Evaluación de la Detección Automatizada para el Tratamiento Requerido por la Retinopatía Diabética

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1 Evaluación de la Detección Automatizada para el Tratamiento Requerido por la Retinopatía Diabética Michael Larsen, Theis Gondolf, Jsnnit Godt, Maja Skytte Jensen, Niels Vaever Hartvig, Henrik Lund-Andersen, and Nicolai Larsen Departamento de Oftalmología, Hospital Glostrup, Universidad de Copenhague, Glostrup, Dinamarca ABSTRACTO Propósito: Evaluar el análisis de la imagen fotográfica del fondo de ojo combinando la detección automatizada de lesiones rojas, lesiones brillantes, y la calidad de imagen como un medio de identificación del tratamiento requerido por la retinopatía diabética en una población seleccionada de pacientes diabéticos. Métodos: Este fue un estudio retrospectivo sectorial de 106 pacientes seleccionados de retinopatía diabética clínica con tratamiento de fotocoagulación en el periodo de Enero de 1996 a Mayo de 2002 sobre la base de midriático 60-grados 35-mm de color de transparencia de la fotografía de fondo de ojo. Una fotografía centrada en el fondo de la fóvea y otra centrada en el disco óptico de cada uno de los ojos de los sujetos fueron seleccionados para la digitalización y el análisis usando un algoritmo previamente evaluada por computadora dela detección de lesiones rojas en combinación con un nuevo algoritmo para la detección de lesiones brillantes y calidad de imagen. El algoritmo fue calibrado en un conjunto independiente de fotografías del fondo del ojo. Resultados: La detección automatizada de lesiones rojas identificó que 104 de 106 pacientes necesitaban el tratamiento de fotocoagulación, mientras la detección de lesiones brillantes identificó solamente a 91 de los 106 pacientes. Dos pacientes que no fueron identificados por ningún algoritmo de detección de lesiones fueron detectados automáticamente por tener pobre calidad de imagen en ambos ojos. En la muestra del estudio, el riesgo de pasar por alto la detección de pacientes que necesiten el tratamiento de retinopatía fue de 0.0% (estimado CI %). Conclusiones: La combinación de la detección de lesiones rojas y la pobre calidad de imagen identificaron a todos los pacientes que necesitaban tratamiento para la retinopatía diabética en la muestra de estudio. No hubo contribución de información adicional por la detección automatizada de lesiones brillantes. PALABRAS CLAVE retinopatía diabética; fotografía de fondo; análisis de imágenes; examinación INTRODUCCIÓN La retinopatía diabética es una complicación de la diabetes para la cual la evaluación es racional y baja en costo. La gran cantidad de pacientes, la necesidad por frecuente reexaminación, el frecuente incumplimiento, y la ausencia de oftalmólogos en algunas regiones incluso en países desarrollados respalda el uso de la detección de retinopatía diabética por la fotografía de fondo de ojo e, hipotéticamente, algún nivel de automatización en la evaluación de la fotografía de fondo de ojo.

2 Previamente ya describimos la efectividad del análisis de fondo de ojo computarizado al detectar la retinopatía diabética en una población seleccionada, usando solamente la detección de lesiones rojas, y examinamos una estrategia teórica para el uso del análisis automatizado de la imagen fotográfica del fondo de ojo en práctica clínica. En el escenario hipotético examinado en el presente estudio, el tratamiento computarizado de imágenes fue usado para preseleccionar las fotografías digitales en el grado de inspección, siendo el objetivo el de identificar pacientes que presuntamente no tienen retinopatía diabética y para pasar por alto sus imágenes de fondo de ojo de una clasificación visual. La calidad de imagen inferior incrementa el riesgo de resultados falsonegativos por lo que se usó un algoritmo para la detección de calidad de imagen pobre y también para asignar dichas imágenes a una clasificación visual. Asimismo, se probó la utilidad de un nuevo algoritmo para la detección automatizada de lesiones brillantes como complemento de la detección de lesiones oscuras. Estudios recientes han demostrado un resultado aproximado de 95% sensibilidad y 70% especificidad en la detección automatizada de retinopatía diabética en una población seleccionada y concordancia (Cohen s Kappa) con calificadores expertos en un nivel comparable con la concordancia entre calificadores. Estos estudios fueron realizados en poblaciones seleccionadas con una pequeña proporción de pacientes con necesidad de fotocoagulación u otros tratamientos para la riesgosa retinopatía diabética, y el análisis automatizado fue exclusivamente apuntado a la detección de lesiones rojas. La detección fallida de alguna retinopatía ocurrió solamente en ojos con una retinopatía de consecuencia no oftalmológica en pacientes sin necesidad de referencia oftalmológica. Idealmente, un sistema automatizado de preselección de fondo de ojo nunca debería pasar por alto a pacientes que necesitan fotocoagulación o algún otro tratamiento. En el presente estudio, evaluamos el rendimiento del análisis automatizado de la imagen de fondo de ojo en pacientes que en su total tuvieron retinopatía diabética en un grado que requería tratamiento de fotocoagulación. Además, para automatizar la detección de lesiones rojas como un parámetro de preselección, examinamos la detección automatizada de lesiones brillantes (exudados duros y/o manchas blancas) como un objetivo adyuvante para la detección automatizada de la retinopatía diabética, e incluimos la cuantificación automatizada de la calidad de imagen. MATERIALES Y MÉTODOS Este fue un estudio retrospectivo sectorial centrado de digitalizar las transparencias fotográficas de 35-mm de fondo de ojo de una consulta externa de retinopatía diabética en el Centro de Diabetes Steno, Dinamarca. Los pacientes aptos fueron aquellos que acudieron al servicio de examen fotográfico de fondo de ojo del Centro de Diabetes Steno entre Enero de 1996 y Mayo de 2002 (ambos incluidos) diagnosticados con un nivel de retinopatía diabética que requería tratamiento de fotocoagulación por edema macular clínicamente significativo o retinopatía diabética proliferativa. El edema macular clínicamente significativo fu definido como (1) espesor retiniano de 500 µm desde el centro de la macula o (2) exudados duros 500 µm desde el centro de la macula, si hay engrosamiento en la retina adyacente, o (3) en área o áreas de espesor

3 retiniano de por lo menos un disco de área de tamaño, al menos parte del cual está dentro de un disco de diámetro del centro de la macula. La retinopatía diabética proliferativa fue definida como (1) vasos nuevos en el disco óptico 1/3 área del disco con o sin hemorragia vítrea o (2) hemorragia vítrea o hemorragia preretinal con cualquier vaso nuevo en el disco o (3) hemorragia vítrea más vasos nuevos en otro lugar > ½ área de disco o (4) vasos nuevos en otro lugar 1 área de disco. Los pacientes que previamente recibieron tratamiento de fotocoagulación en el mismo ojo fueron excluidos del estudio. Las fotografías de fondo de ojo fueron grabadas después de la dilatación de la pupila usando una Canon CF-60UV (Canon Europa, NV, Amstelveen, Países Bajos) el retinógrafo configurado a 60 grados ángulo de campo de visión en películas de transparencia de color de 35-mm (Kodak Ektachorome Elite 100, Eastman Kodak Corp., Rochester, NY). Una serie de fotografías estereoscópicas fueron documentadas para cada ojo centradas en la fóvea, y fotografías no estereoscópicas fueron documentadas del entorno para obtener en parte cinco fotografías de campo del polo posterior del ojo. Proyecciones de fotografías de fondo de ojo fueron revisadas por calificadores entrenados en primer lugar. Pacientes con uno o dos ojos en Estudio de Tratamiento Temprano De Retinopatía Diabética (ETDRS) nivel 35 o mayor fueron revisados en el Centro de Diabetes Steno, Dinamarca (7) por un oftalmólogo especialista que remitió estos pacientes para más investigaciones a otro lugar. Durante el periodo de inclusión, el servicio de exámenes fue la instalación de cuidado del ojo primaria para una población de aproximadamente 5000 pacientes externos quienes acudieron al Centro de Diabetes Steno para cuidados por causa de la diabetes. Los pacientes se sometieron a la fotografía de fondo de ojo bajo un protocolo clínico predefinido establecido en 1987 al menos una vez al año. Al momento que el estudio fue realizado en 2004, los pacientes que recibieron su primer tratamiento de fotocoagulación fueron aproximadamente distribuidos equitativamente entre edema macular diabético y retinopatía diabética proliferativa, alrededor de 5% presentando ambas condiciones o sobre el umbral del tratamiento al mismo tiempo. El criterio de exclusión incluyó fotografías que no fueron tomadas en la visita en la cual la referencia estaba basada, que ocurrió si los pacientes eran remitidos solamente después de haber sido llamados nuevamente para que se les realice una biomicroscopía de fondo de ojo porque los resultados fotográficos fueron inconclusos; ausencia de fotografías documentadas para pacientes que ya habían concluido sus exámenes en el Centro de Diabetes Steno, ausencia de expedientes de pacientes que habían dejado de atender al Centro de Diabetes Steno, y con referencia basada en otra enfermedad ocular que la riesgosa retinopatía diabética. De un total de 466 derivaciones, la referencia de 123 pacientes que fue basado en asistencia clínica que no involucro la fotografía de fondo de ojo, como la examinación biomicroscópica realizada en el Centro de Diabetes Steno, y 11 pacientes que tenían otra enfermedad ocular que la retinopatía diabética. De los 332 pacientes con referencia para tratamiento de fotocoagulación en base a la fotografía de fondo de ojo, las fotografías de fondo de ojo de 226 pacientes fueron transferidas a otros centros de salud o archivos remotos o el paciente falleció. Para los restantes 106 pacientes incluidos en el estudio, un total de 1545 transparencias de fotografías de fondo de ojo fueron encontradas en los archivos fotográficos. Los grados de retinopatía en el ojo con el nivel de retinopatía más severo variaban

4 entre ETDRS nivel 35 y ETDRS nivel 71. Dos tercios de los pacientes fueron mencionados con diabetes tipo 1 y un tercio tuvo diabetes tipo 2. ANÁLISIS DE LA IMAGEN DIGITAL Dos transparencias de ambos ojos de cada paciente fueron seleccionadas para su digitalización por un oftalmólogo. Para emular el protocolo EURODIAB de dos campos, la primera fotografía centrada en la fóvea del conjunto estereoscópico (en orden secuencial fotográfico) y la primera fotografía nasal de cada ojo fueron seleccionadas, excepto que otro campo periférico fuera usado si no tendría indicación de tratamiento fue encontrado en el campo nasal y habían lesiones presentes en otro campo, que ocurrió en nueve ojos en ocho pacientes. Las transparencias fueron digitalizadas usando un escáner Nikon Coolscan LS-2000 (Nikon Corp., Tokio, Japón) con una resolución de 1350 dpi y 12 bits por canal de color. El análisis digital de la imagen fue realizado usando un sistema de software propio (Retinalyze DAnmark A/S, Hellerup, Dinamarca). Hemos descrito previamente el sistema automatizado de detección de lesiones rojas. Brevemente, el sistema automatizado de detección de lesiones fue basado en un análisis matemático avanzado de la intensidad del nivel de grises de la imagen digital. La circunferencia de las lesiones potenciales fue establecida de cada número de los PUNTOS posicionados en los extremos de la imagen. Los vasos sanguíneos y el disco óptico fueron automáticamente detectados, y lesiones candidatas superpuestas fueron excluidas. Una medida de visibilidad fue cuantificada automáticamente para las lesiones candidatas, expresando la densimetría de inclinación del borde de la lesión y el contraste de la lesión relativo a los alrededores del fondo de ojo. Las lesiones candidatas excediendo un parámetro de límite de visibilidad provisto por el usuario fueron clasificadas como detectadas automáticamente y registradas por el sistema. Así, el límite de visibilidad controló el balance entre sensibilidad y especificidad de la detección automatizada de lesiones rojas. La detección automatizada de lesiones brillantes implementada en el sistema Retinalyze, procedió de una manera similar a la detección de lesiones rojas. La calidad de la imagen digital fue cuantificada automáticamente como una medida de contraste y detalle. La pérdida de contraste y detalle caracteriza una calidad de imagen pobre sin importar si es causada por el uso de una cámara inapropiada o por la opacidad de un error refractivo ocular. Un simple límite de visibilidad provisto por el usuario controlo el nivel en el cual una imagen fue automáticamente considerada como calidad inaceptable. Finalmente, como una medida de escala de imágenes, el algoritmo precisó un aproximado del diámetro del disco óptico como un parámetro inicial. La escala de parámetros fue determinada manualmente como el tamaño principal del disco óptico de 25 fotografías de fondo de ojo macular de pacientes sin lesiones de disco óptico. CALIBRACIÓN DE ALGORITMO Previo al análisis automatizado, los límites ajustables provistos por el usuario fueron establecidos. Para la detección de lesiones rojas, el límite fue establecido a 1.4 unidades arbitrarias, para la detección de lesiones brillantes fue establecido a 2.4 unidades arbitrarias, y para la calidad de

5 imagen fue establecido a 0.58 unidades arbitrarias. Esto fue realizado después de una valoración para optimizar el desempeño en una calibración establecida de fotografías digitales de fondo de ojo de 120 pacientes diabéticos examinados en el Centro de Diabetes Steno. Estas fotografías de calibración fueron todas de ojos que no requerían tratamiento de fotocoagulación y niveles representados ETDRS 35 a 61. Todos los parámetros fueron bloqueados para cambios posteriores una vez que la calibración haya sido completada; ni pacientes de estudio o imágenes examinadas en el análisis automatizado fueron usados para la calibración o el análisis previo para la fijación del algoritmo. ANÁLISIS ESTADÍSTICO La sensibilidad de la detección automatizada de la fotocoagulación requerida por la retinopatía diabética fue evaluada en clasificaciones por paciente. Cada paciente fue clasificado como positivo verdadero si una o más lesiones rojas o brillantes eran detectadas automáticamente en cualquier área de ambos ojos del paciente y como negativo falso si no se detectaban automáticamente lesiones rojas ni brillantes y tampoco imágenes de calidad deficiente. El fundamento para la clasificación por paciente fue que todos los pacientes, no solamente los ojos, son remitidos de un servicio de exámenes de retinopatía a clínicas donde examinaciones oftalmológicas completas son realizadas. El análisis estadístico fue realizado en computadora (S-plus 6.0; Corporación Insightful, Seattle, WA, EEUU). Este estudio fue enteramente retrospectivo y sigue los principios de la Declaración de Helsinki. Este estudio no involucro a pacientes o muestras biológicas y no requirió revisión institucional bajo la ley del Reino de Dinamarca. RESULTADOS El análisis automatizado de las fotografías de fondo de ojo de ambos ojos de los 106 pacientes de estudio con necesidad de fotocoagulación para la retinopatía diabética identificó anomalía en el fondo de ojo por la detección de al menos una lesión roja en un ojo en 104 pacientes (positivo verdadero; Tabla 1) y falló al identificar a dos pacientes siendo irregular por este método (negativo falso; Tabla 1). El análisis automatizado identificó anomalía del fondo de ojo por la detección de al menos una lesión brillante en un ojo de 91 de los 106 pacientes en la población de estudio (Tabla 1). Falló al detectar anomalías por detección de lesión brillante en 15 pacientes con retinopatía diabética (Tabla 1). Todos los pacientes identificados por el algoritmo de detección de lesiones brillantes fueron también identificados por el algoritmo de detección de lesiones rojas. La calidad de imagen pobre fue identificada automáticamente en al menos un área fotográfica de al menos un ojo en 12 pacientes (Tabla 1). Esto incluyo los dos pacientes en los cuales no se detectó anomalía por el algoritmo de detección de lesiones rojas o brillantes.

6 Consecuentemente, la combinación de la detección automatizada de lesiones rojas y la detección automatizada de calidad de imagen pobre identificó a todos los 106 pacientes diabéticos con necesidad de tratamiento de fotocoagulación de fondo de ojo (sensibilidad 100%, exacto CI %). El impacto de la elección preestablecida límites de visibilidad en lesiones rojas y brillantes está ilustrado en la Figura 1, la cual muestra q inclusive un sustancial descenso de los límites para la detección de lesión no hubiera podido ser sustituido por la detección de calidad de imagen pobre. Bajar el límite para la detección de lesiones brillantes tampoco hubiera contribuido con información, que dentro del contexto del estudio, pudiera haber sido agregada al desempeño de la detección de lesiones rojas. TABLA 1 Resultados de fondo de ojo fotográfico por análisis de imagen automatizada en casos remitidos para tratamiento por retinopatía diabética de una clínica de detección de retinopatía diabética Anormalidades de morfología de fondo de ojo o calidad de imagen Número de pacientes Si No Total Parámetro Lesiones rojas 104 (98%) 2 (2%) 106 Lesiones brillantes 91 (86%) 15 (14%) 106 Calidad de imagen pobre 12 (11%) 94 (89%) 106 Cualquier anormalidad 106 (100%) 0 (0%) 106 La visibilidad extrema (sobre 150 unidades arbitrarias) de las lesiones categorizadas por el algoritmo de detección automatizada de lesiones como lesiones rojas no fue atribuible a verdaderas lesiones rojas pero si a artefactos como puntos de polvo y rayas de la película (Fig. 1). Lesiones rojas positivas falsas no fueron encontradas sin que lesiones rojas y brillantes automáticamente detectables estén presentes en la misma imagen. Cuando la visibilidad extrema de lesiones brillantes estaba presente, fue invariablemente atribuible a verdadero exudado. DISCUSIÓN En la población de pacientes de estudio con retinopatía diabética y necesidad de fotocoagulación, el análisis automatizado de la fotografía de fondo de ojo llegó a una escala de detección de 100% basado en la combinación de la detección de lesiones rojas y la calidad de imagen pobre. Esto apoya que en una hipotética aplicación de un examen previo, el análisis automatizado de imagen

7 podría ser exitoso al seleccionar pacientes que necesiten fotocoagulación para evaluación visual sin resultados negativos falsos con base en estas dos modalidades solas. La detección de lesiones brillantes de fondo de ojo no podrá ser sustituida por ninguna de las dos modalidades y no contribuyó independientemente de mejorar la sensibilidad del análisis automatizado. Este estudio es, según nuestros conocimientos, el primero en evaluar la detección de lesiones brillantes en relación a la detección de lesiones rojas e un examen de retinopatía diabética. Los pacientes que no necesitan tratamiento para la retinopatía usualmente predominan la población de evaluación de retinopatía diabética. Por lo tanto, la incorporación de la detección de lesiones brillantes por el método usado en este estudio es probable que baje la especificidad sin mejorar la sensibilidad de la detección de retinopatía. En el presente estudio, no fueron vistas lesiones brillantes aisladas. De hecho, exudado duro, el tipo de lesión brillante más visible en la retina, raramente ocurre sin lesiones rojas en la retinopatía diabética. Aisladas manchas blancas desenfocadas (llamadas focos de cotton-wool) sin lesiones rojas son ocasionalmente vistas en pacientes con diabetes, pero esta condición no requiere tratamiento de fotocoagulación. El presente estudio fue realizado usando un sistema que examina lesiones brillantes individuales sin considerar su dimensión, orientación, localización, patrón, cromaticidad, o relación topográfica con las lesiones rojas. Consecuentemente, el potencial completo de la detección de lesiones brillantes en la retinopatía diabética no ha sido explorado. Lo mismo es cierto para la detección de lesiones rojas, que fue diseñada sólo para detectar lesiones diabéticas no neo vasculares. Nuestros resultados fueron alcanzados usando un sistema de análisis de imagen especifico, pero aplicamos principios comunes del análisis de imágenes por lo tanto crean que nuestros resultados tiene valor general como una prueba empírica del potencial de desempeño del análisis fotográfico automatizado de fondo de ojo en la retinopatía diabética. La detección computarizada de la retinopatía diabética parece tener el potencial de no omitir ningún paciente que necesita tratamiento de fotocoagulación de ser seleccionado para evaluación visual y/o derivación para un examen médico. Mientras los resultados del presente estudio son prometedores, su valor de prueba es limitado por el tamaño de muestra. Finalmente, un examen previo automatizado para la retinopatía diabética combinado con evaluación visual de solamente pacientes que presentaban anomalías de fondo de ojo debería realizarse en una comparación prospectiva con estándares aceptados, sea esta examinación fundoscópica realizada por un oftalmólogo o evaluación visual de fotografías de fondo de ojo. FIGURA 1 Representación gráfica de los resultados de la detección automatizada de lesión, incluyendo los límites para detección de lesiones rojas y brillantes (1.4 para lesiones rojas a lo largo del eje x y 2.4 para lesiones brillantes a lo largo del eje y). Un total de cuatro imágenes por paciente de 106 pacientes fueron analizadas. Coordinadas de los rombos rellenos representan la lesión roja con la más alta visibilidad y la

8 lesión brillante con la más alta visibilidad por paciente. Rombos delineados representan casos donde calidad pobre de imagen fue detectada en al menos una de las fotografías examinadas (dos por ojo). La más alta visibilidad de lesión brillante La más alta visibilidad de lesión roja RECONOCIMIENTOS Este estudio fue apoyado por el Værn om Synet, Copenhague, Dinamarca, y por el Premio a la Carrera de Investigación de la Diabetes Dirigida a los Pacientes de la Fundación de Investigación de la Diabetes Juvenil al Dr. Larsen (otroga no ). REFERENCIAS (1) Dasbach EJ, FRyback DG Newcomb Pa, et al Efectividad de costos de estrategias para detectar retinopatía diabética. Med Care. 1992;29: (2) Javvit JC, Canner JK, Frank RG, et al. Detección y tratamiento de retinopatía en pacientes con diabetes mellitus tipo 1. Un modelo de política de salud. Oftamología. 1990;97: (3) Hansen AB, Sander B, Larsen M, et al. Detección de retinopatía diabética usando una cámara no-midriática digital comparada con estándar 35mm transparencias de color estéreo. Acta Ophthalmologica ;82: (4) Larsen M, Godt J, Larsen N, et al. Detección automatizada de lesiones rojas y retinopatía diabética en fotografía de fondo de ojo. Invest Ophthalmol Vis SCi. 2003;44:

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