Fondo Sectorial de Investigación en Salud y Seguridad Social

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1 Fondo Sectorial de Investigación en Salud y Seguridad Social Clave del Proyecto: SALUD Titulo: BIOMARCADORES GENÉTICOS ASOCIADOS A LA DEPRESIÓN EN ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS EN POBLACIÓN MESTIZO MEXICANA Responsable Técnico: Institución: Instituciones Participantes: (si aplica) Dra. Patricia Rojas Castañeda Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía, Manuel NO APLICA Entidad Federativa: Ciudad de México Tiempo de Ejecución: 4 años Hallazgos importantes no contemplados en la propuesta original Identificación de una asociación genética entre los polimorfismos genéticos estudiados y los endofenotipos cognitivos en adultos mayores en una muestra de población mexicana (voluntarios control de la población general, sin enfermedad neurodegenerativa y/o psiquiátrica), aunado a los hallazgos de la asociación genética con la depresión en la Enfermedad de Parkinson. Este hallazgo podría contribuir a la identificación de biomarcadores de susceptibilidad al deterioro cognitivo, relacionado con la demencia en adultos mayores en nuestra población. Este tipo de estudios podrían ayudar al desarrollo de un rápido diagnóstico, evaluación pronóstica y un tratamiento eficaz que contribuya a mejorar la calidad de vida de los adultos mayores, a menor costo (demandas prioritarias de nuestro país). Contribuyendo así al desarrollo de la medicina individualizada. En particular en una población vulnerable como son los adultos mayores, donde resulta importante identificar personas con una mayor susceptibilidad a deterioro cognitivo.

2 Logros El desarrollo del presente proyecto permitió la formación académica de 1 Maestro en Ciencia, 1 licenciatura, 3 alumnos en proceso de titulación de licenciatura y 2 Servicios Sociales. Estos recursos humanos formados de diferentes niveles académicos (pregrado y posgrado) son: A) La alumna Jesica Nayelli Díaz López obtuvo el grado de Maestría en Ciencias de la Salud de la Escuela Superior de Medicina del IPN, el día 31 de julio del El trabajo de tesis de la alumna se tituló Análisis de polimorfismos relacionados a la neuroinflamación, y a los neurotransmisores dopamina y serotonina en la depresión Mayor asociada a la enfermedad de Parkinson en población mestizo mexicana. B) La alumna Haydee Noemy León Echeverría alumna inscrita en la licenciatura en Química Farmacéutica Biológica (Facultad de Estudios Superiores Zaragoza UNAM) realizó su servicio social. El programa de servicio social registrado para este protocolo de investigación lleva por título: Biomarcadores Genéticos asociados a la depresión en enfermedades Neurodegenerativas en población mestizo mexicana. C) La alumna Haydee Noemy León Echeverría obtuvo el grado de licenciatura en Química Farmacéutica Biológica (Facultad de Estudios Superiores Zaragoza, UNAM), el día 25 de noviembre del Con parte de esta investigación la Q.F.B. realizó su tesis de licenciatura, titulada Análisis del gen 5-HTR2A en la enfermedad de Parkinson con depresión mayor en población mexicana. Esta alumna contó con una beca nivel I proporcionada con los fondos para la formación de recursos humanos de este protocolo. D) El alumno Esau Cruz Calixto realizó su servicio social registrando este protocolo de investigación. El alumno es estudiante de la licenciatura de Química Farmacéutica Biológica de la UAM. El trabajo con el que recibirá su título profesional (tesina) lleva por título: Análisis del polimorfismo rs6265 del gen BNDF en la enfermedad de Parkinson en pacientes mexicanos. E) La alumna Diana Alvarado Crespo ha finalizado la parte experimental de su tesis de licenciatura de la carrera de Biología de la facultad de Estudios Superiores Zaragoza, UNAM. La alumna realizó su trabajo de tesis con una parte del producto de esta investigación. La tesis de la alumna ha sido registrada con el nombre: Análisis de polimorfismos en los genes NR4A2 e IL1-B y su relación con parámetros cognitivos en adultos mayores mexicanos y se encuentra en revisión. F) La alumna Yessica Myr Alcántara Flores ha finalizado la parte experimental de su tesis para obtener el grado de licenciatura en Psicología de la facultad de Psicología, UNAM. Esta tesis de licenciatura se está realizando con una parte de los resultados obtenidos de esta investigación. Participación en la XXVI edición del Premio Nacional de Investigación 2015, organizado por GlaxoSmithKline y Fundación Mexicana para la Salud (FUNSALUD), con el trabajo: Epidemiología molecular del gen NR4A2 en pacientes con enfermedad de Parkinson en población mexicana. Con el recurso proporcionado para este proyecto se logró la publicación internacional del artículo: Montes P, Ruiz-Sanchez E, Rojas C, Rojas P. (2015) Ginkgo biloba Extract 761: A Review of Basic Studies and Potential Clinical Use in Psychiatric Disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets 14(1): Se ha enviado a revisión un artículo internacional relacionado con la enfermedad de Parkinson: Elizabeth Ruiz-Sánchez, Petra Yescas, Mayela Rodriguez-Violante, Nancy Martínez-Rodríguez, Jesica N. Díaz-López, Adriana Ochoa, Sergio S. Valdes-Rojas, Daniel Magos-Rodríguez, Julio C. Rojas-Castañeda, Amin Cervantes- Arriaga, Samuel Canizales-Quinteros, and Patricia Rojas (2017) Association of polymorphisms and reduced expression levels of the NR4A2 gene with Parkinson s disease in a Mexican population. Journal of the

3 expression levels of the NR4A2 gene with Parkinson s disease in a Mexican population. Journal of the Neurological Sciences (enviado). Se logró la inclusión de voluntarios control que son adultos mayores sin enfermedad psiquiátrica ni neurodegenerativa. Estos voluntarios control se encuentran bien caracterizados, con evaluaciones clínicas y cognitivas, así como la genotipificación de las diferentes variantes genéticas evaluadas en este proyecto. Lo anterior nos permitirá obtener un artículo internacional (en preparación), en el que se reporte la asociación entre la cognición (endofenotipo cognitivo) y polimorfismos genéticos en adultos mayores de nuestra población; y sus diferencias con enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson, Alzheimer y demencia mixta. Se concluyó la búsqueda de variantes genéticas en pacientes y controles. Se determinaron las frecuencias genotípicas y alélicas en nuestra muestra de población mestizo mexicano. Se realizó un estudio de asociación genética entre los polimorfismos genéticos y la cognición (endofenotipos cognitivos) con la depresión presente en enfermedades Neurodegenerativas. En este estudio se analizaron dos genes relacionados con el neurotransmisor serotonina, que está relacionado con el estado de ánimo. Estos genes son el del receptor 5- HTR2A (HTR2A) y el transportador de la serotonina (SCL6A4). Así mismo, se evaluó el gen NR4A2, un receptor nuclear huérfano, involucrado en el desarrollo y mantenimiento de las neuronas dopaminérgicas. Este ha sido también implicado en procesos cognitivos y en diferentes trastornos neuropsiquiátricos. Además, se analizó el gen del factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) que participa en la sobrevivencia tanto de neuronas dopaminérgicas y serotoninérgicas, así como en la plasticidad neuronal que se relaciona con eventos cognitivos. Los niveles reducidos de BDNF y polimorfismos genéticos de este gen se han relacionado con la depresión y su respuesta al tratamiento. Asistencia a congresos Internacionales y Nacionales derivados de esta investigación: a) lll Congreso latinoamericano de Genética Humana y XXXVIII Congreso Nacional de Genética Humana del 20 al 23 noviembre 2013, Riviera Maya. b) XXXIX congreso Nacional de Genética Humana del 12 al 15 de noviembre de 2014, Querétaro. c) XXX Congreso Nacional de Bioquímica del 2 al 8 de noviembre de 2014, Guadalajara, Jalisco. Impacto que han tenido los resultados o que se considera que tendrán Este estudio se dirigió a identificar nuevos marcadores genéticos que ayuden a un rápido diagnóstico, evaluación pronóstica y un tratamiento eficaz que contribuya a mejorar la calidad de vida de los pacientes, a menor costo, de las enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas (demandas prioritarias de nuestro país). Contribuyendo así al desarrollo de la medicina individualizada. Se obtuvieron frecuencias genotípicas y alélicas en nuestra población. En particular en una población vulnerable como son los adultos mayores. Además, el estudio de los polimorfismos genéticos en nuestra población no ha sido completamente explorada. Aunque se cuenta con estudios en otras poblaciones (asiáticas y caucásicas, principalmente), estos datos no pueden ser extrapoladas a nuestra población, resultando indispensable el estudio de polimorfismos genéticos y su asociación a la susceptibilidad a enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas en población mestizo mexicana. La realización de este proyecto permitió iniciar la consolidación de un grupo multidisciplinario que integra la ciencia básica y clínica. La obtención de este proyecto así como los resultados obtenidos ayudó al ingreso de dos investigadores (M. en C. Elizabeth Ruiz Sánchez y M. en C. Pedro Montes del Carmen) al Sistema Nacional de Investigadores (SNI) como candidatos y permitió la permanencia de un Investigador (Dra. Patricia Rojas Castañeda) en el Nivel II del SNI. Sitios WEB o Repositorio NO

4 ANEXO Fondo Sectorial de Investigación en Salud y Seguridad Social Clave del Proyecto: SALUD Titulo: BIOMARCADORES GENÉTICOS ASOCIADOS A LA DEPRESIÓN EN ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS EN POBLACIÓN MESTIZO MEXICANA Dra. Patricia Rojas Castañeda Dra. Elisa Alonso Vilatela (retirada por pensión) Dra. Petra Yescas Gómez Dra Mayela Rodríguez-Violante Dr. Angel Alberto Ruiz Chow M. en C. Pedro Montes del Carmen Dr. Amin Cervantes-Arriaga Equipo de trabajo Nombre Institución Correo M. en C. Elizabeth Ruiz Sánchez prcastane@hotmail.com ruizruse@yahoo.com.mx yescasp@gmail.com mrodriguez@innn.edu.mx aaruizchow@yahoo.com.mx pedmoncar@yahoo.com.mx acervantes@innn.edu.mx Formación de Recursos Humanos Nombre Institución Grado obtenido Jesica Nayelli Díaz López Instituto Politécnico Nacional Maestría en Ciencias de la salud Haydee Noemy León Echeverría Diana Alvarado Crespo Esaú Cruz Calixto Yessica Myr Alcantara Flores Universidad Autónoma de México Infraestructura Adquirida Detalle Licenciatura en Química Farmacéutica Biológica Biología Química Farmacéutica Biológica Psicología Toda la infraestructura adquirida permitió la realización de no solo este proyecto asignado, sino también en diferentes proyectos utilizando técnicas de vanguardia para diversos protocolos de investigación básica y clínica que realizamos en el laboratorio 1. Termociclador de punto final. Este se utilizó para realizar el análisis molecular en este proyecto (Reacción en cadena de la polimerasa (PCR), y parte de la técnica de secuenciación de Sanger).

5 2. Fotodocumentador de geles (UV y luz blanca). El equipo se empleó para los análisis moleculares de este proyecto. Este equipo permitió un mejor manejo de elementos tóxicos empleados en estas técnicas como son el bromuro de etidio. La adquisición de este equipo nos permitió agilizar la realización de este proyecto. 3. Centrifuga compacta. Esta centrifuga es necesaria para realizar la toma y procesamiento de las muestras de los pacientes y voluntarios que participan en el proyecto. 4. Fuente de poder. Este equipo permitió la realización de electroforesis de agarosa y poliacrilamida, utilizadas en diferentes análisis de biología molecular que se realizan en el proyecto. 5. Equipo de cómputo. Este equipo permitió realizar el análisis bioinformático necesario para analizar los datos obtenidos durante la investigación.