Diagnóstico Preimplantacional. La mejor solución?

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María Nieves Torres Guzmán
hace 8 años
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1 Diagnóstico Preimplantacional. La mejor solución? María José Trujillo Tiebas. Servicio de Genética Fundación Jiménez Díaz, Madrid.

2 CONSULTA GENÉTICA: Antecedentes familiares Edades de los padres Consanguinidad Origen geográfico 98/646 98/627 98/628 98/519 98/659 Ante una gestación y la presencia de una enfermedad hereditaria que hacer? 98/648 98/647

98/627 98/628 98/519 98/659 Ante una gestación y la

3 Embarazo espontáneo sin diagnóstico Diagnóstico prenatal convencional (invasivo) Diagnóstico prenatal no invasivo Diagnóstico preimplantacional Donación de gametos Adopción

Charcot-Marie-Tooth (AD; AR; LX) duplicación PMP-22 en 1A Distrofia Muscular de

4 Distintas enfermedades. Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014 Distrofia Miotónica (AD; 19q) Expansión CTG Charcot-Marie-Tooth (AD; AR; LX) duplicación PMP-22 en 1A Distrofia Muscular de Duchenne-Becker (LX); deleción, mutación Distintos modelos de herencia>> distintos riesgos en la descendencia Distintos abordajes técnicos Distintos CONSEJOS GENÉTICOS

5 METODOLOGÍA

enfermedad en el padre/madre afectado previo a la

6 DIAGNÓSTICO PRENATAL Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014 Confirmación genética de la enfermedad en el padre/madre afectado previo a la concepción Buscar la mutación en el feto Riesgo de aborto 0,5-1%

7 DIAGNÓSTICO PRENATAL VELLOSIDADES CORIALES biopsia corial (a partir de 12 sem. gestación) LÍQUIDO AMNIÓTICO amniocentesis (a partir de sem. gestación) SANGRE FETAL funiculocentesis (a partir de 18 sem. gestación)

8 Transabdominal (14-16 sem.) BIOPSIA CORIAL Transcervical (12 sem.)

9 LíQUIDO AMNIÓTICO Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014 Transabdominal (14-16 sem.)

RIESGO PARA EL FETO ADN fetal Lo y cols, 1997 Sexo fetal

10 DIAGNÓSTICO PRENATAL no INVASIVO Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014 ADN fetal 3-6% ADN materno SIN RIESGO PARA EL FETO ADN fetal Lo y cols, 1997 Sexo fetal (SRY) Rh fetal Enfermedades genéticas Aneuploidías Sd.Down

la enfermedad o tiene una mutación diferente REQUISITOS

11 Diagnóstico Prenatal No invasivo enfermedades dominantes o recesivas Parejas en las que el varónes el portador de la enfermedad o tiene una mutación diferente REQUISITOS Muestra de sangre materna Estudio genético de los padres

análisis Proporción aumenta a lo largo de la gestación (3-6%)

12 CARACTERÍSTICAS Mezclado con ADN de origen materno ADN fragmentado Poca cantidad Técnicas muy sensibles Difícil análisis Proporción aumenta a lo largo de la gestación (3-6%) Limita el estudio a secuencias de origen paterno no presentes en la madre

13 DMD-Becker Determinación sexual mediante estudio de ADN fetal a partir de sangre materna NO SERÍA NECESARIO REALIZAR EL DIAGNÓSTICO GENÉTICO PRENATAL INVASIVO Si el resultado fuese NIÑA

14 ESTUDIO PRE-IMPLANTACIÓN Estudio genético del embrión antes de ser transferido al útero materno Pretende asegurar el embarazo de un hijo sano Evita el aborto terapéutico REQUISITOS DE INCLUSIÓN - Pacientes asintomáticos - Mujeres menores de 38 años - Estudio genético previo de la pareja Hay que saber: - Proceso largo (meses) - Requiere ser riguroso con el tratamiento - Implicación de varios miembros de la familia - Tasa de embarazo alrededor del 35% - Es recomendable un diagnóstico prenatal posterior

Estudio genético previo de la pareja Hay que saber: - Proceso largo (meses) - Requiere ser riguroso con el tratamiento -

15 Indicaciones generales Enfermedades genéticas Anomalías cromosómicas Enfermedades monogénicas Selección embrión HLA-compatible (TMO)

16 Indicaciones generales Enfermedades monogénicas - Riesgo elevado para el feto - Mutación identificada o identificable - Patología grave y no tratable

17 DGP Directo (estudio de la mutación): solo pareja Indirecto (estudio de marcadores; haplotipo): familia» Con revelación de resultados: Conozco el estatus de los progenitores y ellos también» Sin revelación de resultados: Conozco el estatus de los progenitores pero ellos no lo quieren conocer (EEUU)>directo» De exclusión: 50% exclusión; por sexo o NO conozco el estatus de los progenitores ni de los embriones pero selecciono lo que no están a riesgo (descarto los portador cromosoma abuelo/a afecto) >indirecto, solo con abuelos

progenitores pero ellos no lo quieren conocer (EEUU)>directo» De exclusión: 50% exclusión; por sexo o NO conozco el estatus de los

18 Indicaciones Requisitos legales (Ley 14/2006; Real Decreto 42/2010, sobre técnicas de reproducción humana asistida): Enfermedad grave Sin tratamiento curativo posnatal Aparición precoz Comisión Nacional Reproducción Humana Asistida: casos que no cumplen alguno de los requisitos

tratamiento curativo posnatal Aparición precoz Comisión Nacional

19 Criterios clínicos de inclusión/exclusión Criterios clínicos de inclusión (Según recomendaciones de la ESHRE y la SEF): Cumplir criterios de inclusión para TRA Enfermedad de origen genético con causa identificada Pruebas de fertilidad aptas para un TRA Estudio de informatividad apto Criterios clínicos de exclusión (Según recomendaciones de la ESHRE y la SEF)

de origen genético con causa identificada Pruebas de fertilidad aptas para un TRA Estudio

20 Consulta FIV: Valoración requisitos TRA Valoración CNRH OK Consulta Genética: Consejo Genético (Reproductivo) Estudio Genético Valoración de la viabilidad técnica Valoración CNRH Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014 Pruebas de fertilidad OK - Redacción de informe CNRH OK - Envío a la Consejería de Sanidad de la C. de Madrid - Resolución OK Estudio de Informatividad DGP OK

Nacional del Laboratorio Clínico 2014 Pruebas de fertilidad OK - Redacción de informe CNRH OK -

21 ESTUDIO PRE-IMPLANTACIÓN Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014 Tratamiento: anticonceptivos; estimulación ovárica Punción ovárica Fecundación en laboratorio FIV + ICSI Estudio genético Transferencia Espera resultados: vuelta a empezar o congelación de sobrantes

22 El uso clínico del PGD se basa en la selección de embriones sin la mutación. Recogida de los ovocitos y los espermatozoides Fecundación in-vitro (ICSI) Extracción de ADN Cultivo del embrión Biopsia (Día 3) Célula aislada Estudio genético

23 PUESTA A PUNTO DEL DGP: - Estudio in vitro de célula única (células bucales). - Más complejo que estudio genético convencional - Limitado a determinados abordajes técnicos: NO para determinados mutaciones ni grandes deleciones/duplicaciones. Estudio individualizado!.con cada pareja nueva.

24 Estudio de Informatividad (indirecto): Protocolo 1) Búsqueda de marcadores microsatélites asociados al gen de estudio (Distancia al gen y heterocigosidad) 2) Diseño de los marcadores seleccionados y de la mutación familiar 3) Selección de los familiares necesarios 4) Estudio de los marcadores en todos los miembros de la familia seleccionados 5) Selección de los marcadores informativos Limitaciones: - Se recomienda el estudio de 4 marcadores flanqueantes al gen por los extremos 5 y 3. - Si no hay marcadores informativos, no se considera factible el DGP. - Los casos de novo presentan una mayor complejidad, sobre todo, en mujeres portadoras.

Estudio de Informatividad I:2 I:1 I:4 I:3 D9S1798 D9S1821 D9S904 D9S918 HHT1 D9S290 D9S260 12-0781 231 233?????? SANO SANO 97 95?? 12-0784 233 239?? 141? 113? SANO??? 122?

25 Estudio de Informatividad I:2 I:1 I:4 I:3 D9S1798 D9S1821 D9S904 D9S918 HHT1 D9S290 D9S ?????? SANO SANO 97 95?? ?? 141? 113? SANO??? 122? D9S1798 D9S1821 D9S904 D9S918 HHT1 D9S290 D9S260 II: ???? MUT SANO 99 95?? Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014 II:3 II:1 Raul Alonso Lerin ?? ?? MUT SANO MUT SANO ?? III: MUT SANO II:4 Esther Flores SANO SANO Pareja Informativa para el marcador D9S290 Pareja Parcialmente Informativa para el marcador D9S1821 Para No Informativa para el resto de marcadores baja Informatividad (aumenta la tasa de no diagnóstico).

26 ESTUDIO PRE-IMPLANTACIÓN Tiempo de espera, caro, tratamiento hormonal. Poco tiempo para hacer la PCR y el análisis (~ 24h) Amplificaciones de difícil interpretación ADO (Allele Drop Out), pérdida de amplificación específica Riesgo de desechar embriones sanos Embriones sobrantes??

27 A.D.O. DGP-DM1 APOC2 D19S559

28 Casos DGP por indicaciones genéticas y años Translocaciones/Inversiones Sexado Molecular

29 Patologías diagnosticadas en la FJD para DGP Patologías Diagnosticadas : Enfermedad de Huntington Translocaciones/ Inversiones Selección de sexo 2009: Distrofia Miotónica Distrofia Muscular de Duchenne Poliquistosis Renal Autosómica Dominante (PKD1) Enfermedad de Norrie 2010: Coroideremia X Frágil Enfermedad de Marfan 2011: Inmunodeficiencia ligada al X Charcot-Marie-Tooth 2012: Retinoblastoma Rendu-Osler-Weber Enfermedad de Cadasil Beta-talasemia Enfermedad de Hunter 2013: Acondroplasia Poliposis Adenomatosa Dermopatía Restrictiva Fibrosis Quística Hemofilia A Atrofia Muscular Espinal Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 2ª Cáncer de Mama/Ovario (gen BRCA2) Von Hippel Lindau Poliquistosis Renal Autosómica Recesiva (PKAR) Neurofibromatosis Síndrome de Lynch (gen MLH1) 2014: Incontinentia Pigmenti Sordera (gen OTOF) Retinosquisis Síndrome de BOR Paraparesia Espástica Paquioniquia Congénita

30 La tasa de embarazo por transferencia varía entre el 15 y el 40% dependiendo de la indicación y de la edad de la mujer. COMPLICACIONES Embarazo múltiple en un 20% de las gestaciones conseguidas. Síndrome de hiperestimulación ovárica severo en un 1% de los casos. Sobre todo se produce en pacientes menores de 30 años o afectas de síndrome de ovario poliquístico. Embarazo ectópico en menos de un 1% de los casos. Posible afectación psicológica derivada de fracasos repetidos y de la presión psicológica que el propio proceso conlleva.

31 Equipo DGP Unidad de Reproducción Asistida Servicio de Ginecología & Servicio de Genética: Jesús Gallego Ana Bustamante Carmen Ramos Marta Rodriguez de Alba

32 Tenéis dudas? pues es el momento de preguntar - gracias -

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