GUÍA CLÍNICA DE LA COLESTASIS INTRAHEPÁTICA GESTACIONAL.

Transcripción

1 GUÍA CLÍNICA DE LA COLESTASIS INTRAHEPÁTICA GESTACIONAL. Autores: Soto Pino, Zandra Mileny (1) Rodríguez Bravo, Tomás Carlos. (1) García Iglesias, Ángel Agustín. (1,5) Rodríguez Macías, Rocío I. (2) García Marín, José Juan. (2) Estiú, Cecilia. (3) Ledesma Pérez, Eusebia. (4) Moyano Maza, José Carlos. (4) González de Buitrago Arriero, José Manuel. (4) García Sánchez, María Helena. (1,5) García Sánchez, Ángel. (1,5) (1) Servicio de Ginecología y Obstetricia. Hospital Universitario de Salamanca. (2) Departamento de Fisiología y Farmacología. IBSAL, CIBERehd. (3) Hospital Materno Infantil Ramón Sardá. Buenos Aires (Argentina). (4) Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Salamanca. (5) Departamento de Obstetricia, Ginecología y Pediatria. Facultad de Medicina. Universidad de Salamanca

2 INTRODUCCIÓN: La colestasis gravídica o colestasis intrahepática gestacional (CIG) es una patología que puede presentarse principalmente en el segundo o tercer trimestre del embarazo, y que se caracteriza por prurito intenso y una elevación en suero de la concentración de ácidos biliares (ABs) y transaminasas hepáticas. Se resuelve espontáneamente poco después del parto y recurre en el 45-70% de las gestantes. Aunque la sintomatología materna puede ser muy importante, la morbi-mortalidad es baja; sin embargo, para el feto las consecuencias pueden ser más graves, y así, la CIG se asocia con aumento de riesgo de parto pretérmino, hipoxia fetal, presencia de líquido amniótico meconial, y muerte fetal intraútero. Es considerada por ello una gestación de alto riesgo. Dentro del grupo de enfermedades hepáticas de la gestación, la CIG es la patología más frecuente y la segunda causa de ictericia en la gestación. Esta enfermedad ha sido diagnosticada mundialmente y su prevalencia varía mucho de unos países a otros. Sin embargo, se ha descrito una mayor prevalencia en determinadas áreas geográficas y en algunos grupos étnicos, además de una incidencia distinta en función de la época estacional. La incidencia varía de casos por gestaciones (Chile 5-10%, Países escandinavos 1-15%, Bolivia 9,2%, Canadá, Suiza, EEUU 0.01%-0.02%) La CIG se define como una entidad de etiología desconocida, en la que parecen estar implicados múltiples factores: ambientales, hormonales y genéticos. A pesar de no conocer con exactitud el mecanismo por el que se desarrolla la enfermedad, sí que se acepta una asociación clara con distintos factores de riesgo: etnia, historia de enfermedad biliar, historia de CIG previa, embarazo múltiple, edad mayor de 35 años e infección con el virus de la hepatitis C. Durante la gestación existe una reducción de la secreción de bilis canalicular, que en muchos casos puede estar asociada a un defecto subclínico preexistente en el sistema de transporte activo a través de la membrana apical del hepatocito por mutaciones heterocigotas en el gen ABCB11 que codifica la bomba exportadora de sales biliares (BSEP) o en los genes que codifican las proteínas MDR3 y FIC1 determinantes en el mantenimiento funcional de dicha membrana (genes ABCB3 y ATP8B1, respectivamente), lo que tiene como consecuencia una forma reversible, no obstructiva, de colestasis intrahepática hepatocelular. El bloqueo del flujo biliar que tiene lugar en la colestasis altera el tráfico normal de los ABs hacia el duodeno con el consiguiente incremento de los mismos a nivel hepático. Es un hecho bien conocido que las altas concentraciones de ABs que se alcanzan en el interior del hepatocito provocan estrés oxidativo, cambios en el metabolismo celular y pueden acabar en muerte celular por apoptosis y, en función de la magnitud del incremento, también pueden producir necrosis debido a la acción detergente de los ABs. Por otra parte, una característica común a todas las patologías que cursan con colestasis es una regurgitación de los ABs desde el hepatocito a la sangre, con el consiguiente aumento en sangre y acompañado de una disminución de estos compuestos en bilis de manera que aparece una deficiencia de ABs en el intestino. La CIG presenta por definición una elevación de los niveles séricos de ABs, utilizándose como marcador de laboratorio diagnóstico de la enfermedad. Se ha descrito que, en situaciones fisiológicas, durante el embarazo cambia la proporción de las distintas especies moleculares de ABs y también los niveles séricos de estas moléculas aumentan a medida que avanza la gestación. En las pacientes con CIG el aumento de la colanemia (concentración en sangre) es mucho mayor, aunque no existe consenso sobre si se produce antes o después de la aparición de los síntomas.

3 En la CIG los niveles plasmáticos de ABs pueden llegar a ser de 10 a 100 veces superiores a los normales y, como se mencionó anteriormente, se han correlacionado con peso fetal reducido, parto prematuro, hemorragias de la madre tras el parto, muerte intraútero, líquido amniótico meconial, sufrimiento fetal agudo (SFA) y alteraciones hepáticas del recién nacido. Se considera que las complicaciones fetales pueden ser muy graves cuando los niveles de ABs en suero materno superan los 40 micromol/l. El aumento de los ABs totales se ha asociado con: mayor contractilidad uterina, que favorece el parto pretérmino; aumento de la motilidad del colon fetal, y por ello en el 25-60% de los casos hay expulsión de meconio; vasoconstricción de las vellosidades coriónicas placentarias, que podría causar hipoxia aguda fetal y ser una de las causas de la mayor mortalidad fetal anteparto e intraparto. Por todo lo anterior, se evidencia la importancia que tiene un buen control de la homeostasis de los ABs en el binomio madre-feto y lo peligroso que puede ser para el feto un desequilibrio en el "pool" materno-fetal de estas moléculas. JUSTIFICACIÓN: Si bien la etiología de la CIG se desconoce, la enfermedad tiene una clara expresión clínica y bioquímica. Las severas complicaciones fetales y neonatales asociadas a la CIG generan un importante desafío relacionado con su prevención. Las implicaciones de la colestasis intrahepática para el feto son bastante ominosas. Varios estudios comunican una incidencia más alta de nacimientos antes de tiempo y muerte fetal in útero. Se comunica sufrimiento fetal en un tercio de los casos, lo que lleva a la cesárea en el 30-60% de las pacientes, y prematuridad en más del 50% en algunas series. Se registran fetos muertos en más del 9% de los casos, mortalidad que se cree secundaria a la toxicidad de los ABs para el feto, al que debe monitorizarse cuando se establece el diagnóstico de CIG. Se considera que la elevación de ABs y enzimas hepáticas en suero materno son buenos predictores de la mayoría de las complicaciones que se presentan asociadas a la enfermedad: presencia de meconio en líquido amniótico (27-30%), muerte intraútero (1-35%) y parto pretérmino. La muerte fetal asociada a CIG no tiene hasta el momento una explicación precisa y no se ha podido predecir. Se ha descrito incluso en gestaciones con óptimas evaluaciones de la salud fetal en las horas previas al óbito intraútero. Los estudios in vitro han demostrado toxicidad irreversible de algunos ABs sobre las células miocárdicas. Esto podría relacionarse con las muertes fetales sin previa detección de alteración de vitalidad. Las diferentes variaciones patológicas de los parámetros bioquímicos han permitido establecer una correlación entre la magnitud de la alteración de estos últimos y las complicaciones perinatales Lo descrito anteriormente justifica la necesidad de un manejo específico de las gestaciones complicadas con CIG estableciendo criterios para el diagnóstico, y una estandarización del tratamiento y seguimiento, con la finalidad de mejorar el pronóstico y prevenir las complicaciones del binomio madre-feto. OBJETIVO: Realizar una guía clínica estandarizada en los servicios de Ginecología y Obstetricia para el diagnóstico, seguimiento y tratamiento de la CIG basada en la evidencia científica actualizada, con la finalidad de prevenir las complicaciones de la madre y del feto de forma precoz y sin efectos perjudiciales para ninguno de ellos.

4 DIAGNÓSTICO: Como criterios diagnósticos se establecen: 1- Criterios clínicos: -Prurito (80% principal síntoma) palmo plantar de predominio nocturno, que puede generalizarse. Escoriaciones por el rascado. -Ictericia (10-25%): aparece a las 2 semanas (1-4 semanas) después del prurito, puede asociar coluria, hipocolia. -Náuseas, vómitos, molestias en hipogastrio (raro). -Esteatorrea (rara) por mala absorción intestinal de grasa. Lleva asociado un déficit de absorción de vitaminas liposolubles 2- Criterios Bioquímicos: Elevación de ABs en suero materno con o sin aumento de enzimas hepáticas: Aspartato aminotransferasa (AST) o Glutámico oxalacético transaminasa (GOT, Alanino aminotransferasa (ALT) o Piruvato glutamato transamina (GPT), Fosfata alcalina (FA), Gamma-glutamil transferasa (GGT) y Bilirrubina. Los ABs constituyen el marcador más sensible y precoz de la enfermedad. La extracción de sangre para estudio bioquímico deberá ser tomada con ayuno de 8 horas. -Ácidos biliares totales (mayoritariamente cólico y quenodesoxicólico si no se está administrando ninguno exógeno): cifras >10micromol/I. -Bilirrubina total: > 1,2mg/dl (elevación a expensas de la fracción directa). -Transaminasas: AST > 35 UI/l, ALT > 60UI/I -GGT > 40UI/I. -Fosfatasa Alcalina>500UI/l(marcador poco sensible porque aumenta normalmente durante la gestación al ser producida por la placenta). -Actividad de protrombina <70%. La analítica que se debe pedir es: Hemograma en sangre total (tubo de tapón morado), Bioquímica General (Glucosa, Urea, Creatinina, Sodio, Potasio, Cloro y Colesterol) y Perfil Hepático (AST, ALT, FA, GGT, Bilirrubina y Lactato deshidrogenasa (LDH)) en suero (tubo sin anticoagulante y con gel separador, tubo de tapón rojo), Pruebas de Coagulación (Actividad de Protrombina, Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (TTPA) o Tiempo de Cefalina y Fibrinógeno) en plasma citrato (tubo de tapón azul). Para la determinación de ABs séricos se puede utilizar el suero sobrante de las muestras de sangre obtenidas para realizar la analítica completa de rutina. Los ABs totales se separarán del resto de componentes del suero utilizando cartuchos de C18. Los extractos secos se medirán por un método enzimático que se basa en la actividad del enzima 3 -hidroxiesteroide deshidrogenasa que reconoce el grupo hidroxilo presente en las moléculas de los ácidos biliares mayoritarios. En los casos en los que se requiera la detección del perfil de especies moleculares de ABs, como en el seguimiento de pacientes que estén siendo tratadas con ácido ursodesoxicólico, los extractos de ABs se analizarán por cromatografía líquida de alta eficacia acoplada a espectrometría de masas con triple cuádruplo (HPLC-MS/MS) que identifica las moléculas por su fragmentación al someterlas a un campo de alta energía. El suero podrá ser congelado para una valoración diferida. En los casos de elevación de los enzimas hepáticas y clínica atípica, se solicitarán serologías para virus hepatotropos (VHA, VHB, VHC, EBV, CMV) y

5 anticuerpos para el diagnóstico diferencial de la hepatitis autoinmunes (anticuerpos antimitocondriales y antimúsculo liso). Diagnóstico Probable de CIG (PCIG) Cuando no exista la posibilidad de realizar una caracterización analítica de ABs séricos y la gestante presente sintomatología característica con aumento de enzimas hepáticas, habiéndose descartado diagnósticos diferenciales, deberá considerarse como PCIG. Hasta tanto se realice la determinación de ABs sérica será seguida y tratada como CIG. Diagnóstico diferencial: -Hepatitis virales y tóxicas (fármacos). - Hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria. - Coledocolitiasis. - Esteatosis/Esteatohepatitis. - Dermatopatías propias de la gestación. - Reacciones alérgicas. En casos tempranos o atípicos: - Preeclampsia. - Síndrome de HELLP. - Hígado graso agudo (insuficiencia hepática grave que cursa con ascitis, encefalopatía y coagulopatía). CLASIFICACIÓN DEL NIVEL DE RIESGO DE CIG Los ABs son un producto final del metabolismo hepático del colesterol, y aumentan de forma importante en pacientes con CIG. Se han correlacionado con el grado de severidad de la enfermedad, especialmente algunos ABs (ácido cólico, ácido quenodesoxicólico y ácido desoxicólico), y son sus efectos tóxicos los que producen la mayoría de las complicaciones fetales: es por esta razón que son utilizados en el diagnóstico y monitorización de las pacientes con colestasis. Se ha establecido una clasificación según niveles de riesgo para colestasis intrahepática gestacional, para un mejor manejo y tratamiento de esta patología, teniendo en cuenta: Niveles bioquímicos: perfil hepático junto con ABs.. Criterios clínicos. Antecedentes relevantes tales como: CIG en embarazos previos, antecedentes familiares de CIG, fetos muertos con o sin diagnóstico preciso de CIG. Dado que la mayor frecuencia de complicaciones se presenta generalmente en las cercanías del término del embarazo y éstas dependen del grado de hipercolanemia, es de suma importancia cuando se diagnostica y clasifica a una paciente con CIG definir correctamente la edad gestacional y establecer el nivel de riesgo en función de las concentraciones séricas de ABs. Tabla1. Clasificación por niveles de riesgo de CIG según criterios bioquímicos o antecedentes de la paciente. NIVELES DE RIESGO Alto Riesgo ABs =>40 µmol/l y/o enzimas hepáticas (AST y ALT) elevadas el doble o más del valor de referencia del laboratorio. Criterios clínicos

6 Moderado Riesgo Bajo riesgo Categoría especial ABs entre 20 y 39 µmol/l y/o enzimas hepáticas elevadas menos del doble del valor de corte control. Criterios clínicos ABs 11 19µmol/l con perfil hepático normal. Criterios clínicos. Independientemente de sus valores bioquímicos serán consideradas en esta categoría aquellas pacientes con: -Antecedentes personales o familiares de CIG en embarazos previos. -Antecedentes de fetos muertos con o sin diagnóstico preciso de CIG Pronostico Materno -Las mujeres afectadas tienen un mayor riesgo de secuelas hepática -La colestasis se repite durante los embarazos posteriores en 45 a 70 %. -Los episodios recurrentes son variables en severidad. -Las mujeres afectadas pueden tener un mayor riesgo para el desarrollo de los cálculos biliares. Pronostico Fetal-neonatal Asociado principalmente laprematuridad fetal, meconio líquido amniótico, muerte intrauterina, mayor riesgo de síndrome de dificultad respiratoria neonatal. MANEJO Y TRATAMIENTO La conducta obstétrica en el manejo de la CIG tiene como objetivo reducir los síntomas y las anormalidades bioquímicas de la madre, y reducir el riesgo de estrés fetal, prematuridad y muerte intrauterina repentina. Para lograr este objetivo, las opciones son realizar un estrecho seguimiento fetal, administrar fármacos e inducir el parto tan pronto como sea aconsejable en cada caso. MEDIDAS FARMACOLÓGICAS -Ácido ursodesoxicólico (AUDC) Ursochol, Ursobilane ( mg/24h vo; mg/kg/d, cada 6-8 horas). Es el fármaco prescrito más comúnmente en CIG y otras patologías colestáticas. Bien tolerado (efectos secundarios más frecuentes: náuseas, malestar intestinal de forma transitoria). Disminución de los niveles de ABs sanguíneos maternos, AST/ALT y bilirrubina. Los niveles de ABs totales pueden aumentar durante el tratamiento, pero esto se debe generalmente al AUDC administrado, por lo que se aconseja el seguimiento de los perfiles de especies moleculares de ABs. (Recomendación B/Nivel II) -Antihistamínicos: (Recomendación C) - Dexclorfeniramina (Polaramine ): 2-6 mg/6-12h. - Hidroxicina (Atarax ): mg/8h. Pueden tener un papel adyuvante en el prurito por su efecto sedante. -Soluciones tópicas: (Recomendación C) Alivio temporal del prurito: - Loción de calamina - Pomadas de mentol 0,25%, Alcanfor 0,25-0,50%. - Diprobase (Aceite Mineral Alcohol Cetoestearílico Clorocresol Sodio bifosfato). - Glucocorticoides tópicos (Lexema ): sólo en zonas de prurito más intenso.

7 -Vitamina K (Konakion ) (10 mg/semanal intramuscular; 10mg/24h vo, aunque menor absorción). Se recomienda el tratamiento con vitamina K oral (10mg/24h en ampollas) en todas las gestantes diagnosticadas de CIG. Se reserva la vía intramuscular (10mg/semanal) para los siguientes casos: - si existe esteatorrea o disminución de la actividad de protrombina. - en pacientes en tratamiento con colestiramina. - otros: en gestantes en tratamiento con antiepilépticos. -Inductores de madurez pulmonar: (Recomendación A/Nivel I) Entre las 24 y 34 semanas podrá optarse por el siguiente esquema: Betametasona 12 mg IM c/24 horas (2 dosis). RESPUESTA AL TRATAMIENTO. Respuesta positiva al tratamiento -Descenso de los parámetros bioquímicos a un nivel inferior de riesgo según la clasificación de los niveles de riesgo de CIG y disminución de la sintomatología clínica. Falta de respuesta al tratamiento: -No se produce un descenso de ABs endógenos mayoritarios o enzimas hepáticas en la primera semana de tratamiento. -Aumento de ABs endógenos mayoritarios o de enzimas hepáticas superiores al 50% respecto al último valor. -Intensificación o reaparición de sintomatología clínica. Siempre que exista falta de respuesta a tratamiento: a. Se reclasificará en el nivel de riesgo que corresponda. b. Se indicará hospitalización en nivel de riesgo moderado o alto, si se encontraba realizando seguimiento y tratamiento ambulatorio. Comenzará con el algoritmo correspondiente por nivel de riesgo y semanas de edad gestacional. SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO. Criterios de selección para manejo ambulatorio. a. Nivel de bajo riesgo: ambulatoria hasta semana b. Categoría especial en nivel de bajo riesgo (antecedentes de CIG o fetos muertos) hasta la semana 35. Seguimiento de pacientes ambulatorias - Tratamiento farmacológico. -Se realizará control bioquímico semanal: Hemograma, Bioquímica General, Perfil Hepático y Pruebas de Coagulación como el descrito en el apartado de Criterios Bioquímicos del Diagnóstico. -Seguimiento de vitalidad fetal cada 1-2 semanas. Control de los movimientos fetales por parte de la gestante e instrucciones para acudir a urgencias. -Controles ecográficos habituales según edad gestacional (no hay evidencias de insuficiencia placentaria en CIG, por lo que no se recomienda la práctica del doppler de forma habitual). Criterios de Hospitalización -Todas las pacientes en nivel de moderado y alto riesgo independientemente de su edad gestacional. -Las pacientes consideradas categoría especial con riesgo moderado o alto en cualquier edad gestacional. - Las pacientes en categoría especial con bajo riesgo a las 35 semanas (valorar cada caso individual según consenso del Servicio).

8 -En semana todas las pacientes en nivel de bajo riesgo. -En semana todas las pacientes que habiendo recibido tratamiento normalizaron totalmente todos los parámetros bioquímicos y clínicos. -Todas las pacientes independientemente de la edad gestacional que no respondan a tratamiento. -Pacientes con imposibilidad de cumplir tratamiento ambulatorio por motivos personales u otros motivos que lo justifiquen. Seguimiento durante la hospitalización: -Continuar o iniciar tratamiento farmacológico específico y dieta hepatoprotectora. -Analítica cada 72 horas con valoración semanal de ABs. -Control de vitalidad fetal por monitorización a partir de las 32 semanas cada 72 hs. - Maduración pulmonar fetal hasta semana 34 con Betametasona 12mg IM c/24 hs x 2 dosis. Criterios para alta médica y control ambulatorio Se otorgará el alta médica a todas las pacientes que hayan respondido satisfactoriamente al tratamiento y reúnan los criterios para tratamiento ambulatorio. Criterios para finalización del embarazo No existe actualmente ninguna investigación que avale extender a los embarazos complicados con CIG más allá de las 37 semanas. Se indicará la finalización del embarazo según los niveles de riesgo establecido por los patrones bioquímicos, edad gestacional y valorando la madurez pulmonar. Tabla 2 Criterios para indicar finalización del embarazo en CIG según clasificación por niveles de riesgo y semanas de edad gestacional. CRITERIOS QUE ACONSEJAN FINALIZAR LA GESTACIÓN Moderado y alto riesgo Bajo riesgo Categoría Especial Madurez asegurada por alguno de los siguientes criterios: semanas de EG, y maduración fetal farmacológica completa semanas (sin antecedentes de CIG): podrá optarse según el score de Bishop por inducción al parto o maduración con monitorización fetal y analítica diaria. Las pacientes que, por sus antecedentes, no puedan encuadrarse dentro de los criterios de la guía merecerán una decisión consensuada con el grupo de Especialistas del Servicio, valorando la madurez pulmonar. FINALIZACIÓN DE GESTACIÓN El pronóstico perinatal se beneficia terminando la gestación de manera electiva; siempre en función de la madurez pulmonar fetal o antes si se identifica afectación fetal. Con buena vitalidad fetal, la vía de finalización dependerá de las condiciones cervicales: Bishop favorable: Inducción al parto con monitorización fetal.

9 Bishop desfavorable: según evaluación del equipo de guardia se podrá optar por maduración cervical para lograr condiciones de inducción al parto o Cesárea si hay criterios maternos y fetales que lo justifique. PUERPERIO Antes del alta médica, se solicitara a todas las pacientes un perfil hepático de control a las 48 horas post-parto; los niveles bioquímicos deberán descender y la clínica materna ser estable. Lactancia materna: se realizará de manera habitual. Visita de la cuarentena en su Centro de salud a criterio médico para: 1- Comprobar la resolución postnatal del prurito y resto de la sintomatología materna. 2- Comprobar la normalización de las enzimas hepáticas y ABs en los casos de alteración durante la gestación y solicitar Hemograma, Pruebas Bioquímicas y de Coagulación ya mencionadas anteriormente. 3- Informar del riesgo de recurrencia en gestaciones posteriores 45-70%), así como durante la toma de anticonceptivos hormonales. ANTICONCEPCIÓN La CIG se ha relacionado con los valores elevados de estrógenos y la toma de anticonceptivos orales. Por lo tanto, se deberá sugerir la utilización de métodos no hormonales como método anticonceptivo.

10 ALGORITMO PARA EL MANEJO Y TRATAMIENTO DE COLESTASIS INTRAHEPÁTICA GESTACIONAL Paciente con criterios clínicos y bioquímicos Clasificación por niveles de riesgo de CIG Nivel bajo riesgo Nivel moderado-alto riesgo Categoría especial Manejo ambulatorio Hospitalización Bajo riesgo Ambulatorio Moderado-alto riesgo Hospitalización -Tratamiento Farmacológico. -Analítica semanal: Hemograma, glucosa, urea, creatinina, Na/K/Cl, Ácidos biliares, AST, ALT, GGT, FA, LDH, bilirrubina total, colesterol y pruebas de coagulación. -Monitorización fetal cada 1-2 semanas. -Controles ecográficos habituales según edad gestacional. -Continuar o iniciar tratamiento farmacológico específico y dieta hepatoprotectora. -Analítica cada 72 horas con determinación semanal de ABs -Control de vitalidad fetal por Monitorización fetal a partir de las 32 semanas cada 72 hs. -Maduración pulmonar fetal hasta semana 34 con Betametasona: Im c/24 hs x 2 dosis. Valorar madurez pulmonar Buen control clínico y bioquímico Mal control clínico y bioquímico Buen control clínico y bioquímico Mal control clínico y bioquímico Continuar control y seguimiento hasta las semanas Reclasificar según nivel de riesgo y edad gestacional Evaluar madurez pulmonar < 36 semanas pasar a manejo ambulatorio =/> 36 semanas Finalizar gestación Puerperio: Control analítico Lactancia Materna habitual

11 BIBLIOGRAFÍA: 1- Protocolo de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia; Hepatopatías y Embarazo, actualización Guía clínica: Colestasis intrahepática gestacional. HMIR Sardá, actualizado Martínez Becerra P. Estudios funcionales y de expresión de proteínas transportadoras hepáticas. Implicación en la etiología de la colestasis y la resistencia a la quimioterapia antitumoral, Universidad de Salamanca, Estiú M. Diseño de un estudio prospectivo para la búsqueda de factores con valor diagnóstico y pronóstico en pacientes con colestasis intrahepática gestacional, Trabajo Fin de Master, Universidad de Salamanca, Protocolos: medicina materno-fetal. Colestasis intrahepática del embarazo. Hospital Clínic de Barcelona, actualización Royal College of Obstetricians and Gynecologists. Obstetric Cholestasis. Guideline N 43,Jan Arrese M, Macias RI, Briz O, Perez MJ, Marin JJ. Molecular pathogenesis of intrahepatic colestasis of pregnancy. ExpertRev Mol Med Mar 28;10:e9. 8- Liu Y; Qiao F; Liu H; Liu D. Ursodeoxycholic acid in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy.central-registro Cochrane de EnsayosClinicosControlados. In: The Cochrane Library[ ID: CN ]. 9- Brites D. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: changes in maternal-fetal bile acid balance amd improvement by ursodeoxycholic acid. Ann Hepatol. 2002; 1: Marin JJ,Macias RI,Briz O, et al. Molecular bases of the excretion of fetal bile acids and pigments through the fetal liver-placenta-maternal liver pathway.ann hepatol.2005apr- Jun;4(2): Lammert F, Marschall HU, Glantz A, Matern S. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis, diagnosis and management. J Hepatol. 2000; 33: Lorente S, Montoro MA. Cholestasis of pregnancy. GastroenterolHepatol. 2007; 30: Monte MJ, Rodriguez-Bravo T, Macias RI, Bravo P, el-mir MY, Serrano MA, Lopez- Salva A, Marin JJ. Relationship between bile acid transplacental gradients and transport across the fetal-facing plasma membrane of the human trophoblast. Pediatr Res 1995; 38: Pascual M, Serrano M, El-Mir M, Macias RI, Jimenez F, Marin JJ. Relationship betweenasymptomatichypercolanemia of pregnancy and progesterone metabolism. ClinSci. 2002; 102: Pata O, Vardareli E, Ozcan A, Serteser M, Unsal I, Saruç M, Uniu C, Tozün N. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Correlation of preterm delivery with bile acids. Turk J Gastroenterol. 2011; 22: Pathak B, Sheibani L, Lee RH. Cholestasis of pregnancy. ObstetGynecolClin North Am. 2010; 37: Perez MJ, Macias RI, Duran C, Monte MJ, Gonzalez-Buitrago JM, Marin JJ. Oxidative stress and apoptosis in fetal rat liver induced by maternal cholestasis. Protectiveeffect of ursodeoxycholicacid. J Hepatol 2005; 43: Serrano MA, Macias RI, Vallejo M, Briz O, Bravo A, Pascual MJ, St-Pierre MV, Stieger B, Meier PJ, Marin JJ. Effect of ursodeoxycholic acid on the impairment induced by maternal cholestasis in the rat placenta-maternal liver tandem excretory pathway. PharmacolExpTher. 2003; 305: Sheik Abdul Kadir SH, Miragoli M, Abu-Hayyeh S, Moshkov AV, Xie Q, Keitel V, Nikolaev VO, Williamson C, Gorelik J. Bile acid-induced arrhythmia is mediated by muscarinic M2 receptors in neonatal rat cardiomyocytes. PLoS. 2010; 5: e Gurung V, Middleton P, Milan S, Hague W, Thornton J. Intervenciones para el tratamiento de la colestasis durante el embarazo. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013 Issue 6. Art. No.: CD DOI: / CD García M, García A, Pérez C, Grande J, Hernández JM, de la Fuente P. Intrahepaticcholestasis of pregnancy. Diagnosis and management. Departamento de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España