Fisiopatología Endócrina:

Transcripción

1 Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y Métodos Diagnósticos Cáncer de próstata Dr. Gastón Rey Valzacchi Sección Andrología y Microcirugía, Servicio de Urología, Hospital Italiano de Buenos Aires, Dr. Esteban Rubinstein Servicio de Medicina Familiar, Hospital Italiano de Buenos Aires Carlos Giudice (h) Sección Oncología Prostática, Servicio de Urología, Hospital Italiano de Buenos Aires Neoplasia Endócrina Múltiple tipo 2 (MEN 2) Dra. Marta Barontini Centro de Endocrinología Infantil (CEDIE), Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez, Buenos Aires - 1 -

2 Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos INDICE CÁNCER DE PRÓSTATA Mecanismos del crecimiento celular prostático Epidemiología y etiopatogenia del CP Presentación clínica del CP Estadíos del CP Características de las pruebas diagnósticas del cp Tacto rectal (TR) APE (antígeno prostático específico) Ecografía transrectal (ECOTR) Biopsia Métodos de optimización del APE DIAGNÓSTICO Predictores pronósticos Tratamiento Cirugía (prostatectomía radical retropúbica) Radioterapia Conducta expectante Tratamiento hormonal Manejo de los pacientes con CP Pacientes con estadíos avanzados Rastreo de CP Recomendaciones de las distintas organizaciones médicas Prevención primaria del CP Evidencias actuales sobre prostata y testosterona La terapia hormonal TH incrementa el riesgo de desarrollar cáncer de próstata? Como varía el APE durante la TH? TH en pacientes con CP TH en pacientes con diagnóstico de Neoplasia Intraepitelial Prostática (PIN) TH en pacientes prostatectomizados TH luego del tratamiento del cáncer de próstata con braquiterapia Bibliografía

3 Separata Montpellier Vol. 18 N 8 NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE TIPO 2 (MEN 2) Breve reseña histórica MEN 2 A MEN 2 B Carcinoma medular de tiroides familiar No clasificado Carcinoma medular de tiroides Calcitonina Síntesis y secreción Rol de la calcitonina y péptidos relacionados en el CMT Feocromocitoma Glándula Paratiroides Neuromas Mucosos Hábito marfanoide Proto-oncogén RET Expresión del Proto-oncogén RET Mutaciones de RET y la correlación genotipo-fenotipo en el síndrome de MEN 2 38 Estudios de pesquisa familiar Tratamiento Seguimiento y manejo postquirúrgico del CMT Factores pronósticos Bibliografía

4 Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos

5 Separata Montpellier Vol. 18 N 8 CÁNCER DE PRÓSTATA El cáncer de próstata (CP) es uno de los tumores más frecuentes y una de las principales causa de muerte de los hombres. En éstos últimos años se ha difundido el concepto de rastreo de este tumor debido a la posibilidad de disponer de herramientas para un diagnóstico temprano y el desarrollo de nuevas alternativas terapéutica con fines curativos. Sin embargo, no existe un consenso en el ambiente médico sobre su real utilidad a pesar que parecería lógico y beneficioso efectuar un diagnóstico y tratamiento precoz. Asimismo, otro tema que ha tenido gran repercusión son los cambios hormonales en el hombre con el correr de los años (comúnmente denominado andropausia o hipogonadismo asociado al envejecimiento) y la necesidad de una terapia de sustitución con testosterona. La relación entre el CP y la andropausia es que la próstata es un órgano hormonodependiente y que ambas patologías se dan en el mismo grupo etario. Todos estos conceptos nuevos han generado conductas médicas no siempre comprobadas. En esta revisión se realizará un análisis basado en la evidencia científica sobre aspectos del diagnóstico del CP y de la terapéutica hormonal en el hombre mayor y su relación con el CP. Mecanismos del crecimiento celular prostático La próstata es una glándula pequeña (30gr) ubicada por debajo de la vejiga y rodeando a la uretra, encargada de producir secreciones seminales. Se encuentra conformada por tejido epitelial, conectivo y muscular liso, siendo la dihidrotestosterona (DHT) el andrógeno con mayor poder mitogénico sobre la próstata. La DHT surge de la conversión de la testosterona por la enzima 5? reductasa ubicada a nivel prostático 1 (ver Función Reproductiva Masculina I, Fascículo X, 2007). Las células epiteliales que conforman las glándulas de la próstata son androgenodependientes y, con niveles bajos de testosterona, la tasa de proliferación celular es menor que la tasa de muerte de estas células 2. Existen evidencias que los andrógenos actuarían sobre receptores de andrógenos de las células estromales de la próstata, las cuales producirían factores de crecimiento que inducirían el efecto mitogénico sobre las células epiteliales. Se han descripto numerosos factores de crecimiento, tales como el factor epidérmico 3, transformante α 4, insulina simil 5, fibroblástico 6, nervioso 7 y vascular 8, que participan en el crecimiento y muerte celular de la próstata

6 Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos Por lo tanto, si bien los andrógenos son requeridos para el crecimiento, mantenimiento y función de las células prostáticas, jugando un rol permisivo en la carcinogénesis prostática, la iniciación, desarrollo y progresión de CP microscópico a clínicamente siginificativo resulta de múltiples factores que incluyen alteraciones genéticas así como dietarias y otros agentes ambientales 9. Epidemiología y etiopatogenia del CP El CP es actualmente el cáncer más frecuentemente diagnosticado y es la segunda causa de muerte por cáncer en el hombre. Su prevalencia histopatológica es mucho más elevada que la incidencia de la enfermedad clínica. Si se les realizara una biopsia a todos los hombres de 50 años, se hallaría CP en el 5 al 10% de ellos y si este estudio se realizara a los 80 años, se encontraría CP en el 60 al 70%. Sin embargo, la mayoría de los hombres que tienen células neoplásicas en su próstata no desarrollará la enfermedad y no se morirá a causa de ella 10. El CP es una enfermedad con una elevada morbimortalidad, sobre todo en los ancianos. Sin embargo, su tasa de mortalidad específica (porcentaje de pacientes con CP que mueren a causa de la enfermedad) es muy baja. Sin tratamiento, menos del 10% de los pacientes con CP localizado morirá a causa de la enfermedad. Se estima que el 42% de los hombres desarrollará CP microscópico entre los 50 y los 75 años de edad, el 9.5% desarrollará la enfermedad clínica y sólo el 2.9% morirá a causa de la enfermedad 11. Uno de los problemas es que la evolución del CP asintomático es impredecible. Es decir, no se sabe qué implicancias tiene, desde el punto de vista de la calidad y la expectativa de vida, que un individuo tenga un CP asintomático. Esto explica la controversia en cuanto a hacer o no rastreo de la enfermedad.aún no se conoce la causa del CP. Se establecieron los siguientes factores de riesgo: a) Historia familiar de CP, b) Dieta hipergrasa (riesgo relativo ), c) Hormonas sexuales; d) Raza negra. La testosterona actuaría como un co-carcinógeno (sin esta hormona no puede haber CP). Presentación clínica del CP La forma de presentación más común del CP es mediante prostatismo de evolución rápida y tórpida. Los síntomas del CP y de la Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) son muy parecidos. La sospecha de - 6 -

7 Separata Montpellier Vol. 18 N 8 CP debería aumentar si el inicio de los mismos es abrupto, o si éstos son progresivos, o resistentes al tratamiento. Otras formas de comienzo menos frecuentes son: disfunción eréctil de comienzo abrupto (por infiltración de los nervios pudendos), dolor lumbar o de cadera (secundario a metástasis óseas), retención urinaria aguda y dolor abdominal bajo. Sin embargo, cada vez más casos se detectan mediante el rastreo de hombres asintomáticos. Estadíos del CP Existen dos clasificaciones: la moderna (TNM) y la de Whitmore-Jewett (A, B, C y D). En los últimos años los urólogos, oncólogos y patólogos han comenzado a utilizar preferentemente la primera. Estadío A =T1 No Mo = incidental. Enfermedad no detectable clínicamente (se diagnostica luego de la prostatectomía). A1 o T1a: focal y usualmente bien diferenciado (es el estadío típicamente encontrado en las autopsias de pacientes asintomáticos que murieron por otra causa). A2 o T1b: carcinoma difuso, usualmente pobremente diferenciado. T1c no tiene correlato en la clasificación antigua y es el tumor diagnosticado por biopsia luego de un antígeno prostático específico elevado con tacto rectal normal. Estadío B =T2 No Mo = tumor limitado a la próstata en el tacto rectal. Se detecta generalmente por un tacto rectal realizado de rutina o por síntomas de prostatismo (en este caso es muy difícil saber si los síntomas son provocados por el CP o porque el paciente tiene HPB sintomática). B1 o T2a nódulo pequeño (<1.5 cm) y discreto, en un lóbulo de la glándula. B2 o T2b: nódulo grande o múltiples nódulos. Estadío C = T3 y T4 No Mo = tumor invasivo localmente. El tumor se extiende fuera de la cápsula prostática. Estos pacientes consultan habitualmente por síntomas obstructivos de aparición relativamente rápida (en este caso no quedan dudas de que los síntomas son secundarios al CP). Generalmente, tienen enfermedad bilobar en el tacto rectal. C1 o T3a: extensión extracapsular unilateral. C2 o T3b: extensión extracapsular bilateral. C3 o T3c: tumor que invade las vesículas seminales. Estadío D = D1 o N1 Mo = CP diseminado o metastásico: gánglios pelvianos positivos luego del diagnóstico. D2 o N1 M1: metástasis extrapelvianas (generalmente óseas y de tipo osteoblásticas). D3: D2 resistente al tratamiento hormonal

8 Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos Características de las pruebas diagnósticas del CP 12 Tacto rectal (TR) El TR ha sido, durante muchos años, el elemento fundamental en el diagnóstico del CP. El médico debe sospechar la presencia de CP cuando palpa un nódulo duro como piedra o como una masa dura (otras entidades que pueden confundirse con CP en el TR son: la tuberculosis, el infarto o la litiasis prostática y también ciertas reacciones inflamatorias luego de una biopsia). La capacidad del TR para detectar CP (características operativas del test) son muy variables según las distintas publicaciones y según se trate de pacientes asintomáticos (rastreo) o sintomáticos (Tabla 1). APE (antígeno prostático específico) El APE es una glicoproteína producida sólo por el epitelio prostático (de ahí el nombre de específico ) pero que puede elevarse tanto en pacientes con próstata normal, HPB o CP. Originalmente, el APE se utilizaba solo para el seguimiento de pacientes a quienes se les había realizado una prostatectomía radical como tratamiento del CP ya que si el valor del APE se eleva luego de la cirugía esto significa que la enfermedad está extendiéndose. El test demostró ser un excelente marcador tumoral. Sin embargo, la utilidad del APE para el diagnóstico del CP es más controvertida. Esto se debe a que existe una gran superposición de los valores de APE entre pacientes con próstata normal, HPB y CP. Las características operativas del APE son muy variables según las distintas publicaciones (Tabla 1).Asimismo, la variabilidad de los valores predictivos positivos (VPP) y negativos (VPN) es muy grande porque las prevalencias son muy variables según los distintos trabajos publicados y porque la especificidad del APE son muy variables según el tamaño prostático. Los valores de corte para decir que el APE es normal o patológico están relacionados con la probabilidad de que un paciente tenga CP. Se considera normal a un valor de APE de 0 a 4 ng/ml. Esto no significa que si un paciente tiene menos de 4 ng/ml no pueda tener CP (el valor predictivo negativo va del 40% al 89%) y tampoco significa que si un paciente tiene un APE mayor a 4 ng/ml las probabilidades de que tenga CP sean muy altas (valor predictivo positivo del 7% al 50%). Obviamente, cuanto menor es el valor del APE menor es el riesgo de CP y cuando mayor es su valor más riesgo tiene el paciente. Se calcula que sólo con un valor de APE mayor a 54 ng/ml el VPP para CP es del 100%. Aún no está establecida la función exacta del APE en el diagnóstico del CP. Se calcula que la tasa de detección de CP del APE en pacientes asintomáticos mayores de 50 años (rastreo) es del 2% al 3%. El APE se correlaciona con el estadío tumoral. Un APE menor a 10 ng/ml tiene un VPN para la presencia de metástasis óseas del 99%. Los principales inconvenientes que tiene el APE para el diagnóstico del CP están relacionados con la dificultad de estimar su sensibilidad y con su pobre especificidad (superposición entre HPB y CP en pacientes con valores elevados de APE)

9 Separata Montpellier Vol. 18 N 8 Ecografía transrectal (ECOTR) La ECOTR puede identificar lesiones de 5 mm e invasión de las vesículas seminales. Las lesiones típicas de CP se visualizan como áreas hipoecoicas en la periferia. Sólo debería usarse si el APE es elevado o el TR es anormal. Tabla 1- Muestra la gran variabilidad que existe entre los diferente trabajos publicados para los tests diagnósticos en CP Tacto rectal APE Ecografía (VN: 0-4 ng/ml) transrectal Sensibilidad 43-86% 45-80% 75-92% Especificidad 42-90% 30-91% 30-50% Valor Predictivo Positivo 15-30% 7-50% 6-41% Valor Predictivo Negativo 36-91% 40-89% 85-91% Biopsia La biopsia prostática transrectal con aguja se hace bajo control ecográfico en un consultorio. Normalmente no se usa anestesia general. El paciente no debe usar aspirina ni anticoagulantes por algunos días. El procedimiento dura veinte minutos. Las complicaciones de la biopsia son: sangrado, dolor e infección. En un Centro de Urología general, sólo el 40% de los nódulos biopsiados son malignos; el resto corresponde a nódulos de HPB, prostatitis granulomatosa o cálculos prostáticos. Como puede observarse en la Tabla 1, la variabilidad es enorme. Con estos datos es casi imposible hacer cálculos exactos. Quizá el concepto más importante que aporta esta Tabla es que los VPP de los tests son muy bajos. Sin embargo, la mayoría de los autores coincide en que un paciente con un TR positivo (nódulo) o un APE mayor a 10 ng/ml debe hacerse una biopsia. Métodos de optimización del APE Debido al uso extendido del APE para el rastreo de CP en distintos Centros y debido a que diferentes médicos en los Centros urbanos lo solicitan como parte de la evaluación de los pacientes con HPB, el médico se ve enfrentado, muchas veces, con la decisión de hacer o no una biopsia en pacientes con APE entre 4 y 10 ng/ml. Para eso, se han desarrollado en los últimos años métodos de optimización del APE con el objetivo de mejorar la especificidad y la sensibilidad de este estudio cuando el resultado está en valores intermedios (4 a 10 ng/ml)

10 Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos 1 Velocidad de APE: se refiere a cómo cambia el APE en el tiempo. Los pacientes con un valor inicial de APE que sigue aumentando en el tiempo tienen más riesgo de tener CP que aquellos con valores estables. Un aumento de más del 20% al año (o más de 0.75 ng/ml/año) indica un mayor riesgo de malignidad. 2 Densidad del APE: es el valor de APE dividido por el volumen prostático (medido por ecografía transrectal). Como el CP produce más APE por gramo de tejido prostático que la HPB y que la próstata normal, cuanto mayor es la densidad, mayor es la posibilidad de que haya CP. Una densidad mayor a 0.15 ng/ml/cm 3 es muy sugestiva de CP. 3 Porcentaje de APE libre: el APE circula en la sangre de dos formas: libre y unido a otras moléculas. Los hombres con CP tienden a tener un menor porcentaje de APE libre que aquellos sin CP. Han sido publicados diversos estudios que intentan establecer un valor de corte de porcentaje de APE libre a partir del cual estaría indicado hacer una biopsia. Los valores de corte están entre el 15% (menor sensibilidad y mayor especificidad) y el 30% (mayor sensibilidad y menor especificidad). 4 Valores normales de APE según la edad: se establecieron valores normales de APE según la edad ya que, a medida que aumenta la edad, aumenta el tamaño prostático y, por ende, el APE. Los rangos normales son: de 40 a 49 años, hasta 2.5 ng/ml; de 50 a 59 años, hasta 3.5 ng/ml; de 60 a 69 años, hasta 4.5 ng/ml y de 70 a 79 hasta 6.5 ng/ml. DIAGNÓSTICO La presentación y el diagnóstico del CP puede hacerse a partir de las siguientes situaciones clínicas: 1 Paciente con prostatismo de evolución rápida y tórpida, o retención urinaria aguda, o dolor abdominal bajo. En este caso generalmente el TR muestra una próstata dura en forma bilobar y el tumor se extiende fuera de la cápsula (estadío C); se realiza directamente una biopsia, que es la que da el diagnóstico (el APE también se pide y, por lo general, muestra valores mayores a 4 ng/ml, e incluso por encima de 10 ng/ml). 2 Paciente con dolor lumbar o de cadera o de cualquier hueso o con caquexia y que al solicitar radiografías de huesos muestra imágenes osteoblásticas (o suelta de globos en la Rx de tórax). En este caso, el APE también es útil porque siempre está muy elevado.también puede pedirse un centellograma óseo que evidenciará imágenes hipercaptantes. El TR generalmente muestra una próstata dura y la biopsia prostática o del hueso confirman el diagnóstico de CP metastático (estadío D)

11 Separata Montpellier Vol. 18 N 8 3 Prostatismo de evolución lenta y gradual. En este caso, el diagnóstico presuntivo es HPB, pero cuando el médico realiza el TR encuentra un nódulo duro que se biopsia y demuestra ser un CP limitado a la próstata (estadío B) o bien cuando solicita el APE el resultado es mayor a 4 ng/ml (generalmente entre 4 y 10 ng/ml) y por lo tanto, si el TR fue negativo se hace una ecografía transrectal y luego una biopsia que hace diagnóstico de CP (generalmente, en estos casos se utilizan técnicas de optimización del APE para tomar decisiones en cuanto a biopsiar o esperar). Estos casos son muy frecuentes y, en realidad, lo que ocurre es que el paciente tiene dos enfermedades: HPB (que es la responsable de la sintomatología) y CP (que es asintomático y representa un hallazgo ). 4 Diagnóstico a partir de la biopsia practicada luego de una resección transuretral (RTU) o adenectomía por HPB. Se trata de un hallazgo incidental (estadío A). 5 Diagnóstico a partir del rastreo en un paciente asintomático. Si el diagnóstico se desencadena a partir del TR estamos ante un estadío B y si es a partir de un APE mayor a 4 ng/ml con TR negativo, eco y biopsia bajo eco o a ciegas que da el diagnóstico, estamos ante un estadío A. En los dos primeros casos queda claro que el CP se ha hecho sintomático y que el diagnóstico se ha realizado a partir de los síntomas propios de la enfermedad. En el tercer caso lo más probable es que los síntomas sean secundarios a la HPB, pero igualmente, a fines estadísticos, seguimos hablando de CP sintomático. El cuarto caso es incidental y el quinto es, hoy en día en los centros urbanos, una de las formas más frecuentes mediante las que se realiza el diagnóstico de CP. Predictores pronósticos Como hemos visto, el CP puede permanecer en estado quiescente dentro de la glándula prostática durante largos años sin causar enfermedad clínica. No se conoce cuáles son los determinantes que hacen que el CP se convierta en un tumor invasor. Se describen los siguientes predictores: a) El estadío; b) El score de Gleason: se clasifica en 5 patrones histopatológicos: 1 y 2: bien diferenciado; 3: medianamente diferenciado; 4 y 5: pobremente diferenciado. Se toman dos áreas prostáticas y se suma su score. El score de Gleason puede ir, entonces, del 2 al 10. Un valor bajo (2 a 4) indica que el tumor no es agresivo y que el riesgo de morir por la enfermedad a los 15 años es del 4% al 7%. Un valor alto en el score de Gleason (7 a 10) indica una importante agresividad tumoral, con 70% a 90% de posibilidades de morir por la enfermedad dentro de los 15 años si no es tratada; c) La edad al diagnóstico: es un factor que en general habla del curso que tendrá la enfermedad. Observamos que el CP tiene una

12 Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos evolución más benévola cuando se diagnostica a partir de los 70 años, existiendo cierta relación con un score de Gleason mas bajo mientras que cuando se diagnostica en pacientes más jóvenes, la presencia de enfermedad clínica es más marcada, el pronóstico es peor y se asocia a un Gleason más elevado (7 a 10); d) El valor del APE en el momento del diagnóstico: también es un factor pronóstico a tener en cuenta. La evolución de los pacientes con CP es bastante previsible. El pronóstico depende del estadío (es más importante el estadío patológico postquirúrgico que el estadío clínico prequirúrgico) y del score de Gleason (de 2 a 4: buen pronóstico y de 7 a 10: muy mal pronóstico).además, ante la toma de decisiones hay que considerar la edad y el valor del APE en el momento del diagnóstico. Tratamiento Cirugía (prostatectomía radical retropúbica) Consiste en la extirpación de toda la glándula prostática y las vesículas seminales. Es el tratamiento más utilizado para el CP localizado (estadíos A y B) y se realiza con fines curativos a largo plazo; además, permite un buen control local ya que el paciente no tiene síntomas obstructivos secundarios al tumor. El principal efecto adverso de la cirugía es la disfunción sexual eréctil (DSE). La incidencia de DSE varía según la técnica quirúrgica empleada (25% en los Centros quirúrgicos donde se realiza cirugía con preservación del paquete vásculo-nervioso que permite la erección y 80% en los Centros donde no se realiza esta técnica). Otras complicaciones son la incontinencia urinaria permanente (5% a 3%) y la estrechez uretral (2%). La cirugía tiene una mortalidad del 1%. En la actualidad se ha comenzado a realizar la prostatectomía radical por vía laparoscópica y asistida por robot, con resultados similares a los obtenidos con la técnica a cielo abierto y con las ventajas de un menor sangrado, un menor requerimiento analgésico, menos complicaciones y una más temprana reinserción laboral. Radioterapia Es igual de efectiva para curar el CP que la cirugía, al menos en los primeros diez años. Es el segundo tratamiento más utilizado para el CP sin metástasis (estadíos A, B y C) y el más común en los hombres de entre 70 y 80 años. El paciente debe concurrir todos los días, durante ocho a diez semanas, a un centro de radioterapia donde se le administra una sesión de rayos cada día. El procedimiento es ambula

13 Separata Montpellier Vol. 18 N 8 torio, no requiere ni internación ni anestesia y el paciente puede seguir haciendo su vida normal mientras concurre todos los días a recibir su aplicación de rayos. Las principales complicaciones son: cansancio, inapetencia, náuseas, disfunción sexual eréctil (20% a 50%), cistitis crónica (10% a 15%) y rectitis crónica (10%). La radioterapia puede aplicarse en forma externa o interna (radioterapia intersticial o braquiterapia). Este último método es mucho más caro que la radioterapia externa e implica la colocación de semillas radioactivas guiadas por ecografía dentro de la próstata que quedan para siempre dentro de la glándula. Este procedimiento se realiza bajo anestesia general, es ambulatorio y la cantidad de semillas depende del volumen prostático (no se recomienda utilizar semillas radiactivas en pacientes con volúmenes prostáticos mayores a 60 cc). No todos los pacientes pueden acceder a tratamientos radiantes; es muy importante que no tengan un prostatismo severo debido a que la radioterapia exagera la sintomatología y hasta puede desencadenar una retención urinaria. Conducta expectante Se entiende como conducta expectante a no hacer ningún tratamiento y seguir clínicamente al paciente. El CP tiene una alta sobrevida específica. Esto significa que una vez hecho el diagnóstico hay muchos pacientes (sobre todo mayores de 70 años y con tumores bien diferenciados) que tendrán una excelente sobrevida a largo plazo y que no van a morir a causa del CP sino que se van a morir de otra enfermedad. Esto determina que la conducta expectante (o no hacer nada) sea una opción válida en el manejo de este grupo de pacientes. Por el contrario, en los pacientes con tumores pobremente diferenciados, la conducta expectante es peor que el tratamiento. Tratamiento hormonal El tratamiento hormonal consiste en el bloqueo químico o quirúrgico de la función androgénica. La técnica más sencilla y económica es la orquiectomía bilateral (castración quirúrgica). La castración química consiste en el uso de análogos de la GnRH (hormona hipotalámica liberadora de hormona luteinizante) que actúan inhibiendo la secreción de FSH (hormona folículoestimulante) y LH (hormona luteinizante). Los nombres de estas drogas son: leuprolide, goserelin y buserelin. La dosis de leuprolide es de 7.5 mg por vía intramuscular cada 28 días (la duración del tratamiento lo determina el especialista). El costo de estas drogas es muy elevado. El bloqueo androgénico puede ser simple o testicular (orquiectomía o análogos GmRH) o total (testicular y suprarrenal). Como el 5% de los andrógenos son producidos por la glándula suprarrenal, el agregado de flutamida (bloqueo total ) logra un mayor bloqueo androgénico.el principal efecto adverso del bloqueo androgénico testicular (tanto de la orquiectomía como de los análogos) es la disfunción sexual eréctil (DSE) y la pérdida de la libido. La flutamida (y otras drogas similares como la bicalutamida y la nilutamida) no causa estos efectos adversos porque no actúa disminuyendo los niveles de testosterona plasmática. El tratamiento hormonal se utiliza con fines paliativos y no curativos en los pacientes con estadíos avanzados de CP (estadío D)

14 Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos Manejo de los pacientes con CP El manejo del CP es artesanal, controvertido y depende de cada especialista, cada paciente, cada Centro Médico, etc. Sin embargo, hay algunos lineamientos que son comunes para todos los casos y que tienen ciertos basamentos bibliográficos 13.Veamos algunos aspectos que es importante tener en cuenta: a b c d e Aún no hay evidencia científica que haya demostrado que los pacientes con diagnóstico de CP realizado por rastreo con APE y/o TR y tratados con cirugía o radioterapia vivan más que los que no se tratan (este concepto es complejo de comprender). Un ensayo clínico aleatorio y prospectivo comparó la prostatectomía radical con la conducta expectante en pacientes menores de 75 años con CP localizado, recientemente diagnosticado, estadío A o B y concluyó que la cirugía disminuyó la mortalidad específica por CP (luego de un promedio de 6.2 años de seguimiento murieron a causa del CP el 8.9% de los pacientes asignados a conducta expectante y el 4.6% de los pacientes asignados a prostatectomía). En cuanto a la calidad de vida, el estudio mostró datos muy interesantes ya que si bien la tasa de efectos adversos (DSE e incontinencia) fue mucho mayor en los pacientes a los que se les practicó una prostatectomía, luego de cuatro años, la calidad de vida de ambos grupos fue similar. Este estudio es muy importante pero hay que tener en cuenta los siguientes puntos: 1) La mortalidad global (por todas las causas) no difirió entre los dos grupos; 2) Solo el 5% de los pacientes que participaron fueron diagnosticados por rastreo; 3) La mayoría de los tumores fueron diagnosticados a partir de síntomas. No está explicitado en el estudio pero, al ser estadíos tempranos de CP, seguramente se trataba de pacientes con síntomas de HPB a los que se les encontró un CP en el TR (este ensayo comenzó a hacerse antes de la era del APE). 14 En los pacientes mayores de 70 a 75 años con CP localizado la mortalidad parecería ser la misma con la conducta expectante que con la cirugía o la radioterapia. No hay evidencia científica contundente que demuestre que la cirugía sea mejor que la radioterapia para el tratamiento del CP localizado. La presencia de ganglios pelvianos positivos es muy importante ya que si éstos están comprometidos, y el estadío es D, el tratamiento es distinto.además, la importancia pronóstica de los ganglios es tal que el 80% de los pacientes que tienen ganglios positivos pasan a estadío D2 en 4 a 5 años mientras que sólo el 20% de los que tienen ganglios negativos pasan a estadío D2 en ese lapso

15 Separata Montpellier Vol. 18 N 8 Pacientes con estadíos avanzados El manejo del CP avanzado es variable y debe adecuarse al paciente y a los recursos del Centro de atención; querer establecer generalidades es difícil y puede llevarnos a cometer errores. Básicamente, cuando hablamos de estadíos avanzados nos referimos a los estadíos C y D. El estadío C se diagnostica clínicamente al comprobar, en el tacto rectal, que existe un compromiso de ambos lóbulos y, eventualmente, de las vesículas seminales. Estos pacientes suelen estar bastante obstruidos debido al crecimiento tumoral y suelen tener valores elevados de APE. En estos casos, siempre hay que hacer una linfadenectomía, una TAC de tórax, abdomen y pelvis y un centellograma óseo total antes de recomendar un tratamiento ya que si alguno de estos estudios evidencia la presencia de metástasis debe indicarse tratamiento hormonal (estadío D). El tratamiento del estadío C es siempre motivo de controversia. En los pacientes no obstruidos el tratamiento de elección es la radioterapia. La cirugía sola raramente es suficiente y, si se realiza, debería acompañarse de radioterapia adyuvante (esto es lo que hacemos nosotros con los pacientes jóvenes que están muy obstruidos mientras que en los ancianos obstruidos o con tumores localmente muy invasivos optamos por indicar directamente tratamiento hormonal). Puede ocurrir que recién nos enteremos de que un paciente tiene un estadío C cuando recibimos el informe de la anatomía patológica de la pieza quirúrgica; en estos casos, completamos el tratamiento con radioterapia adyuvante. En cuanto al uso de la neoadyuvancia hormonal, es más probable que la indiquemos en estos casos (tumores localmente invasivos) que en los localizados donde, como ya dijimos, no la utilizamos. Una vez que el paciente se hace refractario al tratamiento hormonal (estadío D3), raramente responde a otro tratamiento. El manejo del CP avanzado es variable y depende de muchos factores: los recursos del paciente y/o del Centro de atención, las preferencias del especialista, la importancia que el paciente le da a su vida sexual, las expectativas de los pacientes y de su familia. Lo importante es reconocer que se trata de tratamientos paliativos cuyo único objeto es mantener una calidad de vida adecuada. El tratamiento más sencillo y económico es la orquiectomía bilateral aunque también hay que ofrecer una solución para el componente obstructivo que, la mayoría de las veces, se realiza con una resección transuretral (RTU). Rastreo de CP El rastreo del CP es una de las prácticas más controvertidas de la medicina preventiva. De todos los aspectos relacionados con el CP, la decisión de realizar o no rastreo es la variable más importante que se pone en juego en la práctica cotidiana del médico

16 Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos A partir del descubrimiento del APE, numerosas organizaciones comenzaron a evaluar su eficacia para diagnosticar el CP en los pacientes asintomáticos. Se publicaron numerosos estudios (de ahí la gran dispersión de los datos) que evaluaron la sensibilidad, especificidad y los valores predictivos del APE. La idea era la siguiente: si se perfecciona la técnica de detección (que es simple, ya que solo consiste en un análisis de sangre) podrá realizarse una prostatectomía (tratamiento curativo en los estadíos tempranos del CP) a todos los pacientes que tienen CP y disminuirá, seguramente, la mortalidad. Este razonamiento intuitivo probó no ser tan cierto. Esto se debe a que la prevalencia del CP latente es muy elevada (tumor histopatológicamente maligno, pero clínicamente benigno) por lo que, pese a que se trata de una enfermedad que puede matar, la mayoría de los pacientes con CP tendrá un curso benigno y no morirá a causa de la enfermedad. Es decir, en el CP detectar precozmente más tumores no es, necesariamente, un sinónimo de salvar más vidas. Para evaluar la validez de un programa de rastreo (screening), es necesario que la enfermedad en cuestión cumpla con los siguientes criterios, enunciados por Frame y Carlson. Repasemos el cumplimiento de los mismos en el caso del CP: - La enfermedad debe ser suficientemente prevalente y causar suficiente morbimortalidad como para justificar los costos del rastreo y el seguimiento: el CP es suficientemente prevalente y genera suficiente morbimortalidad. Si se aceptara la modalidad de rastreo de la Academia Americana de Cáncer (ver abajo), los costos serían, en los EE.UU., de 25 mil millones de dólares al año. (Si el rastreo justifica o no los costos es una decisión que debe tomar cada Estado o cada institución). - La enfermedad debe tener un periodo asintomático: el CP tiene un largo periodo asintomático. - Los tests de rastreo deben ser simples, precisos y aceptables: tanto el TR como el APE tienen un problema en común: su bajo valor predictivo positivo (entre el 7% y el 50% para el APE mayor de 4 ng/ml y entre el 15% y el 30% para TR). Esto complica las cosas cuando se trabaja con grandes poblaciones de pacientes asintomáticos porque incluso tomando los mejores valores predictivos publicados (50% para el APE) la mitad de los pacientes con APE mayor de 4 ng/ml serían sometidos a biopsias sin sentido lo que implica una elevada morbilidad física y psicológica en pacientes asintomáticos que sólo fueron al médico para hacerse un chequeo. Otro problema del rastreo es que el porcentaje de pacientes asintomáticos con datos positivos es muy elevado (el 4% de los hombres de 50 años tendrá un APE mayor a 4 ng/ml y el 27% a los 70 años, llegando al 40% si juntamos el APE con el TR a los 70 años), lo que convierte al CP en uno de los tumores cuyo rastreo genera más resultados positivos. - Debe haber un tratamiento efectivo: la prostatectomía radical y la radioterapia son tratamientos efectivos para el CP localizado (estadíos A y B)

17 Separata Montpellier Vol. 18 N 8 - El tratamiento en el periodo asintomático debe resultar en un mejor pronóstico: este criterio no ha sido aún demostrado. Este es el punto que genera más controversia y es, sin duda, el que más tendría que importar a los médicos. No hay ningún estudio publicado en la literatura que demuestre que el rastreo y el tratamiento precoz del CP disminuyan la morbimortalidad (cosa que sí existe para el cáncer de mama, cáncer colorectal, hipercolesterolemia, hipertensión arterial, etc.). Este último punto es muy difícil de comprender para muchos médicos y pacientes porque es contra intuitivo. El razonamiento intuitivo es el siguiente: cómo puede ser que tratar a alguien antes de que tenga síntomas no sea mejor que tratarlo cuando los síntomas ya están presentes? Por qué es necesario demostrar que es mejor actuar antes si es obvio que va a ser mejor? Intentaremos explicarlo con 2 casos: Pensemos en un hombre que desarrolló un CP metastásico a los 68 años y murió a los 70 años, luego de 2 años de sufrimiento.a todos nos hubiera gustado evitarle la enfermedad, es decir, prevenirla. El médico y los familiares probablemente se lamenten de no haberle hecho un APE y un TR cuando era más joven. Quizá se le habría encontrado un tumor más pequeño, realizado una prostatectomía radical o indicado radioterapia y la enfermedad no se habría manifestado. Sin embargo, no contamos con datos aportados por la literatura para asegurar que la muerte por CP metastásico era evitable. No está demostrado que el rastreo detecte preferentemente a los tumores agresivos y que la detección precoz y el tratamiento de los mismos evite la muerte. Es más, una de las mayores críticas que tiene el rastreo es que detecta muy bien los tumores de crecimiento lento (que probablemente no maten al paciente) y que se le escapan (por crecer muy rápidamente) los tumores rápidamente invasivos (que son los que matan a los pacientes). Más allá de esto, si la controversia sobre el rastreo sólo se basara en casos como este, es obvio que todos estarían de acuerdo en indicarlo. El problema es que el rastreo no está exento de riesgos. Para entender por qué el rastreo puede ser peligroso es preciso pensar epidemiológicamente, es decir, en una población y no en un paciente individual. Pensemos en una población de hombres de 50 a 70 años. Muchos de ellos tienen tumores en su próstata y no lo saben (CP asintomático). Pensemos que sometemos a todos a un rastreo con TR y APE.Algunos tendrán los dos estudios normales y no tienen CP (verdaderos negativos) y estarán muy contentos. Otros tendrán los dos estudios normales y tienen CP (falsos negativos). Éstos también estarán muy contentos (falso reaseguro). Otros tendrán uno de los tests anormales y la biopsia será normal. Éstos son los falsos positivos, es decir, individuos sanos a los que la medicina los enfermó por un tiempo (por un lado, los asustó ya que se creyeron enfermos y, por el otro, los sometió a una biop

18 Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos sia que, como vimos, es un estudio con cierta morbilidad). Éstos pasarán un año con preocupaciones, idas y venidas al médico, etc. Luego, están los verdaderos positivos, es decir, individuos a los que uno de los tests les dio positivo y luego se confirma por biopsia que tienen CP. Como más del 75% de los CP encontrados por rastreo son T1 o T2, debería ofrecérseles a todos ellos una prostatectomía radical (sería ridículo hacer rastreo si no se ofrece un tratamiento agresivo). El problema es que este tratamiento no es inocuo. Las prostatectomías realizadas generarían numerosos impotentes, incontinentes urinarios, colostomías y algunas muertes, además de los efectos psicológicos del diagnóstico de cáncer. Todo esto sin saber fehacientemente si la cirugía precoz determina que esos individuos vayan a vivir más que aquellos que tienen CP y no lo saben [recordar que el único estudio publicado hasta el momento que demuestra disminución de la mortalidad por CP (y no de la mortalidad global) fue realizado con pacientes sintomáticos y no con pacientes sometidos a rastreo].también en relación con poblaciones, recientemente, se publicaron dos estudios de cohortes en los que se comparó la tasa de mortalidad por CP entre dos regiones de un mismo país: en una de ellas se realizaba un fuerte programa de rastreo y en la otra no. Uno de los estudios demostró una menor mortalidad por CP en la región que hacía rastreo mientras que en el otro estudio la mortalidad por CP fue la misma entre la región que tenía un importante programa de rastreo y la que no lo tenía. Un hombre de 55 años asintomático, sano y con una vida sexual normal, fue a ver a su médico de cabecera para un control de salud. Éste le pidió, entre otros estudios, un APE de rutina. El APE dio 5 ng/ml. Se biopsió.tenía un CP estadío T1C, Gleason 4. Se le realizó una prostatectomía radical. El hombre no volvió a tener erecciones, se deprimió durante tres años. Luego mejoró un poco, recibió tratamientos para mejorar su función sexual pero quedó con poca libido.tanto su mujer como él le están muy agradecidos a su médico de familia, que lo salvó.a los 70 años muere de un infarto.vivió los últimos 15 años de su vida con controles por su CP. Qué hubiera pasado con el CP si su médico no le hubiera indicado el APE a los 55 años? No lo sabemos. El Dr.Willet F.Whitemore expresó: es necesario curar a todos aquellos a quienes es posible curar? y es posible curar a todos aquellos a quien es necesario curar? El tema es complejo. La mayoría de los pacientes de los médicos de familia se parecen más al segundo, mientras que muchos pacientes vistos por Urólogos y Oncólogos se parecen más al primero. Como el tratamiento del CP no es inocuo y la mortalidad específica de la enfermedad es baja, el deseo de prevenir la enfermedad en un paciente (ejemplo 1) puede, si no se analiza bien la información, dañar a muchos pacientes (efectos adversos del tratamiento) que, probablemente, no se iban a morir a causa del CP (ejemplo 2). Los médicos debemos ser muy prudentes al promover el rastreo de una enfermedad ya que el objetivo debe ser disminuir la morbimortalidad y no simplemente aumentar la detección. Las técnicas sofisticadas de rastreo aumentan la posibilidad de detección de cáncer latente y fuerzan al médico y a los pacientes a decisiones difíciles en cuanto al manejo posterior

19 Separata Montpellier Vol. 18 N 8 Recomendaciones de las distintas organizaciones médicas La USPSTF (fuerza de tareas preventivas de los EE.UU.) publicó un informe en 2002 en el que enuncia que hay buena evidencia en cuanto a que el rastreo con APE puede detectar el CP en estadíos tempranos. Sin embargo, la evidencia no es contundente en cuanto a que el rastreo mejore la salud de la población. Por otra parte, el rastreo se asocia con daños importantes que incluyen una tasa elevada de resultados falsos positivos y ansiedad innecesaria, biopsias y potenciales complicaciones de los tratamientos de algunos tumores que quizá nunca hubieran afectado la vida del paciente. En consecuencia, la evidencia es insuficiente para hacer una recomendación a favor o en contra del rastreo del CP con APE y/o TR (recomendación de tipo I). Esto, en la práctica, implica que el médico, antes de solicitar un APE a sus pacientes entre 50 y 70 años, debería discutir el tema con ellos y que sean los pacientes quienes decidan si hacer o no el test. Si se hace rastreo, recomiendan hacerlo cada dos años. En los mayores de 70 años no se recomienda hacer rastreo de CP. La Academia Americana de Médicos de Familia (AAFP),Asociación Médica Americana (AMA), Sociedad Americana de Cáncer (ACS) y Sociedad Americana de Urología (AUA) también recomiendan que el médico discuta con sus pacientes acerca de las ventajas y desventajas del rastreo con APE, teniendo en cuenta las preferencias de los pacientes e individualizando la decisión. Para la ACS y la AUA, si el paciente acepta el rastreo, este debería ser anual, y de la siguiente forma: mayores de 40 años con antecedentes familiares de CP:TR. Mayores de 50 años:tr más APE. Si el TR es positivo: ECOTR y biopsia. Si el TR es negativo y el APE es menor a 4 ng/ml: reevaluación al año. Si el TR es negativo y el APE es de 4 a 10 ng/ml: la decisión debe basarse en el caso individual y pueden utilizarse técnicas de optimización del APE (densidad, velocidad,ape por edad y APE libre). Si el TR es negativo y el APE es mayor a 10 ng/ml: ECOTR y biopsia (si la ECOTR es normal: biopsia a ciegas). En general, estas asociaciones recomiendan hacer el rastreo hasta los 70 años. En la actualidad no hay ninguna asociación médica que recomiende el rastreo masivo o universal de los hombres asintomáticos. Todas acuerdan con que es necesario discutir el tema con los pacientes antes de solicitar un APE y que el grupo etario a rastrear, eventualmente, es el de los hombres entre 50 y 70 años. Ahora bien. Explicar nunca es una tarea objetiva y cada médico, según sus creencias y el tiempo con el que cuenta para la consulta, explica en forma diferente al otro y, por consiguiente, sesga la decisión del paciente. En ese sentido, se publicó un trabajo muy interesante en el que se aleatorizó a hombres mayores de 50 años y se les entregó un texto. En el grupo A, el texto decía: hay un estudio (el APE) que, mediante un simple análisis de sangre, puede detectar si Ud. tiene CP. Quiere hacérselo?. El 90% respondió que sí. En el grupo B, la nota era más larga y explicaba: hay un estudio (el APE) que es un simple análisis de sangre que puede detectar si Ud. tiene CP. Si el valor del APE es mayor a 4 ng/ml, realizaremos una biopsia y si se confirma el diagnóstico de CP, le ofreceremos una prostatectomía radi

20 Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos cal. Esta cirugía tiene una mortalidad del 1%, un riesgo de disfunción sexual eréctil del 25 al 75% y de incontinencia urinaria del 10%. Además, aún no está demostrado que, incluso si Ud. tiene un tumor, la cirugía logre que Ud. viva más tiempo que si decide no operarse. Quiere hacerse el estudio?. En este caso, sólo el 10% respondió que sí. Otros estudios muy interesantes demuestran que las esposas prefieren que sus maridos se dosen el APE y que no les preocupa en gran medida el principal efecto adverso de la potencial cirugía: la disfunción sexual, mientras que los hombres no desean someterse al rastreo por miedo a este efecto adverso. Para que la tarea de explicación sobre el rastreo pueda llevarse a cabo en forma adecuada es necesario contar con tiempo. El médico también debe tener en cuenta otros aspectos muy importantes de la relación médico paciente: a) El rol de la esposa y el resto de la familia que presionan para hacer lo posible por evitar la enfermedad ; b) El rol de los medios de comunicación ( la semana de la próstata, cuide su próstata, etc.) que simplifican el problema en una frase: hay un test, hágaselo y c) La interacción con los especialistas. Es importante que tanto el especialista como el médico de atención primaria respeten el accionar de cada uno y comprendan las diferentes realidades con las que trabaja cada médico, evitando involucrar al paciente en las discusiones académicas. Prevención primaria del CP El rastreo, por definición, es el ejemplo clásico de una estrategia de prevención secundaria; es decir: la enfermedad (el daño potencial) está establecida y el médico sale a buscarla antes de que se manifieste o que cause problemas. Rastreando se evita que un paciente con un daño establecido se muera o se dañe más de lo que se iba a dañar si no hacía el rastreo. Por el contrario, la prevención primaria implica evitar directamente que el daño se establezca.ahora bien, recientemente se publicó un estudio en el que participaron hombres mayores de 55 años con TR y APE normales que fueron aleatorizados a recibir 5 mg de finasteride o placebo durante 7 años. El estudio mostró una disminución en la incidencia total de CP entre los que recibieron finasteride (18.4% de los pacientes) versus los que recibieron placebo (24.4% de los pacientes). Sin embargo, no solo no hubo diferencias en la mortalidad sino que, además, los pacientes que recibieron finasteride tuvieron una mayor incidencia de CP de alto grado de malignidad (Gleason 7 a 10)

21 Separata Montpellier Vol. 18 N 8 Evidencias actuales sobre prostata y testosterona Tal como dijimos previamente el desarrollo de la HPB o el CP requiere que los andrógenos estén presentes en algún momento de la vida, ya que en hombres castrados prepuberales, estas afecciones no se producen.asimismo, la castración en el adulto produce la atrofia de la glándula prostática, de manera tal que en la antigüedad la orquiectomía era uno de los tratamientos de la HPB, y el tratamiento en la actualidad del CP avanzado es la disminución androgénica ya sea por bloqueo farmacológico o quirúrgico (orquiectomía). También es sabido que en pacientes con CP metastático la administración de testosterona exacerba la progresión de la enfermedad. Por esta razón en estos pacientes cuando se inicia terapia con agonistas de GnRH, que produce una liberación inicial de gonadotrofinas con una elevación de testosterona, se debe administrar conjuntamente antiandrógenos para evitar el agravamiento de la enfermedad. Por otra parte, una revisión de ocho estudios epidemiológicos prospectivos mostró que entre los hombres que desarrollaron CP y aquellos que no lo hicieron no hubo diferencia en los niveles circulantes de andrógenos a lo largo de la vida de ellos. Contrariamente un metaanálisis de cinco estudios epidemiológicos para evaluar el estado hormonal como predictor de riesgo de CP encontró que los hombres con niveles séricos de testosterona en el quartil superior de la distribución de la población, tuvieron un riesgo 2 veces mayor para desarrollar cáncer prostático que aquellos del quartil inferior. 22 Pero en otros trabajos se encontró que la testosterona baja se ha asociado con CP de alto grado y con más riesgo de enfermedad extraprostática y márgenes positivos en la prostatectomia radical Por lo tanto no esta claro que: Bajos niveles de testosterona sean protectores de las enfermedades prostáticas Niveles normales/altos de testosterona se asocien con mayores riesgos prostáticos La terapia hormonal TH incrementa el riesgo de desarrollar cáncer de próstata? La aparición del cáncer prostático es posiblemente la mayor duda que genera la TH en el hombre mayor. Como dijimos, si bien no hay evidencias que los niveles normales de testosterona promuevan el desarrollo de cáncer de próstata, si es claro que la administración de testosterona puede incrementar el crecimiento de un cáncer preexistente