Las diversas presentaciones contienen la siguiente composición: Principio activo+ Somatropina (D.C.I.) 1,62 mg 4,32 mg

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1 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Zomacton 1,3 mg Polvo y disolvente para solución inyectable Zomacton Polvo y disolvente para solución inyectable 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Las diversas presentaciones contienen la siguiente composición: CANTIDAD POR VIAL Principio activo+ Somatropina (D.C.I.) 1,62 mg 4,32 mg VOLUMEN DE RECONSTITUCIÓN para 1,3 mg/ml: 1,2 ml 3,2 ml ó alternativamente para 3,3 mg/ml: (no recomendado) 1,3 ml + La concentración total incorpora un exceso para permitir extraer la concentración nominal. Para excipientes ver sección FORMA FARMACÉUTICA Zomacton consiste en polvo y disolvente para solución inyectable. Zomacton contiene un polvo blanco o blanquecino liofilizado que tras la reconstitución con solución salina para inyección (mono-dosis) o solución salina para inyección con alcohol bencílico (0,9%) como conservante (multidosis) forma una solución transparente e incolora para inyección. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Zomacton está indicado en niños con baja estatura debida a una secreción insuficiente de la hormona de crecimiento y para el tratamiento a largo plazo en niñas con baja estatura asociada al Síndrome de Turner confirmado a través de un análisis cromosómico. 4.2 Posología y forma de administración

2 La dosis y forma de administración de Zomacton debe individualizarse para cada paciente. La duración del tratamiento, generalmente de varios años, dependerá del beneficio terapéutico máximo alcanzado. Deficiencia en Hormona de Crecimiento Se recomienda generalmente una dosis de 0,17 mg/kg -0,23 mg/kg de peso corporal (correspondiente a 4,9 mg/m 2 6,9 mg/m 2 de área de superficie corporal) por semana dividido en 6-7 inyecciones subcutáneas (correspondiente a una inyección diaria de 0,02-0,03 mg/kg de peso corporal ó 0,7-1,0 mg/m 2 de área de superficie corporal). No debe excederse la dosis semanal total de 0,27 mg/kg ó 8 mg/m 2 de área de superficie corporal (correspondiente a inyecciones diarias de hasta aproximadamente 0,0/kg). Síndrome de Turner Se recomienda generalmente una dosis de 0,33 mg/kg de peso corporal (aproximadamente 9,8/m 2 /área de superficie corporal) por semana dividido en 6-7 inyecciones subcutáneas (correspondiente a una inyección diaria de 0,05 mg/kg de peso corporal ó a 1,40-1,63 mg/m 2 /área de superficie corporal). 4.3 Contraindicaciones Zomacton no debe ser utilizado en niños con epífisis cerradas. No debe administrarse Zomacton en aquellos pacientes que presenten evidencia de lesión intracraneal subyacente progresiva ó tumor, puesto que no puede excluirse que se produzca un crecimiento tumoral. De forma previa al inicio del tratamiento con Zomacton, se debe tener la certeza de que cualquier lesión intracraneal permanece inactiva y haberse completado la terapia antitumoral. Pacientes con conocida hipersensibilidad al alcohol bencílico y neonatos en los cuales la administración de alcohol bencílico puede suponer un elevado riesgo no deben recibir la presentación multi-dosis de Zomacton ( por vial), ya que éste es el disolvente utilizado en esta presentación. Para estos pacientes con hipersensibilidad al alcohol bencílico se dispone de una preparación de dosis única que no contiene conservante en el disolvente. Embarazo y lactancia ( ver sección 4.6). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo El tratamiento con Zomacton únicamente debe ser utilizado bajo la supervisión de un médico especialista, con experiencia en el diagnóstico de pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento.

3 Zomacton no debe utilizarse en niños menores de 2 años puesto que esta presentación contiene alcohol bencílico como conservante. La presentación de Zomacton 1,3 mg no contiene alcohol bencílico en la solución de reconstitución. Deben estar bajo observación médica aquellos pacientes con intolerancia a la glucosa debido a que la hormona de crecimiento puede provocar una situación de resistencia a la insulina. Zomacton debe ser utilizado con precaución en pacientes con diabetes mellitus ó en aquellos con antecedentes familiares. En estos pacientes será necesario monitorizar estrictamente la glucosa en orina y sangre. En niños con diabetes, podría requerirse una mayor dosis de insulina para mantener controlada la glucosa durante el tratamiento con Zomacton. Niños con hipopituitarismo experimentan ocasionalmente hipoglucemia en ayunas que se mejora con el tratamiento con hormona de crecimiento. Estos niños cuando son tratados tres veces a la semana con inyecciones de hormona de crecimiento experimentan hipoglucemia en los días que no reciben tratamiento. Por ello, se recomienda administrar la hormona diariamente en aquellos niños que presentan hipoglucemia en ayunas asociada a hipopituitarismo. Los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento secundaria a una lesión intracraneal deben ser examinados con frecuencia para conocer la progresión ó recurrencia de la enfermedad subyacente. El tratamiento debe ser interrumpido cuando existe progresión ó recurrencia de la lesión. En caso de cefalea intensa ó repetida, problemas visuales, nausea y/o vómito, se recomienda realizar examen de fondo de ojo, para descartar edema de papila. Si se confirmara el edema de papila deberá considerarse el diagnóstico de hipertensión intracraneal benigna y, si procede, suspender el tratamiento con hormona de crecimiento. ( ver también sección 4.8). Actualmente, no existe un criterio establecido sobre la actitud clínica que debe adoptarse en los pacientes cuya hipertensión arterial ha remitido. Si se reinstaura el tratamiento con hormona de crecimiento, es necesario vigilar la aparición de síntomas de hipertensión intracraneal. Puede desarrollarse hipotiroidismo durante el tratamiento con la hormona de crecimiento. Un tratamiento inadecuado de dicho hipotiroidismo puede impedir la respuesta óptima al Zomacton. Por ello, los pacientes deben ser sometidos periódicamente a pruebas de función tiroidea y ser tratados con hormona tiroidea cuando sea necesario. Se han comunicado casos de leucemia en un pequeño número de pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento tratados con somatropina, así como en pacientes que no estaban recibiendo tratamiento. Basándonos en la experiencia clínica de más de 10 años, la incidencia de leucemia en pacientes tratados con Hormona de Crecimiento sin factores de riesgo no es mayor que la de la población en general.

4 En los pacientes con alteraciones endocrinas incluyendo deficiencia de hormona de crecimiento puede desarrollarse con frecuencia despla zamiento epifisario de la cabeza del fémur. En caso de que el niño en tratamiento con Zomacton empezara a desarrollar una cojera o dolor en rodilla ó cadera, este acontecimiento debería comunicarse inmediatamente a su médico.

5 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción El tratamiento con glucocorticoides puede inhibir la acción de la hormona de crecimiento (Zomacton ). Los pacientes que experimenten simultáneamente deficiencia de ACTH deben recibir una dosis ajustada de glucocorticoides para evitar una inhibición de la acción de la hormona de crecimiento (Zomacton ). Altas dosis de andrógenos, estrógenos o esteroides anabolizantes pueden acelerar la maduración ósea e inhibir el crecimiento. Debido a que la hormona de crecimiento puede provocar una resistencia a la insulina, debe ajustarse la dosis de insulina en aquellos pacientes que reciban simultáneamente Zomacton. 4.6 Embarazo y lactancia Zomacton no debe ser utilizado durante el embarazo o la lactancia. No existen datos procedentes de estudios en animales y humanos sobre la seguridad del tratamiento con hormona de crecimiento durante el embarazo. Tampoco existe información sobre si los péptidos hormonales se excretan en la leche materna. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria No se han descrito. 4.8 Reacciones adversas La administración subcutánea de hormona de crecimiento puede provocar una pérdida ó ganancia de tejido adiposo en el lugar de inyección. Por lo tanto, deben alternarse los lugares de inyección. En muy raras ocasiones los pacientes desarrollaron dolor ó picor cutáneo en el lugar de inyección. No se ha observado formación de anticuerpos contra somatropina ó E.Coli. Se ha informado sobre dolores de cabeza pasajeros durante el tratamiento con hormona de crecimiento. Aunque infrecuente, puede producirse un ligero edema pasajero durante el tratamiento con hormona de crecimiento. Se ha observado ocasionalmente, especialmente durante las primeras semanas del tratamiento con hormona de crecimiento, hipertensión intracraneal benigna. Los síntomas normales son dolor de cabeza, nausea y/o vómito y problemas de visión que requieren un examen del fondo del ojo por posible papiledema. En la mayoría de los casos los síntomas

6 desaparecen sin suspender el tratamiento; se debe reducir o interrumpir el tratamiento en casos agudos. 4.9 Sobredosificación No debe excederse la dosis recomendada de Zomacton. Aunque no existe información sobre sobredosificación con Zomacton, una sobredosis aguda puede producir inicialmente hipoglucemia y posteriormente hiperglucemia. Se desconocen los efectos que podría producir un repetido uso de Zomacton durante largos períodos de tiempo a dosis que superen las recomendadas. Sin embargo, es posible que este uso repetido pueda dar lugar a signos y síntomas semejantes a los producidos por un exceso de hormona de crecimiento tales como acromegalia. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Código ATC: H01 AC 01 Idénticas a las de la hormona de crecimiento humana derivada de la pituitaria (pit -hgh) en la secuencia de aminoácidos, longitud de la cadena (191 aminoácidos) y perfil farmacocinético. Se espera que Zomacton tenga los mismos efectos farmacológicos que la hormona endógena. Sistema óseo La hormona de crecimiento produce generalmente un crecimiento proporcional del sistema óseo en humanos. Se ha demostrado que se produce un crecimiento lineal en niños con deficiencia confirmada de pit-hgh después de una administración exógena de Zomacton. Se produce un aumento considerable en estatura después de la administración de Zomacton procedente de la acción ejercida sobre las placas epifisarias de los huesos largos. En los niños que no poseen cantidades adecuadas de pit-hgh, Zomacton provoca una proporción de crecimiento mayor y un aumento de las concentraciones de IGF-1 (Insulina - como factor de crecimiento/somatomedina-c) similares a las observadas después de un tratamiento con pit-hgh. También se observa un aumento en la concentración media de fosfatasa alcalina sérica. Otros órganos y tejidos: Como respuesta a la hormona de crecimiento también se produce un aumento en el tamaño de otros tejidos, proporcional al aumento total en el peso corporal. Los cambios incluyen: aumento en el crecimiento del tejido conectivo, piel y apéndices; aumento del músculo esquelético con aumento en el número y tamaño de células; crecimiento del timo; aumento

7 del hígado con aumento de la proliferación celular; y un ligero aumento de las gónadas,suprarrenales y tiroides. No se ha comunicado la existencia de crecimiento desproporcionado de la piel y huesos planos ni tampoco maduración sexual acelerada asociada al tratamiento con hormona de crecimiento.

8 Proteínas, carbohidratos y metabolismo lipídico: La hormona de crecimiento retiene el nitrógeno y aumenta el transporte de aminoácidos dentro del tejido. Ambos procesos aceleran la síntesis protéica. La utilización de carbohidratos y lipogénesis se ven disminuidos por la hormona de crecimiento. La hormona de crecimiento actúa como agente diabetógeno cuando se utiliza a grandes dosis o en ausencia de insulina, produciendo los mismos efectos que los observados en período de ayuno ( es decir, intolerancia a carbohidratos, inhibición de la lipogénesis, movilización de las grasas y cetosis). Metabolismo mineral: Tras el tratamiento con la hormona de crecimiento se produce una conservación de sodio, potasio y fósforo. El aumento de pérdida de calcio producido por el riñón es compensado por el aumento de la absorción en el intestino. No se produce una alteración significativa en las concentraciones de calcio sérico en pacientes tratados con Zomacton o con pit-hgh. Se ha observado que se produce un aumento en las concentraciones séricas de fosfatos inorgánicos después de Zomacton así como después de pit-hgh. La acumulación de estos minerales es señal de un aumento de la demanda durante la síntesis de los tejidos. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Ocho voluntarios sanos recibieron 0,1 mg de somatropina/kg de peso corporal. Se observaron picos del nivel plasmático de aproximadamente 64 ng /ml a las 6 horas de la administración. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Toxicidad a dosis única Se realizaron estudios de toxicidad a dosis única en ratas (administración intramuscular de 10 mg/kg), perros y monos (dosis intramuscular de 5 mg/kg, correspondientes a veces la dosis terapéutica humana). No se observó toxicidad relacionada con el fármaco en ninguna de estas especies. Toxicidad a dosis repetidas No se observaron signos toxicológicos relevantes en un estudio en ratas donde la dosis administrada fue de 1,10 mg/kg/día durante 30 días y 0,37 mg/kg/día durante 90 días. Toxicología en la reproducción, potencial mutagénico y carcinogénico La somatropina de ingeniería genética es idéntica a la hormona de crecimiento humana de origen pituitario endógeno. Presenta las mismas propiedades biológicas y normalmente se administra en dosis fisiológicas. Por ello, no se ha considerado necesario realizar todos los estudios toxicológicos. Es improbable que se produzcan efectos adversos sobre los órganos de reproducción, embarazo y lactancia y no se esperan efectos carcinogénicos. Existe un estudio de mutagenicidad que demuestra la ausencia de potencial mutagénico.

9 6. DATOS FARMACEUTICOS 6.1 Relación de excipientes Lista de excipientes (monodosis) (multidosis) VIAL ZOMACTON Manitol 9,7 mg 25,9 mg AMPOLLA DE DISOLVENTE Cloruro sódico 13,5 mg 31,5 mg Alcohol bencílico Ninguno 31,5 mg Agua calidad inyección c.s.para 1,5 ml c.s.para 3,5 ml 6.2 Incompatibilidades Se recomienda no mezclar Zomacton con ningún otro medicamento destinado a administración parenteral. Zomacton debe ser reconstituido únicamente con el disolvente que se acompaña. Se produce turbidez en el Zomacton si se reconstituye con solución salina que contenga 0,25% m-cresol. 6.3 Período de validez Zomacton polvo y disolvente para solución inyectable es estable durante 24 meses cuando se almacena a 2 o -8 o C. Después de su reconstitución con la solución salina isotónica que contiene el conservante (alcohol bencílico al 0,9%), Zomacton es estable durante 14 días entre 2 o C - 8 o C. Las soluciones reconstituidas sin conservante (presentación dosis-única), pueden almacenarse durante 24 horas a 2 o - 8 o C. 6.4 Precauciones especiales de conservación El producto debe ser mantenido en nevera y protegido de la luz. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Zomacton se suministra en viales de vidrio transparente de borosilicato (Tipo I/II) cerrado con tapones de goma rojos de halo-butilo, sellados con una cápsula de aluminio lacado y tapón de plástico del tipo"flip - off". El disolvente es suministrado en ampollas de vidrio de borosilicato.

10 Si Zomacton se suministra en un set, los dispositivos médicos utilizados para la transferencia del disolvente se suministran como se especifica a continuación: Jeringa: polipropileno (cuerpo), polietileno (émbolo); Cartucho de transferencia: polipropileno (cuerpo), polietileno (émbolo, tapón de silicona (sellado); Adaptadores: resina de policarbonato (cuerpo/anillo), tapón de silicona (membrana/sellado); Agujas: acero inoxidable. Tamaños de envase: (sujeto a Autorización Nacional) Vial (es) de Zomacton y ampolla (s) de disolvente correspondiente. Dispositivos: agujas y jeringas. Sets: Agujas, jeringas y adaptadores: Zomacton 1,3 mg: 1x1; 3x1; 1x5; 1x10; 1 x 10 (+ dispositivos). Zomacton : 1x1; 1 x 1 (set); 1x5; 1x5 (+ dispositivos); 1x5 (set). 6.6 Instrucciones de uso y manipulación Reconstitución Se reconstituye el polvo liofilizado de Zomacton introduciendo un disolvente isotónico estéril dentro del vial. Se pueden preparar dos concentraciones: de 3,3 mg/ml (para el empleo del ZomaJet 2 ó jeringas convencionales) y de 1,3 mg/ml (únicamente para jeringas convencionales). La solución más concentrada (3,3 mg/ml) se puede preparar extrayendo mediante una jeringa graduada desechable la cantidad siguiente de la ampolla que contiene el disolvente; para la presentación de, 1,3 ml. Seguidamente, se inyecta este volumen de disolvente en el vial que contiene el liofilizado de Zomacton. Para obtener una solución de 1,3 mg/ml la presentación de 1,3 mg se reconstituye con 1,2 ml de disolvente salino. La presentación de se reconstituye con 3,2 ml de disolvente salino que contiene alcohol bencílico como conservante. Para evitar la formación de espuma se recomienda que el disolvente se vierta por las paredes del vial. Posteriormente se procederá a la disolución completa del contenido realizando un movimiento rotatorio suave dando lugar a una solución transparente e incolora. Puesto que Zomacton es una proteína, evítese la agitación brusca del vial. Si después de la mezcla existe turbidez ó aparecen partículas en la solución, ésta debe desecharse. Si se produjera turbidez después de la conservación en frigorífico, debe llevarse el producto a temperatura ambiente y en caso de persistir la turbidez deséchese el vial y su contenido. Administración La dosis necesaria de Zomacton se administra bien utilizando el ZomaJet 2, que es un dispositivo sin aguja ó alternativamente una jeringa convencional. Las instrucciones específicas para el uso correcto del ZomaJet 2 se incluyen en el folleto que acompaña al dispositivo.

11 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Nombre ó razón social y domicilio permanente ó sede social del titular de la autorización FERRING S.A. C/ Saturno,1- Edificio Saturno Pozuelo de Alarcón (MADRID)-España Ver listado adjunto. 8. Número de las autorizaciones de comercialización Ver listado adjunto. 9. Fecha de la primera autorización/renovación de la autorización 1 de diciembre de 1992 Ver listado adjunto. 10. Fecha de la revisión (parcial) del texto Febrero 2001: Cambio de las concentraciones de UI a mg Adición de la Indicación en Síndrome de Turner. Abril 2001: Reactualización de las secciones 1, 2, 3, 5.1, 6.1, 6.5 y 10.

12 Name and address of MA holder / MA Nos Country Presentations mg 7. Marketing Authorization Holder 8. Marketing Authorization Nos 9. Date of First Authorization France Ferring S.A. 7, rue Jean-Baptiste Clément F Gentilly NL NL NL /02/92 Austria Ferring GesmbH Sparkassaplatz 6 A-1150 Vienna /98 01/98 01/98 Belgium Ferring N.V. Hopmarkt 9 b 3 B-9300 Aalst 734 IS 6F IS 7F IS 8F 12 1/92 Denmark Ferring A/S Indertoften 10 DK-2720 Vanlose 13897/98/99 28/08/91 Finland Ferring GmbH Wittland 11 D Kiel, Germany /03/96 Germany Ferring GmbH Wittland 11 D Kiel /03/92 Greece Agent (Ferring): Chemipharm 42, Rue Kapodistriou Athens 15751/ / / Sweden Ferring AB Soldattorpsvägen 5 S Limhamn /08/94 26/08/94 26/08/94 Spain Ferring S.A. C/Saturno, 1, Edif. Saturno E Pozuelo de Alarcón- Madrid /92 Ireland Ferring Pharmaceuticals Ltd. The Courtyard Waterside Drive Langley, Berkshire SL3 6EZ, UK PA 224/14/1-3 06/95 Italy : 1 vial + 1 amp. : 3 vial + 3 amp. + 6 syringes + 12 needles : 1 vial + 1 amp. Ferring S.p.A. Via Senigallia 18/2 Quartiere Bruzzano I Milano N.A.I.C N.A.C.I.: N.A.I.C.: /94 Luxembourg Ferring N.V. Hopmarkt 9 b 3 B-9300 Aalst 87/91/08/ /91/08/ /91/08/ /09/91 The Netherlands Ferring BV Polarisavenue 130 NL-2132 JX, Hoofddorp RVG RVG RVG /11/91 Portugal Ferring Portuguesa /93

13 Country Presentations mg 7. Marketing Authorization Holder Rua Prof. Henrique de Barros Edifício Sagres Piso 8 Sala A Prior Velho 8. Marketing Authorization Nos Date of First Authorization UK,, diluent, diluen Ferring Pharmaceuticals Ltd. The Courtyard Waterside Drive Langley, Berkshire SL3 6EZ 03194/ / / /03/95