FICHA TÉCNICA. Dienogest/etinilestradiol cinfa 2 mg/0,03 mg comprimidos recubiertos con película EFG

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1 FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Dienogest/etinilestradiol cinfa 2 mg/0,03 mg comprimidos recubiertos con película EFG 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Principios activos: dienogest, etinilestradiol Un comprimido recubierto contiene: dienogest 2 mg etinilestradiol 0,03 mg Excipiente con efecto conocido: lactosa monohidrato (60,90 mg), Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película Comprimidos recubiertos con película de color blanco. Diámetro aprox.: 5 mm. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas - Anticoncepción hormonal. - En el tratamiento del acné de moderado a grave en mujeres que no tienen contraindicaciones en el uso de anticonceptivos orales, cuando el tratamiento con los medicamentos adecuados de uso cutáneo ha resultado ineficaz. La decisión de prescribir dienogest/etinilestradiol cinfa debe tener en cuenta los factores de riesgo actuales de cada mujer en particular, concretamente los de tromboembolismo venoso (TEV), y cómo se compara el riesgo de TEV con dienogest/etinilestradiol cinfacon el de otros anticonceptivos hormonales combinados (AHCs) (ver secciones 4.3 y 4.4). 4.2 Posología y forma de administración Posología y forma de administración Un comprimido diario de dienogest/etinilestradiol cinfa durante 21 días consecutivos. Los comprimidos se toman diariamente a la misma hora, si es necesario con la ingesta de líquidos. El primer comprimido que se tomará será el que corresponda al día de la semana en que se comenzó el tratamiento según la impresión del blíster (p. ej., Lun para lunes). El resto de las tomas se hará en la dirección de la flecha hasta que se haya consumido todo el blíster. Una vez que se han tomado los primeros 21 comprimidos, se iniciará un intervalo de pausa de 7 días sin tomar el medicamento. Por lo general, el sangrado comenzará a los dos a cuatro días después del útimo comprimido.

2 Independientemente de si se ha producido el sangrado o no, transcurridos los 7 días de descanso, deberá comenzarse con la toma del segundo blíster. La protección anticonceptiva también tiene lugar durante las pausas de 7 días sin ingesta de comprimidos. Cómo empezar a tomar dienogest/etinilestradiol cinfa Sin tratamiento anticonceptivo hormonal en el último mes: La toma del medicamento comenzará el primer día del ciclo menstrual (primer día de la menstruación). Si se toma correctamente, la anticoncepción comenzará el primer día de la toma. Si la toma comienza entre los días 2 y 5, deberá utilizarse un método anticonceptivo adicional no hormonal (métodos de barrera) durante los primeros 7 días de la ingesta de los comprimidos. Cambio de un anticonceptivo combinado (anticonceptivo oral combinado, anillo vaginal, parche transdérmico) a un anticonceptivo oral hormonal: Dependiendo del tipo de anticonceptivo oral combinado utilizado previamente, la ingesta de dienogest/etinilestradiol cinfa deberá comenzar al día siguiente de la pausa habitual sin comprimidos, tras haber consumido el último comprimido activo, o el día después de la ingesta del último comprimido placebo del anticonceptivo oral combinado utilizado previamente. En caso de haber utilizado un parche transdérmico o un anillo vaginal, la ingesta de dienogest/etinilestradiol cinfa debería comenzar el día en que se retiren. Cambio a partir de un método solo con progestágeno (minipíldora, implantes, inyecciones) o de un Sistema de Liberacion Intrauterino (SLI): Si la paciente tomaba minipíldoras, el cambio puede efectuarse en cualquier momento. El paso de un implante o un Sistema de Liberacion Intrauterino (SLI) tiene que efectuarse el día en que se retire dicho dispositivo. En caso de recibir inyecciones, el cambio se hará en el momento en que correspondiera la siguiente inyección. En todos los casos, se deben tomar precauciones anticonceptivas no hormonales (métodos de barrera) durante los primeros 7 días de la ingesta de dienogest/etinilestradiol cinfa. Después de un aborto en el primer trimestre, dienogest/etinilestradiol cinfa se puede tomar de inmediato. En este caso, no se requieren precauciones anticonceptivas adicionales. Aplicación en el posparto o después de un aborto en el segundo trimestre (para el uso durante el período de lactancia, ver sección 4.6). Puesto que en el período inmediatamente posterior al parto, aumenta el riesgo de episodios tromboembólicos, la ingesta de anticonceptivos orales no debería comenzar hasta transcurridos 21 a 28 días tras el parto en caso de madres no lactantes o después de un aborto en el segundo trimestre. Durante los primeros 7 días de la toma del comprimido, será necesario adoptar además un método anticonceptivo no hormonal (métodos de barrera). Si ya ha tenido lugar el acto sexual, debe descartarse la existencia de un embarazo o demorarse el inicio del tratamiento hasta el siguiente ciclo menstrual espontáneo. Duración del tratamiento Dienogest/etinilestradiol cinfa puede utilizarse el tiempo que se desee como método anticonceptivo hormonal y siempre que no concurran riesgos para la salud (ver sección 4.4, sobre Advertencias y precauciones especiales de empleo). Manejo de comprimidos olvidados El efecto anticonceptivo de dienogest/etinilestradiol cinfa puede verse reducido si no se toma regularmente. Si se olvida tomar un comprimido pero se toma dentro de las 12 horas siguientes al momento habitual de ingesta, el efecto anticonceptivo no se verá afectado. Los siguientes comprimidos deberán tomarse según el

3 horario habitual. Si el comprimido se toma transcurridas más de 12 horas después del horario habitual, no se puede garantizar el efecto anticonceptivo. La probabilidad de embarazo es mayor según se va acercando el periodo de descanso sin ingesta de comprimidos. Si el sangrado habitual no tiene lugar tras la dosis olvidada, será necesario descartar un posible embarazo antes de empezar un nuevo blíster. En caso de olvido de la toma de un comprimido deberán aplicarse las siguientes normas: 1. La toma del comprimido no debería interrumpirse más de 7 días. 2. Para una buena inhibición del eje hipotálamo-hipófisis-ovario, los comprimidos deben ser tomados durante 7 días sin interrupción. En caso de olvido en la toma de comprimidos, la práctica debe ser la siguiente: La ingesta del último comprimido olvidado deberá reanudarse lo antes posible, incluso si esto significa tener que tomar 2 comprimidos en un mismo día. A continuación, el resto de comprimidos deberán tomarse según el horario habitual. Además, deberá utilizarse un método anticonceptivo no hormonal durante los siguientes 7 días. Si olvidó tomar el comprimido una sola vez durante la segunda semana, no hay necesidad de utilizar métodos anticonceptivos adicionales. Si olvidó tomar más de un comprimido, deberá utilizar un método anticonceptivo no hormonal hasta que tenga lugar el siguiente ciclo menstrual. 1. Si transcurren menos de siete días entre el comprimido olvidado y el último comprimido del blíster actual, deberá comenzar a tomar el siguiente blíster (sin descanso entre los blísteres) el día siguiente al día en que se tomó último comprimido de este blíster. No es probable que se produzca un sangrado hasta el final del segundo blíster. Sí puede darse hemorragia intermenstrual o un manchado ligero. 2. La segunda posibilidad es que no se continúe con el blíster que ya está en uso, en tal caso debe adelantarse el periodo de siete días de descanso. Transcurrido este intervalo de descanso de hasta 7 días, incluyendo los días en que se dejaron de tomar los comprimidos, puede continuarse con un nuevo blíster. Qué hacer en caso de vómitos y diarrea En caso de vómitos o de diarrea grave dentro de las primeras 4 horas de la toma de dienogest/etinilestradiol cinfa, puede ser que el organismo no absorba el comprimido correctamente, por lo que deberán usarse medidas anticonceptivas adicionales. Por otro lado, deben seguirse las mismas indicaciones que si se hubiera olvidado un comprimido (ver sección 4.2). Si debe mantenerse el calendario habitual de tomas, deberán tomarse comprimidos adicionales de otro blíster. En caso de problemas gastrointestinales persistentes o recurrentes, deberá hacerse uso de métodos anticonceptivos no hormonales y consultarse con un médico. Cómo retrasar la hemorragia por privación Para retrasar la hemorragia por privación, la usuaria debería seguir tomando los comprimidos del siguiente blíster de dienogest/etinilestradiol cinfa sin intervalo de descanso. La hemorragia por privación puede retrasarse el tiempo que se desee pero solo hasta que se termine el segundo blíster. Durante este periodo pueden darse episodios de sangrado o manchado. Después del habitual intervalo posterior de descanso de 7 días, se continuará con la toma de dienogest/etinilestradiol cinfa como de costumbre. 4.3 Contraindicaciones No se deben utilizar AHCs en las siguientes condiciones.

4 Presencia o riesgo de tromboembolismo venoso (TEV). o Tromboembolismo venoso: TEV actual (con anticoagulantes) o antecedentes del mismo (p. ej., trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP)). o Predisposición hereditaria o adquirida conocida al tromboembolismo venoso, tal como resistencia a la PCA (incluyendo el factor V Leiden), deficiencia de antitrombina III, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S. o Cirugía mayor con inmovilización prolongada (ver sección 4.4). o Riesgo elevado de tromboembolismo venoso debido a la presencia de varios factores de riesgo (ver sección 4.4). Presencia o riesgo de tromboembolismo arterial (TEA). o Tromboembolismo arterial: tromboembolismo arterial actual, antecedentes del mismo (p. ej. infarto de miocardio) o afección prodrómica (p. ej. angina de pecho). o Enfermedad cerebrovascular: ictus actual, antecedentes de ictus o afección prodrómica (p. ej. accidente isquémico transitorio, AIT). o Predisposición hereditaria o adquirida conocida al tromboembolismo arterial, tal como hiperhomocisteinemia y anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante del lupus). o Antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales. o Riesgo elevado de tromboembolismo arterial debido a múltiples factores de riesgo (ver sección 4.4) o a la presencia de un factor de riesgo grave como: diabetes mellitus con síntomas vasculares hipertensión grave dislipoproteinemia intensa - Fumadoras (consultar la sección 4.4). - Existencia o antecedentes de pancreatitis si se asocia con hipertrigliceridemia grave. - Existencia o antecedentes de enfermedad hepática, si los valores de función hepática no se han normalizado todavía (también en caso de síndrome de Dubin-Johnson y síndrome de Rotor). - Existencia o antecedentes de tumores hepáticos. - Si se sabe o se sospecha de tumores de los órganos genitales (en las mamas o en el endometrio, por ejemplo) - Sangrado vaginal de origen desconocido. - Amenorrea no diagnosticada. - Hipersensibilidad a cualquiera de las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes.

5 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Advertencias Si alguna de las afecciones o factores de riesgo que se mencionan a continuación está presente, se debe comentar con la mujer la idoneidad de dienogest/etinilestradiol cinfa. Si alguna de estas afecciones o de estos factores de riesgo se agrava o aparece por primera vez, se debe aconsejar a la mujer que consulte con su médico para determinar si se debe interrumpir el uso de dienogest/etinilestradiol cinfa. Riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) El uso de cualquier anticonceptivo hormonal combinado (AHC) aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), comparado con la no utilización. Los medicamentos que contienen levonorgestrel, norgestimato o noretisterona se asocian con el riesgo más bajo de TEV. No se sabe todavía cómo se compara el riesgo de dienogest/etinilestradiol cinfa con el de estos medicamentos de menor riesgo. La decisión de utilizar cualquier medicamento diferente del que tiene el menor riesgo de TEV se debe tomar solamente después de comentarlo con la mujer para garantizar que comprende el riesgo de TEV con los anticonceptivos hormonales combinados, cómo afectan sus actuales factores de riesgo a este riesgo y que su riesgo de TEV es mayor durante el primer año de uso. También existen ciertas evidencias de que el riesgo aumenta cuando se reinicia el AHC después de una interrupción del uso de 4 semanas o más. Entre las mujeres que no utilizan un AHC y que no están embarazadas, aproximadamente 2 de cada presentarán un TEV en el plazo de un año. No obstante, el riesgo puede ser mucho mayor en cada mujer en particular, en función de sus factores de riesgo subyacentes (ver a continuación). Los estudios epidemiológicos en mujeres que utilizan anticonceptivos orales combinados a dosis bajas (<50 μg de etinilestradiol) han encontrado que de cada mujeres, entre unas 6 a 12 presentarán un TEV en un año. Se estima que de cada mujeres que utilizan un AHC que contiene levonorgestrel, unas 6 1 presentarán un TEV en un año. Datos epidemiológicos limitados sugieren que el riesgo de TEV con AHCs que contienen dienogest puede ser similar al riesgo con AHCs que contienen levonorgestrel. Este número de TEVs por año es inferior al número esperado en mujeres durante el embarazo o en el período de posparto. El TEV puede ser mortal en el 1-2 % de los casos. De forma extremadamente rara, se han notificado casos de trombosis en otros vasos sanguíneos, p. ej., en venas y arterias hepáticas, mesentéricas, renales o retinianas, en usuarias de AHC. 1 Punto medio del intervalo 5-7 por cada mujeres-año (MA), basado en un riesgo relativo para los AHCs que contienen levonorgestrel frente a la no utilización de aproximadamente 2,3 a 3,6. Factores de riesgo de TEV El riesgo de complicaciones tromboembólicas venosas en usuarias de AHC puede aumentar

6 sustancialmente en una mujer con factores de riesgo adicionales, en particular si existen varios factores de riesgo (ver tabla). dienogest/etinilestradiol cinfa está contraindicado si una mujer tiene varios factores de riesgo que la ponen en una situación de alto riesgo de trombosis venosa (ver sección 4.3). Si una mujer tiene más de un factor de riesgo, es posible que el aumento del riesgo sea mayor que la suma de los factores individuales; en este caso se debe tener en cuenta su riesgo total de TEV. Si se considera que la relación beneficio/riesgo es negativa, no se debe prescribir un AHC (ver sección 4.3).

7 Tabla: Factores de riesgo de TEV Factor de Riesgo Obesidad (índice de masa corporal (IMC) superior a 30 kg/m²). Inmovilización prolongada, cirugía mayor, cualquier intervención quirúrgica de las piernas o pelvis, neurocirugía o traumatismo importante. Nota: La inmovilización temporal, incluyendo los viajes en avión >4 horas, también puede ser un factor de riesgo de TEV, en especial en mujeres con otros factores de riesgo. Antecedentes familiares positivos (algún caso de tromboembolismo venoso en un hermano o en un progenitor, especialmente a una edad relativamente temprana, p. ej. antes de los 50 años). Otras enfermedades asociadas al TEV Aumento de la edad Comentario El riesgo aumenta de forma sustancial con el aumento del IMC. Especialmente importante en mujeres con factores de riesgo adicionales. En estas circunstancias es aconsejable interrumpir el uso del parche/comprimido/anillo (en caso de intervención quirúrgica programada, al menos con cuatro semanas de antelación) y no reanudarlo hasta dos semanas después de que se recupere completamente la movilidad. Se debe utilizar otro método anticonceptivo para evitar un embarazo involuntario. Se debe considerar un tratamiento antitrombótico si no se ha interrumpido con antelación la toma de dienogest/etinilestradiol cinfa. Si se sospecha que existe una predisposiciónhereditaria, la mujer se debe derivar un especialistaantes de tomar la decisión de usar un AHC. Cáncer, lupus eritematoso sistémico, síndrome urémico hemolítico, enfermedad intestinal inflamatoria crónica (enfermedad de Crohn o colitisulcerosa) y anemia de células falciformes En especial por encima de los 35 años No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas y la tromboflebitis superficial en la aparición o progresión de la trombosis venosa. Es preciso tener en cuenta el aumento del riesgo de tromboembolismo en el embarazo, y en particular en el período de 6 semanas del puerperio (para obtener información sobre Embarazo y lactancia, ver sección 4.6). Síntomas de TEV (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) En el caso de que se produzcan síntomas, se debe aconsejar a la mujer que busque asistencia médica urgente y que informe al profesional sanitario de que está tomando un AHC. Los síntomas de trombosis venosa profunda (TVP) pueden incluir: - Hinchazón unilateral de la pierna y/o pie o a lo largo de una vena de la pierna. - Dolor o sensibilidad en la pierna, que tal vez se advierta sólo al ponerse de pie o al caminar. - Aumento de la temperatura en la pierna afectada; enrojecimiento o decoloración de la piel de la pierna. 7 de 23

8 Los síntomas de embolia pulmonar (EP) pueden incluir: - Aparición repentina de falta de aliento o respiración rápida injustificadas. - Tos repentina que puede estar asociada a hemoptisis. - Dolor torácico agudo. - Aturdimiento intenso o mareo. - Latidos cardíacos acelerados o irregulares. Algunos de estos síntomas (p. ej. falta de aliento, tos ) son inespecíficos y se pueden confundir con acontecimientos más frecuentes o menos graves (p. ej. infecciones del tracto respiratorio). Otros signos de oclusión vascular pueden incluir: dolor repentino, hinchazón y ligera coloración azul de una extremidad. Si la oclusión se produce en el ojo, los síntomas pueden variar desde visión borrosa indolora, que puede evolucionar hasta pérdida de la visión. A veces la pérdida de la visión se puede producir casi de inmediato. Riesgo de tromboembolismo arterial (TEA) Estudios epidemiológicos han asociado el uso de los AHCs con un aumento del riesgo de tromboembolismo arterial (infarto de miocardio) o de accidente cerebrovascular (p. ej. accidente isquémico transitorio, ictus). Los episodios tromboembólicos arteriales pueden ser mortales. Factores de riesgo de TEA El riesgo de que se produzcan complicaciones tromboembólicas arteriales o un accidente cerebrovascular en usuarias de AHCs aumenta en mujeres con factores de riesgo (ver tabla). dienogest/etinilestradiol cinfa está contraindicado si una mujer presenta varios factores de riesgo de TEA o uno grave que la ponen en una situación de alto riesgo de trombosis arterial (ver sección 4.3). Si una mujer tiene más de un factor de riesgo, es posible que el aumento del riesgo sea mayor que la suma de los factores individuales; en este caso se debe tener en cuenta su riesgo total. Si se considera que la relación beneficio/riesgo es negativa, no se debe prescribir un AHC (ver sección 4.3). Tabla: Factores de riesgo de TEA Factor de Riesgo Aumento de edad Tabaquismo Hipertensión arterial Obesidad (índice de masa corporal superior a 30 kg/m²). Antecedentes familiares positivos (algún caso de tromboembolismo arterial en un hermano o en un progenitor, especialmente a una edad relativamente temprana, p. ej. menos de 50 años). Migraña Comentario En especial por encima de los 35 años Se debe aconsejar a las mujeres que no fumen si desean utilizar un AHC. Se debe aconsejar encarecidamente a las mujeres de más de 35 años que continúan fumando que utilicen un método anticonceptivo diferente. El riesgo aumenta de forma sustancial con el aumento del IMC. Especialmente importante en mujeres con factores de riesgo adicionales. Si se sospecha que existe una predisposición hereditaria, la mujer se debe derivar a un especialista antes de tomar la decisión de usar un AHC. Un aumento de la frecuencia o la intensidad de las migrañas durante el uso de AHC (que puede ser prodrómico de un acontecimiento cerebrovascular) puede motivar su interrupción 8 de 23

9 Otras enfermedades asociadas a acontecimientos vasculares adversos inmediata. Diabetes mellitus, hiperhomocisteinemia, valvulopatía y fibrilación auricular, dislipoproteinemia y lupus eritematoso sistémico. Síntomas de TEA En el caso de que se produzcan síntomas, se debe aconsejar a la mujer que busque asistencia médica urgente y que informe al profesional sanitario de que está tomando un AHC. Los síntomas de un accidente cerebrovascular pueden incluir: - Entumecimiento o debilidad repentinos de la cara, brazo o pierna, especialmente en un lado del cuerpo. - Dificultad repentina para caminar, mareo, pérdida del equilibrio o de la coordinación. - Confusión repentina, dificultad para hablar o para comprender. - Dificultad repentina de visión en un ojo o en ambos. - Cefalea repentina, intensa o prolongada sin causa conocida. - Pérdida del conocimiento o desmayo, con o sin convulsiones. Los síntomas temporales sugieren que el episodio es un accidente isquémico transitorio (AIT). Los síntomas de infarto de miocardio (IM) pueden incluir: - Dolor, molestias, presión, pesadez, sensación de opresión o plenitud del tórax, brazo o debajo del esternón. - Malestar que irradia a la espalda, la mandíbula, la garganta, el brazo o el estómago. - Sensación de plenitud, indigestión o ahogo. - Sudoración, náuseas, vómitos o mareo. - Debilidad extrema, ansiedad o falta de aliento. - Latidos cardíacos acelerados o irregulares. Las pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactosa, deficiencia de sacarosa-isomaltosa o malabsorción de glucosa-galactosa no deberían tomar dienogest/etinilestradiol cinfa Razones para la terminación inmediata de la ingesta de dienogest/etinilestradiol cinfa(además de las contraindicaciones indicadas en la sección 4.3): - Si se está embarazada o se sospecha estarlo. - Primeros síntomas de inflamación venosa o de una posible trombosis (incluyendo trombosis retiniana), embolismo o infarto de miocardio (consultar la sección ). - Niveles de presión sanguínea elevada de forma constante por encima de 140/90 mmhg. Podrá valorarse el inicio de la ingesta de anticonceptivos orales combinados en cuanto se normalicen los valores de presión sanguínea siguiendo un tratamiento hipotensor. - Intervención quirúrgica planificada (con al menos 4 semanas de antelación) y/o inmovilización prolongada (por ejemplo, después de un accidente). Deberán esperarse al menos 2 semanas tras la completa recuperación para reiniciar la ingesta del medicamento. 9 de 23

10 - Primer episodio o deterioro de una migraña. - Si se producen dolores de cabeza con una frecuencia, duración o intensidad inusuales, o si se presentan repentinamente síntomas neurológicos focales (posible primer síntoma de una apoplejía). - Dolor abdominal superior fuerte, aumento del hígado, síntomas de hemorragia intra-abdominal (posibles indicaciones de un tumor hepático, consultar la sección ). - Presencia de ictericia, hepatitis, prurito generalizado, colestasis y valores de función hepática anormales. En caso de función hepática limitada, las hormonas esteroides están menos metabolizadas. - Diabetes mellitus aguda. - Porfiria nueva o recurrente. Afecciones / factores de riesgo que requieren una atención médica especial: Enfermedades del corazón o de los riñones, puesto que la sustancia activa del etinilestradiol puede provocar retención de líquidos. Flebitis superficial, fuerte tendencia marcada a varicosis, problemas de sangrado periférico, ya que pueden asociarse a episodios de trombosis. Aumento de la presión sanguínea (por encima de 140/90 mmhg). Problemas de lipometabolismo. En usuarios con lipometabolismo, el etinilestradiol en la proporción de estrógeno presente en dienogest/etinilestradiol cinfa, puede provocar un fuerte aumento en los triglicéridos en plasma y, por tanto, pancreatitis y otras complicaciones (consultar también la sección 4.3). Anemia calciforme. Antecedentes de enfermedades hepáticas. Enfermedades de la vesícula. Migraña. Depresión. Debe aclararse si la depresión está asociada al uso de dienogest/etinilestradiol cinfa. Si fuera necesario, se utilizarán otros métodos anticonceptivos no hormonales. Menor tolerancia a la glucosa/diabetes mellitus. Puesto que los anticonceptivos orales combinados pueden afectar a la resistencia periférica a la insulina y a la tolerancia a la glucosa, es posible que sea necesario cambiar la dosificación de insulina requerida y de otro tipo de medicación para la diabetes. Fumadoras (consultar la sección 4.4.3). Epilepsia. Si hay incremento de ataques epilépticos con dienogest/etinilestradiol cinfa, deberá tenerse en cuenta el uso de otros anticonceptivos. Corea de Sydenham. Enteropatías inflamatorias crónicas (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa). Síndrome urémico hemolítico. Fibromioma uterino. Otosclerosis. Inmovilización prolongada (consultar también la sección 4.4.1). 10 de 23

11 Obesidad. Lupus eritematoso sistémico. Mujeres por encima de los 40 años de edad. Tumores Mama Un meta-análisis de 54 estudios epidemiológicos concluyó que existe un ligero aumento del riesgo relativo (RR = 1,24) de tener diagnosticado cáncer de mama en mujeres que están usando actualmente anticonceptivos orales combinados. El incremento del riesgo disminuye gradualmente en 10 años después de finalizar el tratamiento con los anticonceptivos orales combinados. Puesto que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el número excesivo de diagnósticos de cáncer de mama en usuarias habituales y recientes de anticonceptivos orales combinados es pequeño en relación con el riesgo general de cáncer de mama. Útero Algunos estudios epidemiológicos muestran que el uso prolongado de anticonceptivos orales en mujeres con infección por virus papiloma humano (VPH) supone un factor de riesgo para el desarrollo de carcinoma cervical. Sin embargo, hasta ahora no está claro cómo afectan otros factores a este resultado (tales como, diferencias en el número de parejas sexuales o en el uso de métodos anticonceptivos mecánicos) (ver sección 4.4). Hígado En raras ocasiones, se han dado casos de tumores malignos hepáticos en usuarios de anticonceptivos orales combinados. En casos aislados, estos tumores son motivo de riesgo para la vida debido a hemorragias intraabdominales. En el diagnóstico diferencial debe considerarse un tumor hepático cuando aumenta el dolor abdominal superior, aumenta el hígado o existen síntomas de hemorragia intraabdominal en mujeres que consumen anticonceptivos orales combinados. Los estudios han mostrado un incremento del riesgo de desarrollar carcinomas en células hepáticas en caso de usar anticonceptivos orales de forma prolongada; no obstante, este tumor es extremadamente raro. Otros trastornos Hipertensión Se ha informado de hipertensión cuando se utilizan anticonceptivos orales combinados, especialmente en mujeres mayores y con un uso prolongado. Los estudios han mostrado que la frecuencia de hipertensión aumenta con el contenido de progestágenos. Las mujeres con antecedentes médicos de enfermedades relacionadas con la hipertensión o determinadas enfermedades renales deberían utilizar otros métodos anticonceptivos (ver secciones 4.3 y 4.4). Cloasma El cloasma puede ocurrir ocasionalmente, especialmente en mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta, mientras se toma esta preparación. 11 de 23

12 Angioedema hereditario En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas de angioedema. Sangrados irregulares Se ha observado sangrado leve o manchado en usuarias de anticonceptivos orales combinados, especialmente en los primeros meses de tratamiento. Por ello, la evaluación de estos sangrados intermedios solo tiene sentido después de un periodo de tratamiento de unos tres meses. Por esta razón, pueden ser importantes tanto el tipo como la dosificación de progestágenos. Si se presenta sangrado irregular o persiste el sangrado después de ciclos regulares, deben considerarse causas no hormonales y, al igual que en caso de sangrado vaginal inusual, deberán adoptarse medidas diagnósticas para descartar un embarazo o la existencia de un tumor maligno. Si se han descartado ambos casos, la usuaria podrá seguir tomando dienogest/etinilestradiol cinfa o cambiar a otro anticonceptivo oral hormonal. El sangrado entre periodos puede ser un indicador de una menor eficacia anticonceptiva (ver secciones 4.2 y 4.5). Algunas usuarias pueden no tener el sangrado menstrual durante el intervalo de descanso. Si dienogest/etinilestradiol cinfa no se tomó según las indicaciones de la sección 4.2 antes de la ausencia del primer sangrado menstrual o de la ausencia del sangrado menstrual en dos ciclos consecutivos, deberá descartarse un posible embarazo antes de continuar con el tratamiento. Tras interrumpir la ingesta de anticonceptivos hormonales, puede ser necesario algo de tiempo para reiniciar un ciclo normal. Eficacia reducida La eficacia anticonceptiva de dienogest/etinilestradiol cinfa puede verse reducida: - si la persona se olvida de tomar el comprimido (ver sección 4.2). - en caso de vómitos o diarrea (ver sección 4.2), - debido a la interacción con otros medicamentos (ver sección 4.5). Si se toman anticonceptivos orales junto con hierba de San Juan (Hypericum perforatum) se recomienda utilizar un método anticonceptivo no hormonal adicional (ver sección 4.5). Exploración/consulta médica Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con dienogest/etinilestradiol cinfa, se debe realizar una anamnesis completa (incluidos los antecedentes familiares) y descartarse un posible embarazo. Se debe medir la tensión arterial y realizar una exploración física, guiada por las contraindicaciones (ver sección 4.3) y por las advertencias (ver sección 4.4). Es importante dirigir la atención de la mujer hacia la información sobre la trombosis venosa y arterial, incluido el riesgo de dienogest/etinilestradiol cinfa en comparación con otros AHCs, los síntomas de TEV y TEA, los factores de riesgo conocidos y qué debe hacer en caso de una sospecha de trombosis. También se debe indicar a la mujer que lea cuidadosamente el prospecto y siga las instrucciones allí descritas. La frecuencia y la naturaleza de las exploraciones deben basarse en las directrices clínicas establecidas y se adaptarán a cada mujer en particular. 12 de 23

13 Debe advertirse a las mujeres que los anticonceptivos hormonales no protegen frente a la infección por VIH (SIDA) ni frente a otras enfermedades de transmisión sexual. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Nota: Se debe consultar la información de prescripción de la medicación concomitante, para identificar potenciales interacciones. Efectos de otros medicamentos sobre dienogest/etinilestradiol cinfa Pueden producirse interacciones con medicamentos inductores de las enzimas microsomales, lo que puede provocar un incremento en el aclaramiento de las hormonas sexuales y conducir a la aparición de hemorragias intermenstruales y/o fallos de la anticoncepción. Medidas a tomar La inducción enzimática ya se puede observar al cabo de unos pocos días de tratamiento. La inducción enzimática máxima se observa generalmente en unas pocas semanas. Tras la suspensión del tratamiento farmacológico, la inducción enzimática puede mantenerse durante aproximadamente 4 semanas. Tratamiento a corto plazo Las mujeres tratadas con medicamentos inductores enzimáticos deberían utilizar temporalmente un método de barrera u otro método anticonceptivo además del AOC. El método de barrera debe utilizarse durante todo el tiempo de administración concomitante de los medicamentos y durante los 28 días siguientes a su suspensión. Si el tratamiento farmacológico dura más allá del final de los comprimidos del envase de AOC, los comprimidos placebo deben ser desechados y se debería empezar el siguiente envase de AOC justo después del anterior. Tratamiento de larga duración En mujeres sometidas a tratamientos de larga duración con principios activos inductores de las enzimas, se recomienda usar otro método fiable de anticoncepción, no hormonal. Sustancias que aumentan el aclaramiento de AOCs (eficacia de los AOCs disminuida por inducción enzimática), p.ej.: Barbitúricos, bosentan, carbamazepina, fenitoína, primidona, rifampicina, los medicamentos para el VIH ritonavir, nevirapina y efavirenz y también posiblemente, felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato y productos que contienen la planta medicinal hierba de San Juan (hypericum perforatum). Los medicamentos que incrementan la motilidad gastrointestinal, p.ej. metoclopramida, pueden reducir la concentración sérica de dienogest/etinilestradiol cinfa Sustancias con efectos variables sobre el aclaramiento de los ACOs Cuando se administran conjuntamente con AOCs, muchas combinaciones de inhibidores de la proteasa del VIH e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, incluyendo combinaciones con inhibidores del VHC pueden hacer aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de estrógenos o progestágenos. El efecto neto de estos cambios puede ser clínicamente relevante en algunos casos. Por tanto, se debería consultar la información de prescripción de medicamentos concomitantes para el VIH/VHC para identificar potenciales interacciones y cualquier recomendación relacionada. En caso de 13 de 23

14 cualquier duda, las mujeres bajo tratamiento de un inhibidor de proteasa o inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa deben usar un método anticonceptivo de barrera adicional. Los siguientes principios activos pueden aumentar la concentración sérica de los esteroides sexuales contenidos en dienogest/etinilestradiol cinfa. Sustancias activas que inhiben la sulfatación del etinilestradiol en la pared gastrointestinal, como el ácido ascórbico o el paracetamol. La atorvastatina (incremento en el AUC de etinilestradiol en un 20%). Principios activos que inhiben las enzimas microsomales hepáticas como los antimicóticos de la clase imizadol (como el fluconazol), indinavir y troleandomicina. Los esteroides sexuales incluidos en dienogest/etinilestradiol cinfa pueden afectar a la metabolización de otros principios activos Inhibiendo enzimas microsomales hepáticas, lo que se traduce en un aumento de las concentraciones séricas de principios activos como el diazepam (y algunos otras benzodiacepinas), la ciclosporina, la teofilina y los glucocorticoides. Induciendo la glucoronidación hepática, lo que se traduce en una menor concentración sérica, de clofibrato, paracetamol, morfina, lorazepam (así como de otras benzodiacepinas) y lamotrigina, entre otros. Estudios in vitro han demostrado que el dienogest no inhibe las enzimas del citocromo P-450 por lo que, a este respecto, no hay por qué esperar efectos secundarios de los medicamentos. Puede ser necesario modificar la dosis de insulina o de agentes hipoglicémicos orales como resultado de la influencia de la tolerancia a la glucosa. Interacciones con pruebas de laboratorio El uso de anticonceptivos orales combinados puede influir en los resultados de determinadas pruebas de laboratorio, incluyendo parámetros bioquímicos de hígado, tiroides, funciones adrenales y renales, niveles de plasma de proteínas (portadoras), como la globulina fijadora de corticosteroides y fracciones lipídicas/lipoproteicas, parámetros del metabolismo de carbohidratos y parámetros de coagulación y fibrinólisis. Los cambios se mantienen por lo general dentro de los valores normales del laboratorio. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo dienogest/etinilestradiol cinfa no debería tomarse durante el embarazo. Antes de comenzar a tomar la píldora, debe descartarse la existencia de un embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con el anticonceptivo, deberá retirarse el medicamento de inmediato. Los estudios epidemiológicos no muestran un aumento del riesgo de malformaciones congénitas en hijos de mujeres que han usado anticonceptivos orales en la fase previa al embarazo. La mayoría de los estudios epidemiológicos tampoco muestran un efecto teratogénico cuando el medicamento se toma en la fase temprana del embarazo. Estos estudios no se han llevado a cabo con dienogest/etinilestradiol cinfa. Los datos disponibles sobre el uso de dienogest/etinilestradiol cinfa durante el embarazo son demasiado limitados para extraer conclusiones en cuanto a los efectos negativos de dienogest/etinilestradiol cinfa sobre el embarazo y la salud del feto o del recién nacido. Hasta la fecha no se dispone de datos epidemiológicos sobre este tema. Los estudios en animales han revelado toxicidad durante el embarazo y la lactancia (ver sección 5.3). En 14 de 23

15 base a estos estudios experimentales en animales, no puede descartarse un efecto hormonal indeseado de los principios activos. No obstante, la experiencia general con compuestos combinados para anticoncepción oral durante el embarazo no ha mostrado prueba alguna de efectos adversos en humanos. Se debe tener en cuenta el aumento de riesgo de TEV durante el periodo de posparto cuando se reinicia la administración con dienogest/etinilestradiol cinfa (ver sección 4.2 y 4.4) Lactancia dienogest/etinilestradiol cinfa no debería utilizarse durante el periodo de lactancia, puesto que puede dar lugar a una reducción en el volumen de leche producido y pequeñas cantidades de los principios activos pueden excretarse a la leche materna. En la medida de lo posible, se aconseja el uso de métodos anticonceptivos no hormonales durante todo el periodo de lactancia. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas dienogest/etinilestradiol cinfa no tienen ningún efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas Consultar la sección 4.4 sobre advertencias y precauciones especiales de empleo. Descripción de reacciones adversas seleccionadas Se ha observado un aumento del riesgo de episodios trombóticos y tromboembólicos arteriales y venosos, entre ellos infarto de miocardio, ictus, accidentes isquémicos transitorios, trombosis venosa y embolia pulmonar, en mujeres que utilizan AHCs, que se comentan con más detalle en la sección 4.4.Las frecuencias de los efectos adversos con el uso de dienogest/etinilestradiol como anticonceptivo oral y para el tratamiento de acné moderado en ensayos clínicos (N = 4,942) se resumen en la siguiente tabla. La frecuencia de los siguientes posibles efectos secundarios se define como: Muy frecuentes (mayor o igual 1/10) Frecuentes (mayor o igual 1/100 y <1/10) Poco frecuentes (mayor o igual 1/1.000 y <1/100) Raros (mayor o igual 1/ y <1/1.000) Muy raros (<1/10.000) Desconocidos (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles) Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos no deseados se presentan en orden de gravedad decreciente. Véase la tabla Sistema de clasificación por órganos (MedDRA v.12.0) Infecciones e infestaciones Frecuentes Poco frecuentes Raros Desconocidos Vaginitis / vulvovaginitis, candidiasis Salpingoovaritis, infecciones del tracto urinario, 15 de 23

16 Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Trastornos del sistema inmunológico Trastornos endocrinos Trastornos del metabolismo y de la nutrición Trastornos psiquiátricos Trastornos del sistema nervioso Trastornos oculares Trastornos del oído y del laberinto Dolores de cabeza vaginal o infecciones fúngicas vulvovaginales Aumento de apetito Humor depresivo Migrañas, mareos cistitis, mastitis, cervicitis, infecciones fúngicas denominadas candidiasis, herpes labial, gripe, bronquitis, sinusitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones víricas Leiomioma uterino, lipoma mamario Anemia Hipersensibilidad Virilización Anorexia Depresión, trastornos mentales, insomnio, alteraciones del sueño, agresividad Accidente cerebrovascular isquémico y trastornos cerebrovasculares, distonía Sequedad ocular, irritación ocular, oscilopsia, deterioro de la visión Pérdida repentina de la audición, tinnitus, vértigo, hipoacusia Cambios de humor, disminución de la libido, aumento de la libido Intolerancia a las lentes de contacto 16 de 23

17 Trastornos cardíacos Trastornos vasculares Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos gastrointestinales Hipotensión, hipertensión Dolor abdominal 2, nauseas, vómitos, diarrea Trastornos cardiovasculares Taquicardia 1 Tromboflebitis, TEV o TEA, embolia pulmonar, hipertensión diastólica, hipotensión ortostática rubefacción,, venas varicosas, trastornos venosos, dolor en las venas Asma, hiperventilación Gastritis, enteritis, dispepsia Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Trastornos del aparato reproductor y de la mama Dolor mamario 5 Acné, alopecia, eritema 3, prurito 4 Sangrado menstrual irregular 6, metrorragia 7, aumento del Dermatitis alérgica, dermatitis atópica / eczema, eczema, psoriasis, hiperhidrosis, cloasma, decoloración de la piel / hiperpigmentación, seborrea, caspa, hirsutismo, lesiones cutáneas, reacciones de la piel, piel de naranja, nevo Dolor de espalda, dolor musculoesquelético, mialgia, dolor en las extremidades Displasia cervical, quistes de los anexos uterinos, dolor de anexos uterinos, quiste Urticaria, eritema nudoso, eritema multiforme Secreción de la glándula mamaria 17 de 23

18 tamaño de las mamas 8, edema mamario, dismenorrea, sangrado vaginal, quistes ováricos, dolor pélvico mamario, enfermedad fibroquística de las mamas, dispareunia, galactorrea, trastornos menstruales Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Exploraciones complementarias Trastornos congénitos, familiares y genéticos Cansancio 9 Variaciones en el peso corporal 10 Dolor torácico, edema periférico, síntomas parecidos a la gripe, inflamación, pirexia, irritabilidad Aumento de los triglicéridos en sangre, hipercolesterolemia Manifestación de mama accesoria asintomática Retención de líquidos 1 Incluyendo aumento de la frecuencia cardiaca 2 Incluyendo dolor en abdomen superior e inferior, molestia abdominal, hinchazón 3 Incluye sarpullido macular 4 Incluyendo prurito generalizado 5 Incluyendo síntomas mamarios y mastalgia 6 Incluyendo menorragia, hipomenorrea, oligomenorrea y amenorrea 7 Consiste en hemorragia vaginal y metrorragia 8 Incluyendo hinchazón de la mama / inflamación 9 Incluyendo astenia y malestar 10 Incluyendo aumento y disminución del peso corporal, así como variaciones de peso Para describir un efecto secundario determinado, se han enumerado los términos MedDRA más convenientes (versión 12.0). No se enumeran sinónimos ni afecciones relacionadas pero deberían tenerse en cuenta. En mujeres que toman anticonceptivos orales combinados se han detectado las siguientes reacciones adversas que se trataron en la sección 4.4: Trombolismo venoso Trombolismo arterial Accidentes cerebrovasculares Hipertensión Hipertrigliceridemia 18 de 23

19 Modificación de la tolerancia a la glucosa o carga glucémica que influye en la resistencia periférica a la insulina Tumores hepáticos (benignos y malignos) Disfunción hepática Cloasma En mujeres con angioedema hereditario, estrógenos, exógenos puede inducir o agravar los síntomas de angioedema. El desarrollo o empeoramiento de enfermedades, sin haberse clarificado su relación con el uso de AOC tales como Ictericia y/o prurito en conexión con colestasis; formación de cálculos biliares, porfiria, lupus eritematoso sistémico, síndrome urémico hemolítico, corea de Sydenham, herpes estacional, otosclerosis relacionada con la pérdida auditiva, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, cáncer cervical. La frecuencia del diagnóstico de cáncer de mama es superior en usuarias de anticonceptivos orales. Puesto que el cáncer de mama raramente se presenta en mujeres con menos de 40 años, el número de enfermedades adicionales es pequeño en comparación con el riesgo total. No se conoce relación causal con el uso de AOC. Para más información, ver secciones 4.3. y 4.4. Interacciones Como resultado de las interacciones de otros fármacos (inductores enzimáticos) con anticonceptivos orales se pueden producir hemorragias intermenstruales y/o fallos de la anticoncepción (ver sección 4.5). Notificacion de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano website: Sobredosis Entre los síntomas que pueden causar una sobredosis de anticonceptivos orales combinados en adultos y niños pueden incluirse: nauseas, vómitos, mastalgia, mareo, dolor estomacal, somnolencia/fatiga; en mujeres y mujeres jóvenes puede darse un sangrado. No hay antídotos específicos. El tratamiento será sintomático. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacológico: Progestágenos y estrógenos, combinaciones fijas. Código ATC: G03AA dienogest/etinilestradiol cinfa es un anticonceptivo oral combinado con efecto anti-androgénico cuyo componente estrogénico es el etinilestradiol y cuyo componente progestágeno es el dienogest. 19 de 23

20 El efecto anticonceptivo de dienogest/etinilestradiol cinfa se basa en la interacción combinada de diferentes factores. El principal mecanismo de acción es la inhibición de la ovulación y las alteraciones de las secreciones vaginales. El efecto anti-androgénico de la combinación de etinilestradiol y dienogest se basa entre otros, en la reducción de los niveles séricos de andrógenos. En un estudio multicéntrico con dienogest/etinilestradiol cinfa, pudo demostrarse una mejora considerable en síntomas de acné suave a moderado, así como un efecto favorable en la seborrea. Etinilestradiol El etinilestradiol es un estrógeno sintético oral muy potente. Al igual que el estradiol de origen natural, el etinilestradiol posee un efecto proliferativo en los epiteliales de los órganos genitales femeninos. Este simula la producción de moco cervical, reduciendo su viscosidad e incrementando su fibrosidad. El etinilestradiol simula el crecimiento de los conductos galactóforos e inhibe la lactancia. El etinilestradiol estimula la retención de líquidos extracelulares. El etinilestradiol afecta a los parámetros del metabolismo de lípidos y carbohidratos, hemostasis, sistema renina-angiotensina-aldosterona y proteínas fijadoras del suero. Dienogest El dienogest es un derivado de la 19 nortestosterona. In vitro se une a los receptores de progesterona con una afinidad veces menor en comparación con otros progestágenos sintéticos. Los datos in vivo mostraron un potente efecto progestágeno y un efecto antiandrógeno. In vivo, el dienogest no tiene ningún efecto significativo androgénico, mineralocorticoide o glucocorticoide. La dosis inhibidora diaria de la ovulación de dienogest es de 1 mg. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Etinilestradiol Absorción Administrado por vía oral, el etinilestradiol se absorbe de forma rápida y completa. Las concentraciones séricas máximas de aproximadamente 67 pg/ml se alcanzan entre 1,5 a 4 horas tras la ingesta de un comprimido dienogest/etinilestradiol cinfa. Durante la absorción y el metabolismo de primer paso por el hígado, el etinilestradiol se metaboliza en gran medida, por lo que su biodisponibilidad oral media es de aproximadamente el 44%. Distribución El etinilestradiol se une en gran medida, si bien no específicamente, a la albúmina sérica (alrededor del 98%), e induce un incremento en las concentraciones séricas de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). El etinilestradiol tiene un volumen aparente de distribución de 2,8 a 8,6 l/kg. Metabolismo El etinilestradiol se elimina mediante la conjugación presistémica en la membrana mucosa del intestino delgado y en el hígado. El etinilestradiol se metaboliza principalmente por hidroxilación aromática, sin embargo, se genera toda una serie de metabolitos hidroxilados y metabolitos metilados que están presentes en el suero como metabolitos libres o como conjugados de sulfato y de glucurónido. El etinilestradiol se somete a un circuito enterohepático. Eliminación Los niveles séricos de etinilestradiol disminuyen en dos fases caracterizadas por periodos de vida media de 1 hora y de horas. El etinilestradiol inalterado no se excreta. Los metabolitos se excretan a la urina y la bilis en una proporción de 4: 6. Dienogest 20 de 23

21 Absorción Administrado oralmente, el dienogest se absorbe de forma rápida y casi completa. Después de una única toma de un comprimido de dienogest/etinilestradiol cinfalos niveles máximos de concentración sérica de 51 ng/ml se alcanzan en 2,5 horas. En combinación con el etinilestradiol, su biodisponibilidad es de aproximadamente el 96%. Distribución El dienogest se une a la albúmina sérica, pero no se une a SHBG o globulina fijadora de corticosteroides (CBG). Aproximadamente un 10% de la concentración sérica total del medicamento está presente en forma de esteroide independiente. El 90% no está vinculado a la albúmina específicamente. El dienogest tiene un volumen de distribución aparente de alrededor del l. Metabolismo El dienogest se metaboliza principalmente por hidroxilación, pero también la conjugación juega un papel importante para crear metabolitos endocrinológicamente inactivos. Debido a que los metabolitos se eliminan del plasma rápidamente, y a la inalterabilidad del dienogest en el plasma humano, no se detecta una cantidad significativa de sus metabolitos. Después de una dosis única cuenta con un total de limpieza (Cl/F) de 3,6 l/h. Eliminación Los niveles séricos del dienogest disminuyen con una vida media de aproximadamente 9 horas. Únicamente cantidades insignificantes de dienogest se eliminan a través de los riñones de forma inalterada. Después de la administración oral de 0,1 mg de dienogest por kilo de peso corporal, la proporción de la excreción renal es de 3,2. Después de la administración oral, aproximadamente el 86% de la dosis se elimina en 6 días; una gran proporción, es decir, el 42%, se elimina en las primeras 24 horas con la orina. Estado de equilibrio La farmacocinética del dienogest no está influenciada por el nivel de SHBG. En caso de toma diaria, los niveles séricos del medicamento aumentan aproximadamente 1,5 veces y el estado de equilibrio se alcanza después de 4 días. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad El perfil tóxico del etinilestradiol es bien conocido. Como consecuencia de las diferencias marcadas entre las especies, los hallazgos en la experimentación en animales con estrógenos tienen un valor de predicción limitado para los humanos. En animales de laboratorio, el etinilestradiol ha mostrado un efecto embrioletal con dosis relativamente bajas; también se observaron malformaciones del tracto urogenital y feminización de los fetos masculinos. Los estudios toxicológicos para la reproducción con dienogest han demostrado los efectos gestagénicos típicos: aumento de pérdidas de preimplantación y postimplantación, alargamiento del período gestacional y aumento de la mortalidad de los recién nacidos. Si se administra una dosis alta de dienogest a los animales en la fase tardía del embarazo y la lactancia, se pueden observar problemas de fertilidad de los descendientes. Los datos preclínicos sobre toxicidad recopilados en estudios convencionales tras una administración repetida, no muestran un riesgo especial de genotoxicidad y carcinogenicidad para las personas, aparte de la información ya mencionada en este documento, que se aplica, por lo general, a la ingesta de anticonceptivos orales combinados. 21 de 23