Int. Cl. 7 : A61K 31/ kfecha de presentación: k Solicitante/s: SMITHKLINE BEECHAM S.A. C/ Valle de la Fuenfría Madrid, ES

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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 k Número de publicación: k Número de solicitud: k Int. Cl. 7 : A61K 31/46 A61P 31/04 k 12 SOLICITUD DE PATENTE A1 22 kfecha de presentación: k Solicitante/s: SMITHKLINE BEECHAM S.A. C/ Valle de la Fuenfría Madrid, ES k Prioridad: GB kfecha de publicación de la solicitud: k Inventor/es: Aranda García, África y Hijar Ordovas, Fernando k 43 Fecha de publicación del folleto de la solicitud: k 74 Agente: Carpintero López, Francisco k 4 Título: Formulación farmacéutica de una cefalosporina. k 7 Resumen: Formulación farmacéutica de una cefalosporina. Se proporciona una nueva forma de dosificación parenteral para la sal monosódica del ácido 7 - D - mandelamido (1 - sulfometiltetrazol - - il)tiometil) cefem carboxílico ( Cefonicida ). ES A1 Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 Formulación farmacéutica de una cefalosporina. DESCRIPCION Esta invención se refiere a una nueva composición farmacéutica que comprende ácido 7-D-mandelamido-3-(1-(sulfometiltetrazol--il)tiometil)-3-cefem-4-carboxílico, a un procedimiento para la preparación de dicha formulación y a su uso como agente antibacteriano. La patente estadounidense describe el compuesto ácido 7-D-mandelamido-3-(1-sulfometiltetrazol--il)tiometil)-3-cefem-4-carboxílico ( Cefonicida ), es decir el compuesto de fórmula (I), como un nuevo compuesto de cefalosporina que posee actividad antibacteriana. El ejemplo 1 se refiere alapreparación de este compuesto, que se aisla y analiza en forma de su sal disódica. La solicitud de patente europea A2 describe que la sal monosódica de este compuesto exhibe un mayor nivel de estabilidad térmica que la sal disódica, mientras que retiene sus propiedades antibacterianas. El ejemplo 2 se refiere a una composición farmacéutica inyectable formada por la adición de agua estéril o una disolución salina estéril a la sal monosódica de este compuesto. Se ha descubierto ahora una nueva formulación parenteral, con propiedades mejoradas en comparación con las formulaciones convencionales. La presente invención proporciona por lo tanto, en un primer aspecto, una composición farmacéutica parenteral que comprende la sal monosódica del ácido 7-D-mandelamido-3-(1-sulfometiltetrazol--il)tiometil)-3-cefem-4-carboxílico en una disolución acuosa tamponada. Ventajosamente, la disolución se tampona en un intervalo de ph de 4,-,. Los expertos en la técnica apreciarán que la elección de los reactivos de tamponación puede afectar materialmente a la eficacia del compuesto activo. Los reactivos de tamponación típicos para su uso en las formulaciones de esta invención incluyen acetato de sodio-ácido acético, fosfato disódico-fosfato trisódico, carbonato sódico y citrato trisódico-ácido cítrico. Lo más preferiblemente, la disolución acuosa tamponada comprende de 12,0 a 12,3% p/v de citrato trisódico y de 0,3 a 0,% p/v de monohidrato de ácido cítrico. El compuesto farmacéuticamente activo, sal monosódica del ácido 7-D-mandelamido-3-(1-sulfometiltetrazol--il)tiometil)-3-cefem-4-carboxílico, estará presente en una cantidad de 00 a 00 mg por forma de dosificación. La administración de la formulación de esta invención se realiza ventajosamente mediante inyección parenteral, tales como subcutánea, intramuscular o intravenosa. Para la inyección intramuscular la formulación incluirá también típicamente un anestésico local, como (acetamida, clorhidrato de 2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenilo). La presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica, como la definida anteriormente en la presente, que comprende la adición de una disolución acuosa que comprende agentes tamponantes, adecuada para el mantenimiento de la formulación en el intervalo de ph de 4, a,, a la sal monosódica del ácido 7-D-mandelamido-3-(1-sulfometiltetrazol-- il)tiometil)-3-cefem-4-carboxílico y la mezcla completa hasta que el agente activo se haya disuelto totalmente. 2

3 1 En otro aspecto más, la invención proporciona un kit que comprende una unidad de dosificación de la sal monosódica del ácido 7-D-mandelamido-3-(1-sulfometiltetrazol--il)tiometil)-3-cefem-4-carboxílico y una disolución acuosa que comprende agentes tamponantes, adecuada para el mantenimiento de la formulación en el intervalo de ph de 4, a,. Ejemplos de agentes de tamponación adecuados son como los descritos anteriormente. La invención proporciona también una formulación farmacéutica, como se ha descrito anteriormente en la presente, para su uso como sustancia activa terapeútica, en particular para su uso como agente antibacteriano. La invención proporciona también una formulación farmacéutica, como se ha descrito anteriormente en la presente, en la elaboración de un medicamento para su uso en el tratamiento de enfermedades en las que un agente antibacteriano sería beneficioso. Los siguientes ejemplos no limitan sino que son simplemente ilustrativos de las formulaciones de esta invención. Ejemplo 1 2 Composición farmacéutica intravenosa Se preparó una preparación que contiene 00 mg de sal monosódica del ácido 7-D-mandelamido-3- (1-sulfometiltetrazol--il)tiometil)-3-cefem-4-carboxílico para inyección parenteral de la siguiente manera. Se preparó una ampolla que comprende 48,4 mg de citrato trisódico y 16,0 mg de monohidrato de ácido cítrico en 4, ml de agua. La disolución resultante se añadió al vial que contenía 00 mg de la sal monosódica del ácido 7-D-mandelamido-3-(1-sulfometiltetrazol--il)tiometil)-3-cefem-4-carboxílico y la disolución resultante se agitó hasta que el compuesto activo se hubo disuelto por completo. En la disolución resultante se determinó unphde4,6. Las siguientes formulaciones se prepararon de manera similar a las del ejemplo 1. Se añadió también para las composiciones intramusculares Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ampolla: 4, ml citrato trisódico monohidrato de ácido cítrico Ejemplo 4 dihidrato de acetato de sodio ácido acético dihidrato de acetato de sodio ácido acético,00 mg 84,4 mg 16, mg 369,00 mg 17, mg 369,00 mg 17, mg,00 mg 3

4 Ejemplo Ejemplo 6 Ejemplo 7 Ejemplo 8 Ejemplo 9 Ejemplo Ejemplo 11 fosfato disódico fosfato trisódico fosfato disódico fosfato trisódico fosfato disódico fosfato trisódico carbonato de sodio carbonato de sodio carbonato de sodio dihidrato de acetato sódico monohidrato de acetato sódico,0 mg 276,0 mg,0 mg 3,0 mg,0 mg 0,0 mg 1,0 mg 13,0 mg 142, mg 624,0 mg 1,0 mg,00 mg 4

5 Ejemplo 12 dihidrato de acetato sódico monohidrato de acetato sódico 49,9 mg 1,0 mg,00 mg

6 REIVINDICACIONES Una formulación farmacéutica parenteral que comprende la sal monosódica del ácido 7-D-mandelamido-3-(1-sulfometiltetrazol--il)tiometil)-3-cefem-4-carboxílico en una disolución acuosa tamponada. 2. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1 en la que disolución se tampona en un intervalo de ph de 4, a,. 3. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1 ó la 2 en la que disolución acuosa tamponada comprende reactivos tamponantes seleccionados entre el grupo constituido por acetato de sodio-ácido acético, fosfato disódico-fosfato trisódico, carbonato sódico y citrato trisódico-ácido cítrico. 4. Una formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1 o 2 en la que la disolución acuosa tamponada comprende de 12,0 a 12,3 % p/v de citrato trisódico y de 0,3 a 0, p/v de monohidrato de ácido cítrico..un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica según la reivindicación 1 que comprende la adición de una disolución acuosa que comprende agentes tamponantes, adecuada para el mantenimiento de la formulación en el intervalo de ph de 4, a 4,9, a la sal monosódica del ácido 7-D-mandelamido-3-(1-sulfometiltetrazol--il)tiometil)-3-cefem-4-carboxílico y la mezcla completa hasta que el agente activo se haya disuelto totalmente. 6. Un kit que comprende una unidad de dosificación de la sal monosódica del ácido 7-D-mandelamido- 3-(1-sulfometiltetrazol--il)tiometil)-3-cefem-4-carboxílico y una disolución acuosa que comprende agentes tamponantes, adecuada para el mantenimiento de la formulaciónenelintervalodephde4,a,. 7. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1 para su uso como sustancia activa terapéutica. 8. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1 para su uso como agente antibacteriano. 9. Uso de una formulaciónfarmacéutica según la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para su uso en el tratamiento de enfermedades en las que un agente antibacteriano sería beneficioso

7 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA k 11 ES k 21 N. solicitud: k 22 Fecha de presentación de la solicitud: k 32 Fecha de prioridad: INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA k 1 Int. Cl. 7 : A61K 31/46, A61P 31/04 DOCUMENTOS RELEVANTES Categoría Documentos citados Reivindicaciones afectadas A EP A (SMITHLINE BECKMAN CO) , ejemplo 2; 1-9 reivindicaciones. A WO A (SMITHLINE BEECHAM CO) , 1-9 todo el documento. Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud El presente informe ha sido realizado para todas las reivindicaciones para las reivindicaciones n : Fecha de realización del informe Examinador Página H. Aylagas Cancio 1/1