can join this pregnancy registry or you may contact the registry at to enroll plan to breastfeed or are breastfeeding 20 Please see full Important Safety Information on pages Please see full Prescribing Information, including BOXED WARNING and Medication Guide, enclosed. 21

50 Help Your Doctor Help You 22 Your first partner in treating your moderate to severe RA is your doctor. Their care and training make them personally invested in helping you treat your RA and get back to doing the things you enjoy with the people you love. In addition to filling out the worksheets on the previous pages and showing them to your doctor, ask your doctor the questions on the right to learn if XELJANZ (tofacitinib citrate) or XELJANZ XR is right for you. IMPORTANT SAFETY INFORMATION continued Tell your healthcare provider about all of the medicines you take, especially any other medicines to treat your rheumatoid arthritis. You should not take tocilizumab (Actemra ), etanercept (Enbrel ), adalimumab (Humira ), infliximab (Remicade ), rituximab (Rituxan ), abatacept (Orencia ), anakinra (Kineret ), certolizumab pegol (Cimzia ), golimumab (Simponi ), azathioprine, cyclosporine, or other immunosuppressive drugs while you are taking XELJANZ/XELJANZ XR. Taking XELJANZ or XELJANZ XR with these medicines may increase your risk of infection. Tell your healthcare provider if you are taking medicines that affect the way certain liver enzymes work. Ask your healthcare provider if you are not sure if your medicine is one of these. Please see full Important Safety Information on pages Please see full Prescribing Information, including BOXED WARNING and Medication Guide, enclosed. 4 Questions to Ask Your Doctor 1. XELJANZ has been proven to be more effective than methotrexate. If you prescribe me XELJANZ or XELJANZ XR, will I be able to stop taking methotrexate? How would that work? 2. More than half of XELJANZ patients felt an improvement in RA symptoms at 3 months. Do you think I could experience similar results? 3. XELJANZ was able to help stop further joint damage. Why is this important, and what kind of difference could it make in my daily life? 4. XELJANZ XR is a once-daily oral treatment that doesn t require injections or infusions. Do you think this once-daily pill for RA could be right for me? Once you ve started taking XELJANZ XR, it s important to set joint treatment goals with your doctor goals designed to get you back to doing the things you enjoy. 23

51 As my moderate to severe RA progressed, even simple tasks became excruciatingly painful. I tried different treatments, including methotrexate, but the pain was spreading to other joints. I m pleased to say that XELJANZ has helped me get back to working and doing the things I used to do. It s really made a difference for me. David, XELJANZ (tofacitinib citrate) patient IMPORTANT SAFETY INFORMATION continued 24 Taking XELJANZ XR When you take XELJANZ XR, you may see something in your stool that looks like a tablet. This is the empty shell from the tablet after the medicine has been absorbed by your body. What are other possible side effects of XELJANZ/XELJANZ XR? XELJANZ/XELJANZ XR may cause serious side effects, including hepatitis B or C activation infection in people who carry the virus in their blood. If you are a carrier of the hepatitis B or C virus (viruses that affect the liver), the virus may become active while you use XELJANZ/ XELJANZ XR. Tell your healthcare provider if you have the following symptoms of a possible hepatitis B or C infection: feel very tired, little or no appetite, claycolored bowel movements, chills, muscle aches, skin rash, skin or eyes look yellow, vomiting, fevers, stomach discomfort, or dark urine. Please see full Important Safety Information on pages Please see full Prescribing Information, including BOXED WARNING and Medication Guide, enclosed. DISCOVER YOUR SAVINGS AND SUPPORT OPTIONS. We offer personalized savings and support options to help you pay for and learn more about XELJANZ and XELJANZ XR. Discover which of these valuable resources may be right for you. 25 SAVINGS & SUPPORT

52 XELSOURCE SM Your Financial Support Team To help you fill your prescription and pay for XELJANZ or XELJANZ XR, we ve developed XELSOURCE.* XELSOURCE is a team of specialists who can help you navigate the financial aspects of your treatment regardless of your insurance situation or financial status. XELSOURCE can help you by: Explaining your insurance benefits and coverage options. Assisting you with out-of-pocket costs. Helping you get your prescription approved and delivered. Enrolling you in our XELJANZ+You support program. Questions about insurance or need help paying for XELJANZ or XELJANZ XR? To speak with a XELSOURCE specialist call: XELJANZ ( ) Monday through Friday 8:00 AM 8:00 PM ET Call XELSOURCE SM to find out how you can start saving on XELJANZ and XELJANZ XR. Refunds and Reimbursements Already picked up your prescription, but didn t use the $0 Co-Pay Savings Card? We can send you a refund.* If you are commercially insured and want to be reimbursed for filling a XELJANZ or XELJANZ XR prescription, download a rebate form online at rebate.xeljanz.com If you have any questions about starting on XELJANZ or XELJANZ XR, getting your prescription, or paying for your prescription, XELSOURCE is here to help. *Certain programs and services powered by Pfizer RxPathways. *Co-pay program terms and conditions apply. 26 Please see full Important Safety Information on pages Please see full Prescribing Information, including BOXED WARNING and Medication Guide, enclosed. 27

53 STEROIDS For example, prednisone Help replace energy stores that are used up during exercise or stress. Reduce swelling and decrease inflammation. Pay $0 Per Month* DMARDs For example, methotrexate The Co-Pay Savings Card is designed to make XELJANZ (tofacitinib citrate) or XELJANZ XR more affordable for patients with private or commercial insurance. If you are eligible, you may be able to receive your prescription for as low as $0 out-of-pocket costs per month. Limits, Help reduce pain and swelling in the terms, joints, and and conditions in some cases apply. help Please slow the see below. progression of joint damage. If methotrexate isn't doing enough, other treatment options, such as XELJANZ XR, are available to help reduce your RA symptoms. Turn to the back of this booklet now to get your Co-Pay Savings Card. BIOLOGICS For example, Humira (adalimumab)* Help reduce moderate to severe RA symptoms. Help reduce pain and swelling in the joints, and help reduce the progression of joint damage Please see full Important Safety Information on pages Please see full Prescribing Information, including BOXED WARNING and Medication Guide, enclosed. *For eligible patients. Eligibility not based on income. Please see Co-Pay Card Terms and Conditions on page

54 XELJANZ (tofacitinib citrate)/xeljanz XR is used to treat adults with moderately to severely active rheumatoid arthritis in which methotrexate did not work well. XELJANZ+You Support Program Throughout your treatment, receive timely and useful information to help you better manage your moderate to severe RA and take an active role in your treatment. With the XELJANZ+You Support Program, you ll get just that with ongoing information that will help you: Live with RA. Prepare for your doctor s appointments. Receive helpful treatment resources. Learn what to expect with your treatment. Get Your XELJANZ+You Welcome Kit. Go to signup.xeljanz.com or return the business reply card at the end of this brochure. X-rays have shown that XELJANZ helps stop further joint damage. IMPORTANT SAFETY INFORMATION continued Common side effects of XELJANZ/XELJANZ XR include upper respiratory tract infections (common cold, sinus infections), headache, diarrhea, and nasal congestion, sore throat, and runny nose (nasopharyngitis). What is XELJANZ/XELJANZ XR? XELJANZ/XELJANZ XR is a prescription medicine called a Janus kinase (JAK) inhibitor. XELJANZ/XELJANZ XR is used to treat adults with moderately to severely active rheumatoid arthritis in which methotrexate did not work well. Please see full Important Safety Information on pages Please see full Prescribing Information, including 30 BOXED WARNING and Medication Guide, enclosed. 31

55 CO-PAY CARD TERMS AND CONDITIONS By using the XELJANZ XR/XELJANZ (tofacitinib citrate) Instant Co-pay Savings Card (the Card ), you acknowledge that you currently meet the eligibility criteria and will comply with the following terms and conditions. The Card is not valid for prescriptions that are eligible to be reimbursed, in whole or in part, by Medicaid, Medicare or other federal or state healthcare programs (including any state prescription drug assistance programs and the Government Health Insurance Plan, available in Puerto Rico, formerly known as La Reforma de Salud ). The Card is not valid for prescriptions that are eligible to be reimbursed by private insurance plans or other health or pharmacy benefit programs which reimburse you for the entire cost of your prescription drugs. You will receive a maximum benefit of $12,000 per calendar year, which is defined by the date of enrollment through December 31st of the enrollment year, with a $0 per month co-pay. After a maximum of $12,000, you will be responsible for paying the remaining monthly out-of-pocket costs. The Card may be used once per month for the life of the program. You must deduct the value received under this program from any reimbursement request submitted to your insurance plan, either directly by you or on your behalf. Cannot be combined with any other rebate/coupon, free trial, or similar offer for the specified prescription. OTHER THINGS YOU SHOULD KNOW Go in depth with safety information about XELJANZ, including its benefits, risks, and other topics important to you and your loved ones. 32 The Card will be accepted only at participating pharmacies. The Card is not health insurance. Offer good only in the U.S. and Puerto Rico. The Card is limited to 1 per person during this offering period and is not transferable. Pfizer reserves the right to rescind, revoke or amend the program without notice. No membership fee. Card and Program expires 12/31/2018. If you have questions or are in need of additional support, call or visit Pfizer Inc, 235 E. 42nd Street, New York, NY Please see full Important Safety Information on pages Please see full Prescribing Information, including BOXED WARNING and Medication Guide, enclosed. IMPORTANT SAFETY INFORMATION

56 34 IMPORTANT SAFETY INFORMATION What is the most important information I should know about XELJANZ (tofacitinib citrate)/xeljanz XR? XELJANZ/XELJANZ XR may cause serious side effects, including: Serious infections. XELJANZ/XELJANZ XR can lower the ability of your immune system to fight infections. Some people can have serious infections while taking XELJANZ/XELJANZ XR, including tuberculosis (TB), and infections caused by bacteria, fungi, or viruses that can spread throughout the body. Some people have died from these infections. Your healthcare provider should test you for TB before starting XELJANZ/ XELJANZ XR, and monitor you closely for signs and symptoms of TB infection during treatment. You should not start taking XELJANZ/XELJANZ XR if you have any kind of infection unless your healthcare provider tells you it is okay. You may be at a higher risk of developing shingles. Before starting XELJANZ/XELJANZ XR, tell your healthcare provider if you: think you have an infection or have symptoms of an infection, such as fever, sweating, or chills; cough; blood in phlegm; warm, red, or painful skin or sores on your body; burning when you urinate or urinating more often than normal; muscle aches; shortness of breath; weight loss; diarrhea or stomach pain; or feeling very tired are being treated for an infection get a lot of infections or have infections that keep coming back have diabetes, HIV, or a weak immune system. People with these conditions have a higher chance for infections have TB, or have been in close contact with someone with TB live or have lived in, or have traveled to certain parts of the country (such as the Ohio and Mississippi River valleys and the Southwest) where there is an increased chance for getting certain kinds of fungal infections (histoplasmosis, coccidioidomycosis, or blastomycosis). These infections may happen or become more severe if you use XELJANZ/XELJANZ XR. Ask your healthcare provider if you do not know if you have lived in an area where these infections are common have or have had hepatitis B or C After starting XELJANZ/XELJANZ XR, call your healthcare provider right away if you have any symptoms of an infection. XELJANZ/XELJANZ XR can make you more likely to get infections or make worse any infection that you have. Cancer and immune system problems. XELJANZ/ XELJANZ XR may increase your risk of certain cancers by changing the way your immune system works. Lymphoma and other cancers, including skin cancers, have happened in patients taking XELJANZ/XELJANZ XR. Tell your healthcare provider if you have ever had any type of cancer. Some people who have taken XELJANZ/XELJANZ XR with certain other medicines to prevent kidney transplant rejection have had a problem with certain white blood cells growing out of control (Epstein Barr Virus associated post-transplant lymphoproliferative disorder). Tears (perforation) in the stomach or intestines. Some people taking XELJANZ/XELJANZ XR can get tears in their stomach or intestine. This happens most often in people who also take nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), corticosteroids, or methotrexate. Tell your healthcare provider right away if you have fever and stomach-area pain that does not go away and a change in your bowel habits. Changes in certain lab test results. Your healthcare provider should do blood tests before you start receiving XELJANZ/XELJANZ XR, and while you Please see full Prescribing Information, including BOXED WARNING and Medication Guide, enclosed. 35

57 IMPORTANT SAFETY INFORMATION continued take XELJANZ (tofacitinib citrate)/xeljanz XR, to check for the following side effects: changes in lymphocyte counts. Lymphocytes are white blood cells that help the body fight off infections. low neutrophil counts. Neutrophils are white blood cells that help the body fight off infections. low red blood cell count. This may mean that you have anemia, which may make you feel weak and tired. Your healthcare provider should routinely check certain liver tests. You should not receive XELJANZ/XELJANZ XR if your lymphocyte count, neutrophil count, or red blood cell count is too low or your liver tests are too high. Your healthcare provider may stop your XELJANZ/XELJANZ XR treatment for a period of time if needed because of changes in these blood test results. Your healthcare provider should do blood tests to check your cholesterol levels 4-8 weeks after you start XELJANZ/XELJANZ XR, and as needed after that. What should I tell my healthcare provider before taking XELJANZ/XELJANZ XR? XELJANZ/XELJANZ XR may not be right for you. Before taking XELJANZ/XELJANZ XR, tell your healthcare provider if you: have an infection have liver problems have kidney problems have any stomach area (abdominal) pain or been diagnosed with diverticulitis (inflammation in parts of the large intestine) or ulcers in your stomach or intestines, or narrowing within your digestive tract have had a reaction to tofacitinib or any of the ingredients in XELJANZ/XELJANZ XR have recently received or are scheduled to receive a vaccine. People taking XELJANZ/XELJANZ XR should not receive live vaccines but can receive non-live vaccines have any other medical conditions plan to become pregnant or are pregnant. It is not known if XELJANZ/XELJANZ XR will harm an unborn baby Pregnancy Registry: Pfizer has a registry for pregnant women who take XELJANZ/XELJANZ XR. The purpose of this registry is to check the health of the pregnant mother and her baby. If you are pregnant or become pregnant while taking XELJANZ/XELJANZ XR, talk to your healthcare provider about how you can join this pregnancy registry or you may contact the registry at to enroll plan to breastfeed or are breastfeeding Tell your healthcare provider about all of the medicines you take, especially any other medicines to treat your rheumatoid arthritis. You should not take tocilizumab (Actemra ), etanercept (Enbrel ), adalimumab (Humira ), infliximab (Remicade ), rituximab (Rituxan ), abatacept (Orencia ), anakinra (Kineret ), certolizumab pegol (Cimzia ), golimumab (Simponi ), azathioprine, cyclosporine, or other immunosuppressive drugs while you are taking XELJANZ/XELJANZ XR. Taking XELJANZ or XELJANZ XR with these medicines may increase your risk of infection. Tell your healthcare provider if you are taking medicines that affect the way certain liver enzymes work. Ask your healthcare provider if you are not sure if your medicine is one of these. Taking XELJANZ XR When you take XELJANZ XR, you may see something in your stool that looks like a tablet. This is the empty shell from the tablet after the medicine has been absorbed by your body. Please see full Prescribing Information, including BOXED WARNING and Medication Guide, enclosed

58 IMPORTANT SAFETY INFORMATION continued What are other possible side effects of XELJANZ (tofacitinib citrate)/xeljanz XR? XELJANZ/XELJANZ XR may cause serious side effects, including hepatitis B or C activation infection in people who carry the virus in their blood. If you are a carrier of the hepatitis B or C virus (viruses that affect the liver), the virus may become active while you use XELJANZ/XELJANZ XR. Tell your healthcare provider if you have the following symptoms of a possible hepatitis B or C infection: feel very tired, little or no appetite, clay-colored bowel movements, chills, muscle aches, skin rash, skin or eyes look yellow, vomiting, fevers, stomach discomfort, or dark urine. Common side effects of XELJANZ/XELJANZ XR include upper respiratory tract infections (common cold, sinus infections), headache, diarrhea, and nasal congestion, sore throat, and runny nose (nasopharyngitis). What is XELJANZ/XELJANZ XR? XELJANZ/XELJANZ XR is a prescription medicine called a Janus kinase (JAK) inhibitor. XELJANZ/XELJANZ XR is used to treat adults with moderately to severely active rheumatoid arthritis in which methotrexate did not work well. It is not known if XELJANZ/XELJANZ XR is safe and effective in people with hepatitis B or C. XELJANZ/XELJANZ XR is not for people with severe liver problems. It is not known if XELJANZ/XELJANZ XR is safe and effective in children. IMPORTANT SAFETY INFORMATION continued What are other possible side effects of XELJANZ (tofacitinib citrate)/xeljanz XR? XELJANZ/XELJANZ XR may cause serious side effects, including hepatitis B or C activation infection in people who carry the virus in their blood. If you are a carrier of the hepatitis B or C virus (viruses that affect the liver), the virus may become active while you use XELJANZ/XELJANZ XR. Tell your healthcare provider if you have the following symptoms of a possible hepatitis B or C infection: feel very tired, little or no appetite, clay-colored bowel movements, chills, muscle aches, skin rash, skin or eyes SIGN look yellow, UP FOR vomiting, MORE fevers, INFORMATION stomach discomfort, Use or this dark enclosed urine. business reply card to receive helpful resources Common and side support effects of materials. XELJANZ/XELJANZ XR include upper respiratory tract infections (common cold, sinus infections), headache, diarrhea, and nasal congestion, sore throat, and runny nose (nasopharyngitis). What is XELJANZ/XELJANZ XR? XELJANZ/XELJANZ XR is a prescription medicine called a Janus kinase (JAK) inhibitor. XELJANZ/XELJANZ XR is used to treat adults with moderately to severely active rheumatoid arthritis in which methotrexate did not work well. CALL TO ACTIVATE. It is not known if XELJANZ/XELJANZ XR is safe Please and effective remove the in people sticker after with activation. hepatitis B or C. XELJANZ/XELJANZ XR is not for people with severe liver problems. Learn more about how to use and benefit from It is this not co-pay known card if XELJANZ/XELJANZ on page 29 of this brochure. XR is safe and effective in children. 38 WANT TO LEARN MORE? Please see the full Prescribing Information, including BOXED WARNING and Medication Guide, in the pocket at the end of this brochure. 38 WANT TO LEARN MORE? Please see the full Prescribing Information, including BOXED WARNING and Medication Guide, in the pocket at the end Please of this see brochure. full Prescribing Information, including BOXED WARNING and Medication Guide, enclosed.

59 You are encouraged to report negative side effects of prescription drugs to the FDA. Visit or call FDA Need help paying for your medication? XELSOURCE SM may be able to help regardless of your insurance situation.* Learn how at *Certain programs and services powered by Pfizer RxPathways. The health information contained herein is provided for educational purposes only and is not intended to replace discussions with a healthcare provider. All decisions regarding patient care must be made with a healthcare provider, considering the unique characteristics of the patient. Please see full Prescribing Information, including BOXED WARNING and Medication Guide, enclosed Pfizer Inc. All rights reserved. N41652 PP-XEL-USA Printed in the USA/February 2016

60 BUSINESS REPLY MAIL FIRST CLASS MAIL PERMIT NO.4894 MISSION KS POSTAGE WILL BE PAID BY ADDRESSEE PFIZER PO BOX MISSION, KS NO POSTAGE NECESSARY IF MAILED IN THE UNITED STATES

61 Please detach, moisten, and seal before mailing SIGN UP FOR MORE INFORMATION Whether you re considering XELJANZ (tofacitinib citrate) or XELJANZ XR (tofacitinib citrate) extended release, or you ve already started treatment, use the form below to get helpful resources, support materials, and savings with the $0 Co-Pay Savings Card. You can also order online at signup.xeljanz.com or by phone at Please complete all fields: First Name Last Name Street Address 1 Street Address 2 (optional) City State ZIP Address I prefer to receive communications from Pfizer by: Mail Pfizer will do its best to send materials in the format you request. Please see full Important Safety Information on pages Please see full Prescribing Information, including BOXED WARNING and Medication Guide, enclosed. Which, if any, of the listed medications are you currently taking to treat your condition? NSAIDs (e.g., aspirin, ibuprofen) Steroids DMARDs (e.g., methotrexate, leflunomide, sulfasalazine, hydroxychloroquine) Biologics/Anti-TNFs (e.g., Actemra, Enbrel, Humira, Orencia, Remicade ) XELJANZ XELJANZ XR None of the above If you re taking XELJANZ or XELJANZ XR, when did you start treatment? / (MM/YYYY) When is your next doctor's appointment? / (MM/DD/YYYY) Please indicate the following: I am at least 18 years of age. By checking this box, I also agree that Pfizer or companies acting on its behalf may send me materials about other health conditions, use my information to help develop or improve products and services, or contact me in the future about health-related topics. Pfizer understands your personal and health information is private. The information you provide will only be used by Pfizer and parties acting on its behalf to send you the materials you requested and other helpful information and updates on XELJANZ XR, as well as related treatments, products, offers, and services. The brand names included throughout are the properties of their respective owners. PP-XEL-USA XELB

62 HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION These highlights do not include all the information needed to use XELJANZ/XELJANZ XR safely and effectively. See full prescribing information for XELJANZ. XELJANZ (tofacitinib) tablets, for oral use XELJANZ XR (tofacitinib) extended release tablets, for oral use Initial U.S. Approval: 2012 WARNING: SERIOUS INFECTIONS AND MALIGNANCY See full prescribing information for complete boxed warning. Serious infections leading to hospitalization or death, including tuberculosis and bacterial, invasive fungal, viral, and other opportunistic infections, have occurred in patients receiving XELJANZ. (5.1) If a serious infection develops, interrupt XELJANZ/XELJANZ XR until the infection is controlled. (5.1) Prior to starting XELJANZ/XELJANZ XR, perform a test for latent tuberculosis; if it is positive, start treatment for tuberculosis prior to starting XELJANZ/XELJANZ XR. (5.1) Monitor all patients for active tuberculosis during treatment, even if the initial latent tuberculosis test is negative. (5.1) Lymphoma and other malignancies have been observed in patients treated with XELJANZ. Epstein Barr Virus-associated post-transplant lymphoproliferative disorder has been observed at an increased rate in renal transplant patients treated with XELJANZ and concomitant immunosuppressive medications. (5.2) RECENT MAJOR CHANGES Dosage and Administration (2) 2/2016 Warnings and Precautions, Serious Infections (5.1) 6/2015 Warnings and Precautions, General (5.6) 2/ INDICATIONS AND USAGE XELJANZ/XELJANZ XR is an inhibitor of Janus kinases (JAKs) indicated for the treatment of adult patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who have had an inadequate response or intolerance to methotrexate. It may be used as monotherapy or in combination with methotrexate or other nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs). (1.1) Limitations of Use: Use of XELJANZ/XELJANZ XR in combination with biologic DMARDs or potent immunosuppressants such as azathioprine and cyclosporine is not recommended. (1.1) DOSAGE AND ADMINISTRATION Rheumatoid Arthritis Recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. (2.1) Recommended dose of XELJANZ XR is 11 mg once daily. (2.1) Recommended dose in patients with moderate and severe renal impairment and moderate hepatic impairment is XELJANZ 5 mg once daily. (2.4, 8.6, 8.7) Use of XELJANZ/XELJANZ XR in patients with severe hepatic impairment is not recommended. (2.4, 8.7) DOSAGE FORMS AND STRENGTHS XELJANZ Tablets: 5 mg (3) XELJANZ XR Tablets: 11 mg (3) CONTRAINDICATIONS None (4) WARNINGS AND PRECAUTIONS Avoid use of XELJANZ/XELJANZ XR during an active serious infection, including localized infections. (5.1) Gastrointestinal Perforations Use with caution in patients that may be at increased risk. (5.3) Laboratory Monitoring Recommended due to potential changes in lymphocytes, neutrophils, hemoglobin, liver enzymes and lipids. (5.4) Immunizations Live vaccines: Avoid use with XELJANZ/XELJANZ XR. (5.5) ADVERSE REACTIONS The most commonly reported adverse reactions during the first 3 months in controlled clinical trials (occurring in greater than or equal to 2% of patients treated with XELJANZ monotherapy or in combination with DMARDs) were upper respiratory tract infections, headache, diarrhea and nasopharyngitis. (6.1) To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Pfizer, Inc at or FDA at FDA-1088 or DRUG INTERACTIONS Potent inhibitors of Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (e.g., ketoconazole): Recommended dose is XELJANZ 5 mg once daily. (2.3, 7.1) One or more concomitant medications that result in both moderate inhibition of CYP3A4 and potent inhibition of CYP2C19 (e.g., fluconazole): Recommended dose is XELJANZ 5 mg once daily. (2.3, 7.2) Potent CYP inducers (e.g., rifampin): May result in loss of or reduced clinical response. (2.3, 7.3) See 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION and Medication Guide. Revised: 2/2016 FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS* WARNING: SERIOUS INFECTIONS AND MALIGNANCY 1 INDICATIONS AND USAGE 1.1 Rheumatoid Arthritis 2 DOSAGE AND ADMINISTRATION 2.1 Dosage in Rheumatoid Arthritis 2.2 Dosage Modifications due to Serious Infections and Cytopenias 2.3 Dosage Modifications due to Drug Interactions 2.4 Dosage Modifications in Patients with Renal or Hepatic Impairment 3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS 4 CONTRAINDICATIONS 5 WARNINGS AND PRECAUTIONS 5.1 Serious Infections 5.2 Malignancy and Lymphoproliferative Disorders 5.3 Gastrointestinal Perforations 5.4 Laboratory Abnormalities 5.5 Vaccinations 5.6 General 6 ADVERSE REACTIONS 6.1 Clinical Trial Experience 7 DRUG INTERACTIONS 7.1 Potent CYP3A4 Inhibitors 7.2 Moderate CYP3A4 and Potent CYP2C19 Inhibitors 7.3 Potent CYP3A4 Inducers 7.4 Immunosuppressive Drugs 8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS 8.1 Pregnancy 8.3 Nursing Mothers 8.4 Pediatric Use 8.5 Geriatric Use 8.6 Use in Diabetics 8.7 Hepatic Impairment 8.8 Renal Impairment 10 OVERDOSAGE 11 DESCRIPTION 12 CLINICAL PHARMACOLOGY 12.1 Mechanism of Action 12.2 Pharmacodynamics 12.3 Pharmacokinetics 13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility 14 CLINICAL STUDIES 16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING 17 PATIENT COUNSELING INFORMATION *Sections or subsections omitted from the Full Prescribing Information are not listed. FULL PRESCRIBING INFORMATION SERIOUS INFECTIONS Patients treated with XELJANZ/XELJANZ XR are at increased risk for developing serious infections that may lead to hospitalization or death [see Warnings and Precautions (5.1) and Adverse Reactions (6.1)]. Most patients who developed these infections were taking concomitant immunosuppressants such as methotrexate or corticosteroids. If a serious infection develops, interrupt XELJANZ/XELJANZ XR until the infection is controlled. Reported infections include: Active tuberculosis, which may present with pulmonary or extrapulmonary disease. Patients should be tested for latent tuberculosis before XELJANZ/XELJANZ XR use and during therapy. Treatment for latent infection should be initiated prior to XELJANZ/XELJANZ XR use. Invasive fungal infections, including cryptococcosis and pneumocystosis. Patients with invasive fungal infections may present with disseminated, rather than localized, disease. WARNING: SERIOUS INFECTIONS AND MALIGNANCY Bacterial, viral, and other infections due to opportunistic pathogens. The risks and benefits of treatment with XELJANZ/XELJANZ XR should be carefully considered prior to initiating therapy in patients with chronic or recurrent infection. Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of infection during and after treatment with XELJANZ/XELJANZ XR, including the possible development of tuberculosis in patients who tested negative for latent tuberculosis infection prior to initiating therapy [see Warnings and Precautions (5.1)]. MALIGNANCIES Lymphoma and other malignancies have been observed in patients treated with XELJANZ. Epstein Barr Virus-associated post-transplant lymphoproliferative disorder has been observed at an increased rate in renal transplant patients treated with XELJANZ and concomitant immunosuppressive medications [see Warnings and Precautions (5.2)].

63 1 INDICATIONS AND USAGE 1.1 Rheumatoid Arthritis XELJANZ/XELJANZ XR (tofacitinib) is indicated for the treatment of adult patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who have had an inadequate response or intolerance to methotrexate. It may be used as monotherapy or in combination with methotrexate or other nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs). Limitations of Use: Use of XELJANZ/XELJANZ XR in combination with biologic DMARDs or with potent immunosuppressants such as azathioprine and cyclosporine is not recommended. 2 DOSAGE AND ADMINISTRATION 2.1 Dosage in Rheumatoid Arthritis XELJANZ/XELJANZ XR may be used as monotherapy or in combination with methotrexate or other nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs). The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily and the recommended dose of XELJANZ XR is 11 mg once daily. XELJANZ/XELJANZ XR is given orally with or without food. Swallow XELJANZ XR tablets whole and intact. Do not crush, split, or chew. Switching from XELJANZ Tablets to XELJANZ XR Tablets Patients treated with XELJANZ 5 mg twice daily may be switched to XELJANZ XR 11 mg once daily the day following the last dose of XELJANZ 5 mg. 2.2 Dosage Modifications due to Serious Infections and Cytopenias (see Tables 1, 2, and 3 below) It is recommended that XELJANZ/XELJANZ XR not be initiated in patients with an absolute lymphocyte count less than 500 cells/mm 3, an absolute neutrophil count (ANC) less than 1000 cells/mm 3 or who have hemoglobin levels less than 9 g/dl. Dose interruption is recommended for management of lymphopenia, neutropenia and anemia [see Warnings and Precautions (5.4) and Adverse Reactions (6.1)]. Avoid use of XELJANZ/XELJANZ XR if a patient develops a serious infection until the infection is controlled. 2.3 Dosage Modifications due to Drug Interactions In patients receiving: potent inhibitors of Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (e.g., ketoconazole), or one or more concomitant medications that result in both moderate inhibition of CYP3A4 and potent inhibition of CYP2C19 (e.g., fluconazole), the recommended dose is XELJANZ 5 mg once daily. Coadministration of potent inducers of CYP3A4 (e.g., rifampin) with XELJANZ/XELJANZ XR may result in loss of or reduced clinical response to XELJANZ/XELJANZ XR. Coadministration of potent inducers of CYP3A4 with XELJANZ/XELJANZ XR is not recommended. 2.4 Dosage Modifications in Patients with Renal or Hepatic Impairment In patients with: moderate or severe renal insufficiency, or moderate hepatic impairment, the recommended dose is XELJANZ 5 mg once daily. Use of XELJANZ/XELJANZ XR in patients with severe hepatic impairment is not recommended. Table 1: Dose Adjustments for Lymphopenia Low Lymphocyte Count [see Warnings and Precautions (5.4)] Lab Value Recommendation (cells/mm 3 ) Lymphocyte count greater Maintain dose than or equal to 500 Lymphocyte count less than 500 Discontinue XELJANZ/XELJANZ XR (Confirmed by repeat testing) Table 2: Dose Adjustments for Neutropenia Low ANC [see Warnings and Precautions (5.4)] Lab Value Recommendation (cells/mm 3 ) ANC greater than 1000 Maintain dose ANC For persistent decreases in this range, interrupt dosing until ANC is greater than 1000 When ANC is greater than 1000, resume XELJANZ 5 mg twice daily/xeljanz XR 11 mg once daily ANC less than 500 Discontinue XELJANZ/XELJANZ XR (Confirmed by repeat testing) Table 3: Dose Adjustments for Anemia Low Hemoglobin Value [see Warnings and Precautions (5.4)] Lab Value Recommendation (g/dl) Less than or equal to 2 g/dl Maintain dose decrease and greater than or equal to 9.0 g/dl Greater than 2 g/dl decrease Interrupt the administration of XELJANZ/XELJANZ XR or less than 8.0 g/dl until hemoglobin values have normalized (Confirmed by repeat testing) 3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS XELJANZ is provided as 5 mg tofacitinib (equivalent to 8 mg tofacitinib citrate) tablets: White, round, immediate-release film-coated tablets, debossed with Pfizer on one side, and JKI 5 on the other side. XELJANZ XR is provided as 11 mg tofacitinib (equivalent to mg tofacitinib citrate) tablets: Pink, oval, extended release film-coated tablets with a drilled hole at one end of the tablet band and JKI 11 printed on one side of the tablet. 4 CONTRAINDICATIONS None 5 WARNINGS AND PRECAUTIONS 5.1 Serious Infections Serious and sometimes fatal infections due to bacterial, mycobacterial, invasive fungal, viral, or other opportunistic pathogens have been reported in rheumatoid arthritis patients receiving XELJANZ. The most common serious infections reported with XELJANZ included pneumonia, cellulitis, herpes zoster, urinary tract infection, and diverticulitis [see Adverse Reactions (6.1)]. Among opportunistic infections, tuberculosis and other mycobacterial infections, cryptococcosis, esophageal candidiasis, pneumocystosis, multidermatomal herpes zoster, cytomegalovirus, and BK virus were reported with XELJANZ. Some patients have presented with disseminated rather than localized disease, and were often taking concomitant immunomodulating agents such as methotrexate or corticosteroids. Other serious infections that were not reported in clinical studies may also occur (e.g., histoplasmosis, coccidioidomycosis, and listeriosis). Avoid use of XELJANZ/XELJANZ XR in patients with an active, serious infection, including localized infections. The risks and benefits of treatment should be considered prior to initiating XELJANZ/XELJANZ XR in patients: with chronic or recurrent infection who have been exposed to tuberculosis with a history of a serious or an opportunistic infection who have resided or traveled in areas of endemic tuberculosis or endemic mycoses; or with underlying conditions that may predispose them to infection. Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of infection during and after treatment with XELJANZ/XELJANZ XR. XELJANZ/XELJANZ XR should be interrupted if a patient develops a serious infection, an opportunistic infection, or sepsis. A patient who develops a new infection during treatment with XELJANZ/XELJANZ XR should undergo prompt and complete diagnostic testing appropriate for an immunocompromised patient; appropriate antimicrobial therapy should be initiated, and the patient should be closely monitored. Tuberculosis Patients should be evaluated and tested for latent or active infection prior to administration of XELJANZ/XELJANZ XR. Anti-tuberculosis therapy should also be considered prior to administration of XELJANZ/XELJANZ XR in patients with a past history of latent or active tuberculosis in whom an adequate course of treatment cannot be confirmed, and for patients with a negative test for latent tuberculosis but who have risk factors for tuberculosis infection. Consultation with a physician with expertise in the treatment of tuberculosis is recommended to aid in the decision about whether initiating anti-tuberculosis therapy is appropriate for an individual patient. Patients should be closely monitored for the development of signs and symptoms of tuberculosis, including patients who tested negative for latent tuberculosis infection prior to initiating therapy. Patients with latent tuberculosis should be treated with standard antimycobacterial therapy before administering XELJANZ/XELJANZ XR. Viral Reactivation Viral reactivation, including cases of herpes virus reactivation (e.g., herpes zoster), were observed in clinical studies with XELJANZ. The impact of XELJANZ/XELJANZ XR on chronic viral hepatitis reactivation is unknown. Patients who screened positive for hepatitis B or C were excluded from clinical trials. Screening for viral hepatitis should be performed in accordance with clinical guidelines before starting therapy with XELJANZ/XELJANZ XR. The risk of herpes zoster is increased in patients treated with XELJANZ/XELJANZ XR and appears to be higher in patients treated with XELJANZ in Japan. 5.2 Malignancy and Lymphoproliferative Disorders Consider the risks and benefits of XELJANZ/XELJANZ XR treatment prior to initiating therapy in patients with a known malignancy other than a successfully treated non-melanoma skin cancer (NMSC) or when considering continuing XELJANZ/XELJANZ XR in patients who develop a malignancy. Malignancies were observed in clinical studies of XELJANZ [see Adverse Reactions (6.1)]. In the seven controlled rheumatoid arthritis clinical studies, 11 solid cancers and one lymphoma were diagnosed in 3328 patients receiving XELJANZ with or without DMARD, compared to 0 solid cancers and 0 lymphomas in 809 patients in the placebo with or without DMARD group during the first 12 months of exposure. Lymphomas and solid cancers have also been observed in the long-term extension studies in rheumatoid arthritis patients treated with XELJANZ. In Phase 2B, controlled dose-ranging trials in de-novo renal transplant patients, all of whom received induction therapy with basiliximab, high-dose corticosteroids, and mycophenolic acid products, Epstein Barr Virus-associated post-transplant lymphoproliferative disorder was observed in 5 out of 218 patients treated with XELJANZ (2.3%) compared to 0 out of 111 patients treated with cyclosporine. Non-Melanoma Skin Cancer Non-melanoma skin cancers (NMSCs) have been reported in patients treated with XELJANZ. Periodic skin examination is recommended for patients who are at increased risk for skin cancer.

64 5.3 Gastrointestinal Perforations Events of gastrointestinal perforation have been reported in clinical studies with XELJANZ in rheumatoid arthritis patients, although the role of JAK inhibition in these events is not known. XELJANZ/XELJANZ XR should be used with caution in patients who may be at increased risk for gastrointestinal perforation (e.g., patients with a history of diverticulitis). Patients presenting with new onset abdominal symptoms should be evaluated promptly for early identification of gastrointestinal perforation [see Adverse Reactions (6.1)]. 5.4 Laboratory Abnormalities Lymphocyte Abnormalities Treatment with XELJANZ was associated with initial lymphocytosis at one month of exposure followed by a gradual decrease in mean absolute lymphocyte counts below the baseline of approximately 10% during 12 months of therapy. Lymphocyte counts less than 500 cells/mm 3 were associated with an increased incidence of treated and serious infections. Avoid initiation of XELJANZ/XELJANZ XR treatment in patients with a low lymphocyte count (i.e., less than 500 cells/mm 3 ). In patients who develop a confirmed absolute lymphocyte count less than 500 cells/mm 3, treatment with XELJANZ/XELJANZ XR is not recommended. Monitor lymphocyte counts at baseline and every 3 months thereafter. For recommended modifications based on lymphocyte counts see Dosage and Administration (2.2). Neutropenia Treatment with XELJANZ was associated with an increased incidence of neutropenia (less than 2000 cells/mm 3 ) compared to placebo. Avoid initiation of XELJANZ/XELJANZ XR treatment in patients with a low neutrophil count (i.e., ANC less than 1000 cells/mm 3 ). For patients who develop a persistent ANC of cells/mm 3, interrupt XELJANZ/XELJANZ XR dosing until ANC is greater than or equal to 1000 cells/mm 3. In patients who develop an ANC less than 500 cells/mm 3, treatment with XELJANZ/XELJANZ XR is not recommended. Monitor neutrophil counts at baseline and after 4-8 weeks of treatment and every 3 months thereafter. For recommended modifications based on ANC results see Dosage and Administration (2.2). Anemia Avoid initiation of XELJANZ/XELJANZ XR treatment in patients with a low hemoglobin level (i.e. less than 9 g/dl). Treatment with XELJANZ/XELJANZ XR should be interrupted in patients who develop hemoglobin levels less than 8 g/dl or whose hemoglobin level drops greater than 2 g/dl on treatment. Monitor hemoglobin at baseline and after 4-8 weeks of treatment and every 3 months thereafter. For recommended modifications based on hemoglobin results see Dosage and Administration (2.2). Liver Enzyme Elevations Treatment with XELJANZ was associated with an increased incidence of liver enzyme elevation compared to placebo. Most of these abnormalities occurred in studies with background DMARD (primarily methotrexate) therapy. Routine monitoring of liver tests and prompt investigation of the causes of liver enzyme elevations is recommended to identify potential cases of drug-induced liver injury. If drug-induced liver injury is suspected, the administration of XELJANZ/XELJANZ XR should be interrupted until this diagnosis has been excluded. Lipid Elevations Treatment with XELJANZ was associated with increases in lipid parameters including total cholesterol, low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, and high-density lipoprotein (HDL) cholesterol. Maximum effects were generally observed within 6 weeks. The effect of these lipid parameter elevations on cardiovascular morbidity and mortality has not been determined. Assessment of lipid parameters should be performed approximately 4-8 weeks following initiation of XELJANZ/XELJANZ XR therapy. Manage patients according to clinical guidelines [e.g., National Cholesterol Educational Program (NCEP)] for the management of hyperlipidemia. 5.5 Vaccinations No data are available on the response to vaccination or on the secondary transmission of infection by live vaccines to patients receiving XELJANZ/XELJANZ XR. Avoid use of live vaccines concurrently with XELJANZ/XELJANZ XR. Update immunizations in agreement with current immunization guidelines prior to initiating XELJANZ/XELJANZ XR therapy. 5.6 General Specific to XELJANZ XR As with any other non-deformable material, caution should be used when administering XELJANZ XR to patients with pre-existing severe gastrointestinal narrowing (pathologic or iatrogenic). There have been rare reports of obstructive symptoms in patients with known strictures in association with the ingestion of other drugs utilizing a non-deformable extended release formulation. 6 ADVERSE REACTIONS 6.1 Clinical Trial Experience Because clinical studies are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical studies of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical studies of another drug and may not predict the rates observed in a broader patient population in clinical practice. The clinical studies described in the following sections were conducted using XELJANZ. Although other doses of XELJANZ have been studied, the recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. The recommended dose for XELJANZ XR is 11 mg once daily. The following data includes two Phase 2 and five Phase 3 double-blind, controlled, multicenter trials. In these trials, patients were randomized to doses of XELJANZ 5 mg twice daily (292 patients) and 10 mg twice daily (306 patients) monotherapy, XELJANZ 5 mg twice daily (1044 patients) and 10 mg twice daily (1043 patients) in combination with DMARDs (including methotrexate) and placebo (809 patients). All seven protocols included provisions for patients taking placebo to receive treatment with XELJANZ at Month 3 or Month 6 either by patient response (based on uncontrolled disease activity) or by design, so that adverse events cannot always be unambiguously attributed to a given treatment. Therefore some analyses that follow include patients who changed treatment by design or by patient response from placebo to XELJANZ in both the placebo and XELJANZ group of a given interval. Comparisons between placebo and XELJANZ were based on the first 3 months of exposure, and comparisons between XELJANZ 5 mg twice daily and XELJANZ 10 mg twice daily were based on the first 12 months of exposure. The long-term safety population includes all patients who participated in a double-blind, controlled trial (including earlier development phase studies) and then participated in one of two long-term safety studies. The design of the long-term safety studies allowed for modification of XELJANZ doses according to clinical judgment. This limits the interpretation of the long-term safety data with respect to dose. The most common serious adverse reactions were serious infections [see Warnings and Precautions (5.1)]. The proportion of patients who discontinued treatment due to any adverse reaction during the 0 to 3 months exposure in the double-blind, placebo-controlled trials was 4% for patients taking XELJANZ and 3% for placebo-treated patients. Overall Infections In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, the overall frequency of infections was 20% and 22% in the 5 mg twice daily and 10 mg twice daily groups, respectively, and 18% in the placebo group. The most commonly reported infections with XELJANZ were upper respiratory tract infections, nasopharyngitis, and urinary tract infections (4%, 3%, and 2% of patients, respectively). Serious Infections In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, serious infections were reported in 1 patient (0.5 events per 100 patient-years) who received placebo and 11 patients (1.7 events per 100 patient-years) who received XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily. The rate difference between treatment groups (and the corresponding 95% confidence interval) was 1.1 (-0.4, 2.5) events per 100 patient-years for the combined 5 mg twice daily and 10 mg twice daily XELJANZ group minus placebo. In the seven controlled trials, during the 0 to 12 months exposure, serious infections were reported in 34 patients (2.7 events per 100 patient-years) who received 5 mg twice daily of XELJANZ and 33 patients (2.7 events per 100 patient-years) who received 10 mg twice daily of XELJANZ. The rate difference between XELJANZ doses (and the corresponding 95% confidence interval) was -0.1 (-1.3, 1.2) events per 100 patient-years for 10 mg twice daily XELJANZ minus 5 mg twice daily XELJANZ. The most common serious infections included pneumonia, cellulitis, herpes zoster, and urinary tract infection [see Warnings and Precautions (5.1)]. Tuberculosis In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, tuberculosis was not reported in patients who received placebo, 5 mg twice daily of XELJANZ, or 10 mg twice daily of XELJANZ. In the seven controlled trials, during the 0 to 12 months exposure, tuberculosis was reported in 0 patients who received 5 mg twice daily of XELJANZ and 6 patients (0.5 events per 100 patientyears) who received 10 mg twice daily of XELJANZ. The rate difference between XELJANZ doses (and the corresponding 95% confidence interval) was 0.5 (0.1, 0.9) events per 100 patient-years for 10 mg twice daily XELJANZ minus 5 mg twice daily XELJANZ. Cases of disseminated tuberculosis were also reported. The median XELJANZ exposure prior to diagnosis of tuberculosis was 10 months (range from 152 to 960 days) [see Warnings and Precautions (5.1)]. Opportunistic Infections (excluding tuberculosis) In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, opportunistic infections were not reported in patients who received placebo, 5 mg twice daily of XELJANZ, or 10 mg twice daily of XELJANZ. In the seven controlled trials, during the 0 to 12 months exposure, opportunistic infections were reported in 4 patients (0.3 events per 100 patient-years) who received 5 mg twice daily of XELJANZ and 4 patients (0.3 events per 100 patient-years) who received 10 mg twice daily of XELJANZ. The rate difference between XELJANZ doses (and the corresponding 95% confidence interval) was 0 (-0.5, 0.5) events per 100 patient-years for 10 mg twice daily XELJANZ minus 5 mg twice daily XELJANZ. The median XELJANZ exposure prior to diagnosis of an opportunistic infection was 8 months (range from 41 to 698 days) [see Warnings and Precautions (5.1)]. Malignancy In the seven controlled trials, during the 0 to 3 months exposure, malignancies excluding NMSC were reported in 0 patients who received placebo and 2 patients (0.3 events per 100 patient-years) who received either XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily. The rate difference between treatment groups (and the corresponding 95% confidence interval) was 0.3 (-0.1, 0.7) events per 100 patient-years for the combined 5 mg and 10 mg twice daily XELJANZ group minus placebo. In the seven controlled trials, during the 0 to 12 months exposure, malignancies excluding NMSC were reported in 5 patients (0.4 events per 100 patient-years) who received 5 mg twice daily of XELJANZ and 7 patients (0.6 events per 100 patient-years) who received 10 mg twice daily of XELJANZ. The rate difference between XELJANZ doses (and the corresponding 95% confidence interval) was 0.2 (-0.4, 0.7) events per 100 patient-years for 10 mg twice daily XELJANZ minus 5 mg twice daily XELJANZ. One of these malignancies was a case of lymphoma that occurred during the 0 to 12 month period in a patient treated with XELJANZ 10 mg twice daily. The most common types of malignancy, including malignancies observed during the long-term extension, were lung and breast cancer, followed by gastric, colorectal, renal cell, prostate cancer, lymphoma, and malignant melanoma [see Warnings and Precautions (5.2)].

65 Laboratory Abnormalities Lymphopenia In the controlled clinical trials, confirmed decreases in absolute lymphocyte counts below 500 cells/mm 3 occurred in 0.04% of patients for the 5 mg twice daily and 10 mg twice daily XELJANZ groups combined during the first 3 months of exposure. Confirmed lymphocyte counts less than 500 cells/mm 3 were associated with an increased incidence of treated and serious infections [see Warnings and Precautions (5.4)]. Neutropenia In the controlled clinical trials, confirmed decreases in ANC below 1000 cells/mm 3 occurred in 0.07% of patients for the 5 mg twice daily and 10 mg twice daily XELJANZ groups combined during the first 3 months of exposure. There were no confirmed decreases in ANC below 500 cells/mm 3 observed in any treatment group. There was no clear relationship between neutropenia and the occurrence of serious infections. In the long-term safety population, the pattern and incidence of confirmed decreases in ANC remained consistent with what was seen in the controlled clinical trials [see Warnings and Precautions (5.4)]. Liver Enzyme Elevations Confirmed increases in liver enzymes greater than 3 times the upper limit of normal (3x ULN) were observed in patients treated with XELJANZ. In patients experiencing liver enzyme elevation, modification of treatment regimen, such as reduction in the dose of concomitant DMARD, interruption of XELJANZ, or reduction in XELJANZ dose, resulted in decrease or normalization of liver enzymes. In the controlled monotherapy trials (0-3 months), no differences in the incidence of ALT or AST elevations were observed between the placebo, and XELJANZ 5 mg, and 10 mg twice daily groups. In the controlled background DMARD trials (0-3 months), ALT elevations greater than 3x ULN were observed in 1.0%, 1.3% and 1.2% of patients receiving placebo, 5 mg, and 10 mg twice daily, respectively. In these trials, AST elevations greater than 3x ULN were observed in 0.6%, 0.5% and 0.4% of patients receiving placebo, 5 mg, and 10 mg twice daily, respectively. One case of drug-induced liver injury was reported in a patient treated with XELJANZ 10 mg twice daily for approximately 2.5 months. The patient developed symptomatic elevations of AST and ALT greater than 3x ULN and bilirubin elevations greater than 2x ULN, which required hospitalizations and a liver biopsy. Lipid Elevations In the controlled clinical trials, dose-related elevations in lipid parameters (total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triglycerides) were observed at one month of exposure and remained stable thereafter. Changes in lipid parameters during the first 3 months of exposure in the controlled clinical trials are summarized below: Mean LDL cholesterol increased by 15% in the XELJANZ 5 mg twice daily arm and 19% in the XELJANZ 10 mg twice daily arm. Mean HDL cholesterol increased by 10% in the XELJANZ 5 mg twice daily arm and 12% in the XELJANZ 10 mg twice daily arm. Mean LDL/HDL ratios were essentially unchanged in XELJANZ-treated patients. In a controlled clinical trial, elevations in LDL cholesterol and ApoB decreased to pretreatment levels in response to statin therapy. In the long-term safety population, elevations in lipid parameters remained consistent with what was seen in the controlled clinical trials. Serum Creatinine Elevations In the controlled clinical trials, dose-related elevations in serum creatinine were observed with XELJANZ treatment. The mean increase in serum creatinine was <0.1 mg/dl in the 12-month pooled safety analysis; however with increasing duration of exposure in the long-term extensions, up to 2% of patients were discontinued from XELJANZ treatment due to the protocol-specified discontinuation criterion of an increase in creatinine by more than 50% of baseline. The clinical significance of the observed serum creatinine elevations is unknown. Other Adverse Reactions Adverse reactions occurring in 2% or more of patients on 5 mg twice daily or 10 mg twice daily XELJANZ and at least 1% greater than that observed in patients on placebo with or without DMARD are summarized in Table 4. Table 4: Adverse Reactions Occurring in at Least 2% or More of Patients on 5 or 10 mg Twice Daily XELJANZ With or Without DMARD (0-3 months) and at Least 1% Greater Than That Observed in Patients on Placebo XELJANZ XELJANZ 5 mg Twice Daily 10 mg Twice Daily* Placebo Preferred Term N = 1336 (%) N = 1349 (%) N = 809 (%) Diarrhea Nasopharyngitis Upper respiratory tract infection Headache Hypertension N reflects randomized and treated patients from the seven clinical trials *The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. Other adverse reactions occurring in controlled and open-label extension studies included: Blood and lymphatic system disorders: Anemia Infections and infestations: Diverticulitis Metabolism and nutrition disorders: Dehydration Psychiatric disorders: Insomnia Nervous system disorders: Paresthesia Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: Dyspnea, cough, sinus congestion Gastrointestinal disorders: Abdominal pain, dyspepsia, vomiting, gastritis, nausea Hepatobiliary disorders: Hepatic steatosis Skin and subcutaneous tissue disorders: Rash, erythema, pruritus Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders: Musculoskeletal pain, arthralgia, tendonitis, joint swelling Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps): Non-melanoma skin cancers General disorders and administration site conditions: Pyrexia, fatigue, peripheral edema Clinical Experience in Methotrexate-Naïve Patients Study VI was an active-controlled clinical trial in methotrexate-naïve patients [see Clinical Studies (14)]. The safety experience in these patients was consistent with Studies I-V. 7 DRUG INTERACTIONS All information provided in this section is applicable to XELJANZ and XELJANZ XR as they contain the same active ingredient (tofacitinib). 7.1 Potent CYP3A4 Inhibitors Tofacitinib exposure is increased when XELJANZ is coadministered with potent inhibitors of cytochrome P450 (CYP) 3A4 (e.g., ketoconazole) [see Dosage and Administration (2.3) and Figure 3]. 7.2 Moderate CYP3A4 and Potent CYP2C19 Inhibitors Tofacitinib exposure is increased when XELJANZ is coadministered with medications that result in both moderate inhibition of CYP3A4 and potent inhibition of CYP2C19 (e.g., fluconazole) [see Dosage and Administration (2.3) and Figure 3]. 7.3 Potent CYP3A4 Inducers Tofacitinib exposure is decreased when XELJANZ is coadministered with potent CYP3A4 inducers (e.g., rifampin) [see Dosage and Administration (2.3) and Figure 3]. 7.4 Immunosuppressive Drugs There is a risk of added immunosuppression when XELJANZ/XELJANZ XR is coadministered with potent immunosuppressive drugs (e.g., azathioprine, tacrolimus, cyclosporine). Combined use of multiple-dose XELJANZ/XELJANZ XR with potent immunosuppressants has not been studied in rheumatoid arthritis. Use of XELJANZ/XELJANZ XR in combination with biologic DMARDs or potent immunosuppressants such as azathioprine and cyclosporine is not recommended. 8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS All information provided in this section is applicable to XELJANZ and XELJANZ XR as they contain the same active ingredient (tofacitinib). 8.1 Pregnancy Teratogenic effects Pregnancy Category C. There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. XELJANZ/XELJANZ XR should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus. Tofacitinib has been shown to be fetocidal and teratogenic in rats and rabbits when given at exposures 146 times and 13 times, respectively, the maximum recommended human dose (MRHD). In a rat embryofetal developmental study, tofacitinib was teratogenic at exposure levels approximately 146 times the MRHD (on an AUC basis at oral doses of 100 mg/kg/day). Teratogenic effects consisted of external and soft tissue malformations of anasarca and membranous ventricular septal defects, respectively, and skeletal malformations or variations (absent cervical arch; bent femur, fibula, humerus, radius, scapula, tibia, and ulna; sternoschisis; absent rib; misshapen femur; branched rib; fused rib; fused sternebra; and hemicentric thoracic centrum). In addition, there was an increase in post-implantation loss, consisting of early and late resorptions, resulting in a reduced number of viable fetuses. Mean fetal body weight was reduced. No developmental toxicity was observed in rats at exposure levels approximately 58 times the MRHD (on an AUC basis at oral doses of 30 mg/kg/day). In the rabbit embryofetal developmental study, tofacitinib was teratogenic at exposure levels approximately 13 times the MRHD (on an AUC basis at oral doses of 30 mg/kg/day) in the absence of signs of maternal toxicity. Teratogenic effects included thoracogastroschisis, omphalocele, membranous ventricular septal defects, and cranial/skeletal malformations (microstomia, microphthalmia), mid-line and tail defects. In addition, there was an increase in post-implantation loss associated with late resorptions. No developmental toxicity was observed in rabbits at exposure levels approximately 3 times the MRHD (on an AUC basis at oral doses of 10 mg/kg/day). Nonteratogenic effects In a peri- and postnatal rat study, there were reductions in live litter size, postnatal survival, and pup body weights at exposure levels approximately 73 times the MRHD (on an AUC basis at oral doses of 50 mg/kg/day). There was no effect on behavioral and learning assessments, sexual maturation or the ability of the F1 generation rats to mate and produce viable F2 generation fetuses in rats at exposure levels approximately 17 times the MRHD (on an AUC basis at oral doses of 10 mg/kg/day). Pregnancy Registry: To monitor the outcomes of pregnant women exposed to XELJANZ/XELJANZ XR, a pregnancy registry has been established. Physicians are encouraged to register patients and pregnant women are encouraged to register themselves by calling Nursing Mothers Tofacitinib was secreted in milk of lactating rats. It is not known whether tofacitinib is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from tofacitinib, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug for the mother.

66 8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of XELJANZ/XELJANZ XR in pediatric patients have not been established. 8.5 Geriatric Use Of the 3315 patients who enrolled in Studies I to V, a total of 505 rheumatoid arthritis patients were 65 years of age and older, including 71 patients 75 years and older. The frequency of serious infection among XELJANZ-treated subjects 65 years of age and older was higher than among those under the age of 65. As there is a higher incidence of infections in the elderly population in general, caution should be used when treating the elderly. 8.6 Use in Diabetics As there is a higher incidence of infection in diabetic population in general, caution should be used when treating patients with diabetes. 8.7 Hepatic Impairment XELJANZ-treated patients with moderate hepatic impairment had greater tofacitinib levels than XELJANZ-treated patients with normal hepatic function [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Higher blood levels may increase the risk of some adverse reactions, therefore, the recommended dose is XELJANZ 5 mg once daily in patients with moderate hepatic impairment [see Dosage and Administration (2.4)]. XELJANZ/XELJANZ XR has not been studied in patients with severe hepatic impairment; therefore, use of XELJANZ/XELJANZ XR in patients with severe hepatic impairment is not recommended. No dose adjustment is required in patients with mild hepatic impairment. The safety and efficacy of XELJANZ/XELJANZ XR have not been studied in patients with positive hepatitis B virus or hepatitis C virus serology. 8.8 Renal Impairment XELJANZ-treated patients with moderate and severe renal impairment had greater tofacitinib blood levels than XELJANZ-treated patients with normal renal function; therefore, the recommended dose is XELJANZ 5 mg once daily in patients with moderate and severe renal impairment [see Dosage and Administration (2.4)]. In clinical trials, XELJANZ/XELJANZ XR was not evaluated in rheumatoid arthritis patients with baseline creatinine clearance values (estimated by the Cockroft-Gault equation) less than 40 ml/min. No dose adjustment is required in patients with mild renal impairment. 10 OVERDOSAGE Signs, Symptoms, and Laboratory Findings of Acute Overdosage in Humans There is no experience with overdose of XELJANZ/XELJANZ XR. Treatment or Management of Overdose Pharmacokinetic data up to and including a single dose of 100 mg in healthy volunteers indicate that more than 95% of the administered dose is expected to be eliminated within 24 hours. There is no specific antidote for overdose with XELJANZ/XELJANZ XR. In case of an overdose, it is recommended that the patient be monitored for signs and symptoms of adverse reactions. Patients who develop adverse reactions should receive appropriate treatment. 11 DESCRIPTION XELJANZ/XELJANZ XR are formulated with the citrate salt of tofacitinib, a JAK inhibitor. Tofacitinib citrate is a white to off-white powder with the following chemical name: (3R,4R)-4- methyl-3-(methyl-7h-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-ß-oxo-1-piperidinepropanenitrile, 2- hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1:1). The solubility of tofacitinib citrate in water is 2.9 mg/ml. Tofacitinib citrate has a molecular weight of Daltons (or Daltons as the tofacitinib free base) and a molecular formula of C 16 H 20 N 6 O C 6 H 8 O 7. The chemical structure of tofacitinib citrate is: Me Me N N N N H N O XELJANZ is supplied for oral administration as 5 mg tofacitinib (equivalent to 8 mg tofacitinib citrate) white round, immediate-release film-coated tablet. Each tablet of XELJANZ contains the appropriate amount of tofacitinib as a citrate salt and the following inactive ingredients: microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, croscarmellose sodium, magnesium stearate, HPMC 2910/Hypromellose 6cP, titanium dioxide, macrogol/peg3350, and triacetin. XELJANZ XR is supplied for oral administration as 11 mg tofacitinib (equivalent to mg tofacitinib citrate) pink, oval, extended release film-coated tablet with a drilled hole at one end of the tablet band. Each tablet of XELJANZ XR contains the appropriate amount of tofacitinib as a citrate salt and the following inactive ingredients: sorbitol, hydroxyethyl cellulose, copovidone, magnesium stearate, cellulose acetate, hydroxypropyl cellulose, HPMC 2910/Hypromellose, titanium dioxide, triacetin, and red iron oxide. Printing ink contains shellac glaze, ammonium hydroxide, propylene glycol, and ferrosoferric oxide/black iron oxide. N HO 2 C HO 2 C OH CO 2 H 12 CLINICAL PHARMACOLOGY 12.1 Mechanism of Action Tofacitinib is a Janus kinase (JAK) inhibitor. JAKs are intracellular enzymes which transmit signals arising from cytokine or growth factor-receptor interactions on the cellular membrane to influence cellular processes of hematopoiesis and immune cell function. Within the signaling pathway, JAKs phosphorylate and activate Signal Transducers and Activators of Transcription (STATs) which modulate intracellular activity including gene expression. Tofacitinib modulates the signaling pathway at the point of JAKs, preventing the phosphorylation and activation of STATs. JAK enzymes transmit cytokine signaling through pairing of JAKs (e.g., JAK1/JAK3, JAK1/JAK2, JAK1/TyK2, JAK2/JAK2). Tofacitinib inhibited the in vitro activities of JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, and JAK2/JAK2 combinations with IC 50 of 406, 56, and 1377 nm, respectively. However, the relevance of specific JAK combinations to therapeutic effectiveness is not known Pharmacodynamics Treatment with XELJANZ was associated with dose-dependent reductions of circulating CD16/56+ natural killer cells, with estimated maximum reductions occurring at approximately 8-10 weeks after initiation of therapy. These changes generally resolved within 2-6 weeks after discontinuation of treatment. Treatment with XELJANZ was associated with dose-dependent increases in B cell counts. Changes in circulating T-lymphocyte counts and T-lymphocyte subsets (CD3+, CD4+ and CD8+) were small and inconsistent. The clinical significance of these changes is unknown. Total serum IgG, IgM, and IgA levels after 6-month dosing in patients with rheumatoid arthritis were lower than placebo; however, changes were small and not dose-dependent. After treatment with XELJANZ in patients with rheumatoid arthritis, rapid decreases in serum C-reactive protein (CRP) were observed and maintained throughout dosing. Changes in CRP observed with XELJANZ treatment do not reverse fully within 2 weeks after discontinuation, indicating a longer duration of pharmacodynamic activity compared to the pharmacokinetic half-life Pharmacokinetics XELJANZ Following oral administration of XELJANZ, peak plasma concentrations are reached within hour, elimination half-life is ~3 hours and a dose-proportional increase in systemic exposure was observed in the therapeutic dose range. Steady state concentrations are achieved in hours with negligible accumulation after twice daily administration. XELJANZ XR Following oral administration of XELJANZ XR, peak plasma concentrations are reached at 4 hours and half-life is ~6 hours. Steady state concentrations are achieved within 48 hours with negligible accumulation after once daily administration. AUC and C max of tofacitinib for XELJANZ XR 11 mg administered once daily are equivalent to those of XELJANZ 5 mg administered twice daily. Absorption XELJANZ The absolute oral bioavailability of XELJANZ is 74%. Coadministration of XELJANZ with a high-fat meal resulted in no changes in AUC while C max was reduced by 32%. In clinical trials, XELJANZ was administered without regard to meals. XELJANZ XR Coadministration of XELJANZ XR with a high-fat meal resulted in no changes in AUC while C max was increased by 27% and T max was extended by approximately 1 hour. Distribution After intravenous administration, the volume of distribution is 87 L. The protein binding of tofacitinib is ~40%. Tofacitinib binds predominantly to albumin and does not appear to bind to α1-acid glycoprotein. Tofacitinib distributes equally between red blood cells and plasma. Metabolism and Elimination Clearance mechanisms for tofacitinib are approximately 70% hepatic metabolism and 30% renal excretion of the parent drug. The metabolism of tofacitinib is primarily mediated by CYP3A4 with minor contribution from CYP2C19. In a human radiolabeled study, more than 65% of the total circulating radioactivity was accounted for by unchanged tofacitinib, with the remaining 35% attributed to 8 metabolites, each accounting for less than 8% of total radioactivity. The pharmacologic activity of tofacitinib is attributed to the parent molecule. Pharmacokinetics in Rheumatoid Arthritis Patients Population PK analysis in rheumatoid arthritis patients indicated no clinically relevant change in tofacitinib exposure, after accounting for differences in renal function (i.e., creatinine clearance) between patients, based on age, weight, gender and race (Figure 1). An approximately linear relationship between body weight and volume of distribution was observed, resulting in higher peak (C max ) and lower trough (C min ) concentrations in lighter patients. However, this difference is not considered to be clinically relevant. The between-subject variability (% coefficient of variation) in AUC of tofacitinib is estimated to be approximately 27%. Specific Populations The effect of renal and hepatic impairment and other intrinsic factors on the pharmacokinetics of tofacitinib is shown in Figure 1.

67 Figure 1: Impact of Intrinsic Factors on Tofacitinib Pharmacokinetics Intrinsic Factor Weight = 40 kg Weight = 140 kg Age = 80 years Female Asian Black Hispanic Renal Impairment (Mild) Renal Impairment (Moderate) Renal Impairment (Severe) Hepatic Impairment (Mild) Hepatic Impairment (Moderate) * Supplemental doses are not necessary in patients after dialysis. Reference values for weight, age, gender, and race comparisons are 70 kg, 55 years, male, and White, respectively; reference groups for renal and hepatic impairment data are subjects with normal renal and hepatic function. Drug Interactions Potential for XELJANZ/XELJANZ XR to Influence the PK of Other Drugs In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit or induce the activity of the major human drug-metabolizing CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4) at concentrations exceeding 160 times the steady state C max of a 5 mg twice daily dose. These in vitro results were confirmed by a human drug interaction study showing no changes in the PK of midazolam, a highly sensitive CYP3A4 substrate, when coadministered with XELJANZ. In rheumatoid arthritis patients, the oral clearance of tofacitinib does not vary with time, indicating that tofacitinib does not normalize CYP enzyme activity in rheumatoid arthritis patients. Therefore, coadministration with XELJANZ/XELJANZ XR is not expected to result in clinically relevant increases in the metabolism of CYP substrates in rheumatoid arthritis patients. In vitro data indicate that the potential for tofacitinib to inhibit transporters such as P-glycoprotein, organic anionic or cationic transporters at therapeutic concentrations is low. Dosing recommendations for coadministered drugs following administration with XELJANZ/XELJANZ XR are shown in Figure 2. Figure 2. Impact of Tofacitinib on PK of Other Drugs Coadministered Drug Methotrexate CYP3A Substrate Midazolam Oral Contraceptives Levonorgestrel Ethinyl Estradiol OCT & MATE Substrate Metformin PK Ratio and 90% CI Recommendation AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmax Ratio relative to reference No Dose Adjustment No Dose Adjustment No Dose Adjustment No Dose Adjustment No Dose Adjustment No Dose Adjustment No Dose Adjustment No Dose Adjustment Xeljanz 5 mg Once Daily Xeljanz 5 mg Once Daily* No Dose Adjustment Xeljanz 5 mg Once Daily PK Ratio and 90% CI Recommendation No Dose Adjustment No dose adjustment for CYP3A substrates such as midazolam No Dose Adjustment No Dose Adjustment No Dose Adjustment Ratio relative to reference Note: Reference group is administration of concomitant medication alone; OCT = Organic Cationic Transporter; MATE = Multidrug and Toxic Compound Extrusion Potential for Other Drugs to Influence the PK of Tofacitinib Since tofacitinib is metabolized by CYP3A4, interaction with drugs that inhibit or induce CYP3A4 is likely. Inhibitors of CYP2C19 alone or P-glycoprotein are unlikely to substantially alter the PK of tofacitinib. Dosing recommendations for XELJANZ/XELJANZ XR for administration with CYP inhibitors or inducers are shown in Figure 3. Figure 3. Impact of Other Drugs on PK of Tofacitinib Coadministered PK Ratio and 90% CI Recommendation Drug CYP3A Inhibitor Ketoconazole AUC Cmax CYP3A & CYP2C19 Inhibitor Fluconazole AUC Cmax CYP Inducer Rifampin Methotrexate Tacrolimus Cyclosporine AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmax Ratio relative to reference Note: Reference group is administration of tofacitinib alone Xeljanz 5 mg Once Daily Xeljanz 5 mg Once Daily May Decrease Efficacy No Dose Adjustment There is a risk of added immunosuppression if Xeljanz or Xeljanz XR is taken with Tacrolimus There is a risk of added immunosuppression if Xeljanz or Xeljanz XR is taken with Cyclosporine 13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility In a 39-week toxicology study in monkeys, tofacitinib at exposure levels approximately 6 times the MRHD (on an AUC basis at oral doses of 5 mg/kg twice daily) produced lymphomas. No lymphomas were observed in this study at exposure levels 1 times the MRHD (on an AUC basis at oral doses of 1 mg/kg twice daily). The carcinogenic potential of tofacitinib was assessed in 6-month rash2 transgenic mouse carcinogenicity and 2-year rat carcinogenicity studies. Tofacitinib, at exposure levels approximately 34 times the MRHD (on an AUC basis at oral doses of 200 mg/kg/day) was not carcinogenic in mice. In the 24-month oral carcinogenicity study in Sprague-Dawley rats, tofacitinib caused benign Leydig cell tumors, hibernomas (malignancy of brown adipose tissue), and benign thymomas at doses greater than or equal to 30 mg/kg/day (approximately 42 times the exposure levels at the MRHD on an AUC basis). The relevance of benign Leydig cell tumors to human risk is not known. Tofacitinib was not mutagenic in the bacterial reverse mutation assay. It was positive for clastogenicity in the in vitro chromosome aberration assay with human lymphocytes in the presence of metabolic enzymes, but negative in the absence of metabolic enzymes. Tofacitinib was negative in the in vivo rat micronucleus assay and in the in vitro CHO-HGPRT assay and the in vivo rat hepatocyte unscheduled DNA synthesis assay. In rats, tofacitinib at exposure levels approximately 17 times the MRHD (on an AUC basis at oral doses of 10 mg/kg/day) reduced female fertility due to increased post-implantation loss. There was no impairment of female rat fertility at exposure levels of tofacitinib equal to the MRHD (on an AUC basis at oral doses of 1 mg/kg/day). Tofacitinib exposure levels at approximately 133 times the MRHD (on an AUC basis at oral doses of 100 mg/kg/day) had no effect on male fertility, sperm motility, or sperm concentration. 14 CLINICAL STUDIES The XELJANZ clinical development program included two dose-ranging trials and five confirmatory trials. Although other doses have been studied, the recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. Dose-Ranging Trials Dose selection for XELJANZ was based on two pivotal dose-ranging trials. Dose-Ranging Study 1 was a 6-month monotherapy trial in 384 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD. Patients who previously received adalimumab therapy were excluded. Patients were randomized to 1 of 7 monotherapy treatments: XELJANZ 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week for 10 weeks followed by XELJANZ 5 mg twice daily for 3 months, or placebo. Dose-Ranging Study 2 was a 6-month trial in which 507 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX alone received one of 6 dose regimens of XELJANZ (20 mg once daily; 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily), or placebo added to background MTX. The results of XELJANZ-treated patients achieving ACR20 responses in Studies 1 and 2 are shown in Figure 4. Although a dose-response relationship was observed in Study 1, the proportion of patients with an ACR20 response did not clearly differ between the 10 mg and 15 mg doses. In Study 2, a smaller proportion of patients achieved an ACR20 response in the placebo and XELJANZ 1 mg groups compared to patients treated with the other XELJANZ doses. However, there was no difference in the proportion of responders among patients treated with XELJANZ 3, 5, 10, 15 mg twice daily or 20 mg once daily doses.

68 Figure 4: Proportion of Patients with ACR20 Response at Month 3 in Dose-Ranging Studies 1 and 2 Study 1 was a dose-ranging monotherapy trial not designed to provide comparative effectiveness data and should not be interpreted as evidence of superiority to adalimumab. Confirmatory Trials Study I was a 6-month monotherapy trial in which 610 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD (nonbiologic or biologic) received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of XELJANZ 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, changes in Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI), and rates of Disease Activity Score DAS28-4(ESR) less than 2.6. Study II was a 12-month trial in which 792 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background DMARD treatment (excluding potent immunosuppressive treatments such as azathioprine or cyclosporine). At the Month 3 visit, nonresponding patients were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of XELJANZ 5 or 10 mg twice daily. At the end of Month 6, all placebo patients were advanced to their second predetermined treatment in a blinded fashion. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, changes in HAQ-DI at Month 3, and rates of DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6. Study III was a 12-month trial in 717 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX. Patients received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week, or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6. Study IV was a 2-year trial with a planned analysis at 1 year in which 797 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, mean change from baseline in van der Heijde-modified total Sharp Score (mtss) at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6. Study V was a 6-month trial in which 399 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to at least one approved TNF-inhibiting biologic agent received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of XELJANZ 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, HAQ-DI, and DAS28-4(ESR) less than 2.6. Study VI was a 2-year monotherapy trial with a planned analysis at 1 year in which 952 MTX-naïve patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or MTX dose-titrated over 8 weeks to 20 mg weekly. The primary endpoints were mean change from baseline in van der Heijde-modified Total Sharp Score (mtss) at Month 6 and the proportion of patients who achieved an ACR70 response at Month 6. Clinical Response The percentages of XELJANZ-treated patients achieving ACR20, ACR50, and ACR70 responses in Studies I, IV, and V are shown in Table 5. Similar results were observed with Studies II and III. In trials I-V, patients treated with either 5 or 10 mg twice daily XELJANZ had higher ACR20, ACR50, and ACR70 response rates versus placebo, with or without background DMARD treatment, at Month 3 and Month 6. Higher ACR20 response rates were observed within 2 weeks compared to placebo. In the 12-month trials, ACR response rates in XELJANZ-treated patients were consistent at 6 and 12 months. Table 5: Proportion of Patients with an ACR Response Percent of Patients Monotherapy in MTX Inadequate Nonbiologic or Biologic Responders d DMARD Inadequate Responders c N a ACR20 Month 3 Month 6 ACR50 Month 3 Month 6 ACR70 Month 3 Month 6 PBO 122 XELJANZ 5 mg Twice Daily % NA b 59% 69% 12% NA TNF Inhibitor Inadequate Responders e Study I Study IV Study V XELJANZ PBO PBO 10 mg + + Twice MTX MTX Daily f 31% 42% % 70% 36% 46% % 25% 8% 9% XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX % 50% 29% 32% XELJANZ 10 mg Twice Daily + MTX f % 62% 37% 44% % NA 8% NA XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX % 51% 26% 37% XELJANZ 10 mg Twice Daily + MTX f % 54% 28% 30% 6% 15% 20% 3% 11% 17% 2% 14% 10% NA 22% 29% 1% 14% 23% NA 16% 16% a N is number of randomized and treated patients. b NA Not applicable, as data for placebo treatment is not available beyond 3 months in Studies I and V due to placebo advancement. c Inadequate response to at least one DMARD (biologic or nonbiologic) due to lack of efficacy or toxicity. d Inadequate response to MTX defined as the presence of sufficient residual disease activity to meet the entry criteria. e Inadequate response to a least one TNF inhibitor due to lack of efficacy and/or intolerance. f The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. In Study IV, a greater proportion of patients treated with XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily plus MTX achieved a low level of disease activity as measured by a DAS28-4(ESR) less than 2.6 at 6 months compared to those treated with MTX alone (Table 6). Table 6: Proportion of Patients with DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 with Number of Residual Active Joints Study IV DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 Placebo + MTX XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX XELJANZ 10 mg Twice Daily + MTX* Proportion of responders at Month 6 (n) 1% (2) 6% (19) 13% (42) Of responders, proportion with 0 active 50% (1) 42% (8) 36% (15) joints (n) Of responders, proportion with 1 active 0 5% (1) 17% (7) joint (n) Of responders, proportion with 2 active 0 32% (6) 7% (3) joints (n) Of responders, proportion with 3 or 50% (1) 21% (4) 40% (17) more active joints (n) *The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. The results of the components of the ACR response criteria for Study IV are shown in Table 7. Similar results were observed for XELJANZ in Studies I, II, III, V, and VI. Table 7: Components of ACR Response at Month 3 Study IV XELJANZ XELJANZ Placebo + MTX 5 mg 10 mg d Twice Daily + MTX Twice Daily + MTX N=321 N=316 N=160 Component (mean) a Baseline Month 3 a Baseline Month 3 a Baseline Month 3 a Number of tender joints (0-68) Number of swollen joints (0-66) 24 (14) 13 (14) 23 (15) 10 (12) 23 (13) 18 (14) 14 (8) 6 (8) 14 (8) 6 (7) 14 (9) 10 (9) Pain b 58 (23) 34 (23) 58 (24) 29 (22) 55 (24) 47 (24) Patient global assessment b 58 (24) 35 (23) 57 (23) 29 (20) 54 (23) 47 (24) Disability index (HAQ-DI) c 1.41 (0.68) 0.99 (0.65) 1.40 (0.66) 0.84 (0.64) 1.32 (0.67) 1.19 (0.68) Physician global assessment b 59 (16) 30 (19) 58 (17) 24 (17) 56 (18) 43 (22) CRP (mg/l) 15.3 (19.0) 7.1 (19.1) 17.1 (26.9) 4.4 (8.6) 13.7 (14.9) 14.6 (18.7) a Data shown is mean (Standard Deviation) at Month 3. b Visual analog scale: 0 = best, 100 = worst. c Health Assessment Questionnaire Disability Index: 0 = best, 3 = worst; 20 questions; categories: dressing and grooming, arising, eating, walking, hygiene, reach, grip, and activities. d The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily.