11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 9/ Agente: Durán Moya, Luis Alfonso

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 9/ A61K 31/4 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud: Fecha de presentación: Número de presentación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Procedimiento para la preparación de una forma de dosificación oral biodisponible de axetil cefuroxima. Prioridad: IN PP US Titular/es: RANBAXY LABORATORIES, Ltd. 19, Nehru Place New Delhi 1 019, IN 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Somani, Jitendra Krishan; Bhushan, Indu y Sen, Himadri 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Durán Moya, Luis Alfonso ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCIÓN Procedimiento para la preparación de una forma de dosificación oral biodisponible de axetil cefuroxima Sector técnico al que pertenece la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para la mezcla de axetil cefuroxima cristalina con axetil cefuroxima amorfa para la preparación de una forma de dosificación oral biodisponible que comprende la axetil cefuroxima amorfa conteniendo de 7 a 2% de axetil cefuroxima cristalina. Antecedentes de la invención La axetil cefuroxima es el 1-acetoxietil éster de cefuroxima. Es un antibiótico de cefalosporina de segunda generación con un amplio espectro de actividad contra microorganismos gram-positivos y gram-negativos. Este compuesto así como muchos otros ésteres de cefuroxima se dan a conocer y se reivindican en la patente USA No La axetil cefuroxima cristalina, no obstante, no muestra una biodisponibilidad adecuada en la administración oral. Es importante que los compuestos cefalosporina para administración oral se encuentren en una forma que proporciona una elevada biodisponibilidad, de manera que se hace máxima la absorción en la corriente sanguínea y la cantidad de antibiótico restante en el tracto gastrointestinal se hace mínima. Cualquier antibiótico que no es absorbido será terapéuticamente ineficaz y al permanecer en el tracto gastrointestinal, puede provocar efectos secundarios. Una forma amorfa de axetil cefuroxima que tiene elevada biodisponibilidad ha sido descrita en la patente USA No Esta forma es esencialmente libre de material cristalino. Las patentes USA relacionadas Nos , , y describen procesos para la preparación de axetil cefuroxima amorfa. La patente USA No reivindica un procedimiento para la preparación de la forma altamente pura, substancialmente amorfa, de axetil cefuroxima que comprende la preparación de una solución de alta pureza de axetil cefuroxima y el secado por pulverización para recuperar axetil cefuroxima amorfa sustancialmente de alta pureza. La patente USA No reivindica un procedimiento para la preparación de axetil cefuroxima amorfa predominantemente pura, que comprende la recuperación de axetil cefuroxima a partir de una solución de la misma, mediante secado por rodillos. La patente USA No reivindica un procedimiento para la preparación de axetil cefuroxima de alta pureza en una forma predominantemente amorfa por precipitación de un disolvente. Los disolventes reivindicados requieren, no obstante, elevadas temperaturas para disolver la axetil cefuroxima. Si bien la precipitación del disolvente es un método económico y comercialmente viable de preparación de axetil cefuroxima amorfa, presenta la desventaja de no proporcionar axetil cefuroxima amorfa de alta pureza, forma que es conocida por tener elevada biodisponibilidad. Es por esta razón que la formulación comercialmente disponible de la axetil cefuroxima, Ceftin, fabricada por Glaxo, es formulada a partir de axetil cefuroxima amorfa de alta pureza producida por el método de secado por pulverización que es un procedimiento muy caro que comporta elevadas inversiones. Si bien la axetil cefuroxima amorfa de alta pureza se ha indicado que tiene una biodisponibilidad mayor que la axetil cefuroxima cristalina, requiere un proceso cuidadoso y no puede ser procesada por la técnica de granulación en húmedo utilizada corrientemente, dado que la forma amorfa se convierte en forma cristalina cuando establece contacto con el agua. De acuerdo con la presente invención, los inventores han estudiado el efecto de diferentes porcentajes de cristalinidad en la axetil cefuroxima amorfa sobre la biodisponibilidad de las formulaciones de axetil cefuroxima en comparación con una formulación constituida por axetil cefuroxima amorfa de alta pureza. De modo sorprendente, los inventores han descubierto que tabletas con contenidos de 7 a 2% de axetil cefuroxima cristalina junto con la axetil cefuroxima amorfa mostraban un perfil de biodisponibilidad similar a las tabletas compuestas por axetil cefuroxima amorfa pura. Esto no solamente permite mayor flexibilidad en la elección de la técnica de granulación en húmedo para el proceso sin temor de generar un pequeño porcentaje de cristalinidad en la tableta, sino que admite también la utilización del método más económico, y más viable comercialmente de precipitación en un disolvente de preparación de axetil cefuroxima predominantemente amorfa, que puede contener hasta % de cristalinidad, tal como se describe en la solicitud de patente India pendiente con la actual No. 223/Del/98. De acuerdo con otro aspecto de la invención, una sal sódica de ácido cítrico, el citrato monosódico, se añade a la formulación que contiene axetil cefuroxima con diferentes porcentajes de cristalinidad. Es conocido en esta técnica que cuando la axetil cefuroxima amorfa establece contacto con el agua, forma un gel que prolonga la desintegración y retrasa la disolución en una formulación de tableta. Esta característica de formar gel depende de la temperatura, ph y resistencia iónica de los medios en que se disponen. Para conseguir el perfil de disolución óptimo de la tableta, es esencial reducir la capacidad de la axetil cefuroxima amorfa en formar un gel. Los inventores han observado que la adición de una sal sódica de ácido cítrico a la formulación que contiene axetil cefuroxima amorfa, inhibe la tendencia de la axetil cefuroxima amorfa en formar un gel. Esto puede ser debido a la presencia de iones citrato, lo que impide que las moléculas de axetil cefuroxima lleguen a formar un gel, ayudando de esta manera en la disolución de la tableta. 2

3 Estos resultados se muestran adicionalmente en los ejemplos que se describen a continuación. Descripción detallada de la invención Para comprobar el efecto de la cristalinidad porcentual sobre la biodisponibilidad de axetil cefuroxima, la axetil cefuroxima amorfa preparada por el proceso descrito en la solicitud pendiente con la actual de los mismos inventores, conteniendo 12% de cristalinidad, fue formulada tal como se indica en el Ejemplo 1. Ejemplo 1 TABLA Ingredientes Axetil Cefuroxima (12% Cristalina) Mg/tableta 62,0 (igual a 00mg de axetil Cefuroxima) Lauril Sulfato Sódico 0,0 Dióxido de Silicio coloidal,0 Celulosa microcristalina 4,0 2 Carbonato cálcico 1,0 Croscarmelosa sódica 180,0 Sacarosa 80,0 Povidona 3,0 Citrato monosódico 0,0 3 Ácido esteárico,0 Peso total 10,0 4 La axetil cefuroxima amorfa (conteniendo 12% de cristalinidad), celulosa microcristalina, lauril sulfato sódico, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica y carbonato cálcico fueron cribados a través de una criba según norma inglesa (BSS) de dimensión 22. También se cribaron la sacarosa y la povidona a través de una malla BSS 22 y se disolvió en agua para preparar la solución aglomerante. La solución aglomerante fue añadida a la premezcla en un RMG y la masa fue granulada. Los gránulos fueron secados en un secador de lecho fluido. Los gránulos fueron cribados a través de una criba BSS #42. Los ingredientes restantes se hicieron pasar a través de una criba BSS # y se mezclaron durante minutos. Los gránulos fueron a continuación compactados en tabletas. Perfil de disolución: la disolución de tabletas fue llevada a cabo en 900ml de 0,07 N HCl a 37ºC en aparato USP II. 0 TABLA 1.2 Tiempo Porcentaje acumulativo de medicamento liberado 1 63,0 72,0 4 77,0 6 Las tabletas formuladas sin citrato monosódico no se desintegraron incluso después de 4 minutos en el tampón debido a formación de gel por el medicamento. En el siguiente experimento, se mezcló físicamente axetil cefuroxima cristalina al % con axetil cefuroxima amorfa y se prepararon tabletas, tal como se describe en el Ejemplo 2: 3

4 Ejemplo 2 TABLA 2.1 Ingredientes Axetil Cefuroxima (% Cristalina) Mg/tablet 63,0 (igual a 00mg de axetil efuroxima) Lauril Sulfato Sódico 1,0 Dióxido de Silicio coloidal,0 1 Celulosa microcristalina 3,0 Carbonato cálcico 1,0 Croscarmelosa sódica 212,0 Sacarosa 1,0 Povidona,0 2 Ácido esteárico 14,0 Peso total,0 3 La axetil cefuroxima, celulosa microcristalina, lauril sulfato sódico, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica y carbonato cálcico fueron cribados a través de una criba según norma inglesa (BSS) con tamaño de la malla 22. La sacarosa y la povidona fueron también cribadas a través de una malla 22 según BSS y disueltas en agua para preparar la solución aglomerante. La solución aglomerante fue añadida a la premezcla en un RMG y la masa fue granulada. Los gránulos fueron secados en un secador de lecho fluido. Los gránulos fueron cribados a través de una criba BSS #42. Los ingredientes restantes se hicieron pasar a través de una malla BSS # y se mezclaron durante minutos. Los gránulos fueron compactados a continuación formando tabletas. Perfil de disolución: se llevó a cabo disolución en 900 ml de 0,07ml de 0,07 N HCl a 37ºC en un aparato USP II. TABLA 2.2 Tiempo Porcentaje acumulativo de medicamento liberado 4 1,0 66,0 4 68,0 0 La misma formulación preparada nuevamente sin citrato monosódico formó un gel y no se desintegró ni siquiera después de 4 minutos. La biodisponibilidad de estas formulaciones fue comparada a continuación con un compuesto de axetil cefuroxima amorfa pura. La tabla 3 facilita los resultados de la comparación de estudios de biodisponibilidad llevados a cabo en las formulaciones descritas en los Ejemplos 1 y 2 y la formulación de Glaxo Ceftin. 6 4

5 TABLA 3 Comparación de los parámetros farmacocinéticos Producto/estáticos C max AUC0-t AUC 0-u Tmax (h) (mcg/ml) (mcg.h/ml) Ejemplo 1 (A) (10mg),70 19,18 19,79 1,64 Ejemplo 2 (B) ( mg), 18,61 19,41 2,0 Glaxo: Ceftin 00 6,02 19,08 19,94 1, Proporción de media de cuadrados mínima A/R (%) 0,02 96,42 96,44 (90% intervalo de (94,08 - (90,8-2,64) (91,89-8,11) confianza) 6,34) B/R (%) 94,0 97,4 97,0 (90% intervalo de (82,1 - (83,3-113,8) (82,2-114,) confianza) 7,7) 3 Los estudios de biodisponibilidad fueron llevados a cabo en 12 voluntarios en condiciones de ayuno. Los valores de Cmax, AUC 0-t, y AUC 0-α para ambas formulaciones A y B conteniendo 12% y % de axetil cefuroxima cristalina respectivamente, son muy próximos a los obtenidos a partir de la formulación Ceftin de axetil cefuroxima compuesta por axetil cefuroxima amorfa pura

6 REIVINDICACIONES 1 1. Procedimiento para la preparación de una forma de dosificación oral que comprende la mezcla de axetil cefuroxima amorfa con axetil cefuroxima cristalina, tal que la axetil cefuroxima cristalina forma de 7 a 2 por ciento en peso de la cantidad total de axetil cefuroxima amorfa junto con axetil cefuroxima cristalina, de manera que la forma de dosificación comprendiendo la mezcla de axetil cefuroxima cristalina y amorfa mostró un perfil de biodisponibilidad comparable al de la axetil cefuroxima amorfa pura. 2. Procedimiento para la preparación de una forma de dosificación oral, según la reivindicación 1, que comprende axetil cefuroxima como fracción activa y excipientes farmacéuticamente aceptables de manera que, como mínimo, un excipiente es una sal sódica de ácido cítrico. 3. Procedimiento, según la reivindicación 2, en el que la sal sódica de ácido cítrico se encuentra presente en una cantidad que llega a % de la forma de dosificación. 4. Procedimiento, según las reivindicaciones 2 y 3, en el que la sal sódica de ácido cítrico es citrato monosódico.. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la forma de dósis oral es una tableta S. 6. Procedimiento, según la reivindicación, en el que la tableta es preparada por granulación en húmedo NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva. 6